遗传药理学
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遗传药理学在临床用药中的作用遗传药理学是研究临床药物治疗中个体反应差异的遗传学因素的新兴学科,遗传多态性可引起不同个体在服用药物时的药理学及毒理学的不同效果,从而引起药物治疗效果的差异。
对遗传药理学的深入研究将有助于我们根据患者的遗传特性来调整药物的使用方法,以达到减少药物不良反应及确保药物治疗作用的目的。
■选择药物对于存在遗传差异的不同人群,相同的治疗药物,特别是那些药效差异与基因改变有关的药物可能产生不同的,甚至是完全相反的作用,因此根据遗传药理学的检测结果可以帮助临床选择合适的药物,指导临床药物治疗方案的设计。
目前,我们已经知道了许多药效、毒性与基因多态性有关的药物,其中某些基因型检测已开始用于临床。
例如癌症的化疗,由于绝大多数化疗药物都有强烈的毒副作用,应用遗传药理学信息可明显提高化疗的安全性。
目前,主要集中于癌症化疗药物的代谢酶与化疗药物耐药相关基因的多态性研究。
在用硫鸟嘌呤为癌症患者进行化疗时,由于红细胞中转甲基酶活性降低,使药物不能钝化降低其毒性,一些患者出现了严重的由于血药浓度的急剧升高而发生的毒性反应,甚至有死亡病例。
而通过基因型检测可以筛选出弱代谢人群,为他们选择其他的药物进行治疗或调整治疗剂量,从而降低了严重不良反应的发生率。
从瘤体等部位中分离出的有关耐药基因的多态性数据可以用来选择高敏感性药物,提高化疗效果,如长春碱、紫杉醇等。
治疗前通过遗传基因筛选可以确定某种治疗方式的有效人群,如群司珠单抗(trastuzumab)这种药物是一种治疗晚期乳腺癌的单克隆抗体,只有对于肿瘤细胞HER2基因高表达的患者使用才可达到较理想的治疗效果,因此患者在接受该种治疗前要先进行标识物实验。
随着该领域的研究发展,遗传药理学有效标示物在临床治疗中的使用增加了治疗的有效率,减少了无效人群对药物的使用。
基因型的分类信息有助于我们解释在肿瘤化疗中出现的各种毒副作用及治疗效果的差异,在国外癌症化疗中,遗传学检测数据已成为主要的治疗依据,协助临床医生确定治疗方案。
遗传药理学---中南大学遗传药理研究所作者:周宏灏刘…文章来源:本站原创点击数:29046 更新时间:2008-12-26 14:36:37遗传药理学中南大学遗传药理研究所周宏灏刘洁(原载于刘耕陶主编:当代药理学,中国协和医科大学出版社,2008年5月)遗传药理学(pharmacogenetics)是研究人体先天性遗传变异引起的药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点功能异常,导致药物代谢和效应群体和个体差异的一门科学。
近些年来,遗传药理学已成为生命科学中发展迅速和备受关注的研究领域。
这是因为它从基因到基因的表达来解释药物治疗效应和不良反应的根本机理,因为它运用分子生物学的最新技术和方法来研究药物的作用,也因为它把从分子水平的学科到临床水平的学科,包括药理学、生理学、遗传学、基因组学、临床医学、流行病学、统计学、生物信息学、生物计算机学等多学科联合到一起来阐明药物的作用和作用机理。
药物反应个体差异是临床药物治疗中常见的普遍现象,因此,目前运用的传统药物治疗模式,即根据疾病的诊断实行“一病一药一剂量”治疗方案常常在部分病人中或是无效、或是发生严重不良反应甚至毒性反应。
引起药物反应个体差异的原因很多,有性别、年龄、伴随的疾病、体重等,而其中尤为重要的是遗传因素,而这恰恰被忽视。
随着新世纪的到来和生命科学的迅猛发展,人类对药物治疗的要求发生了重大变化。
人类基因组计划的实施和进展,促进了遗传药理学和药物基因组学(pharmacogenomics)的发展。
近20年来遗传药理学的研究证实了药物代谢酶、转运体和药物作用靶点的基因多态性是药物反应个体差异的原因,阐明了药物处置和效应差异的遗传本质。
药物基因组学是应用已获得的遗传信息预测药物治疗结果(治疗性和毒性作用),以促进药物的开发,并为以每个病人的基因结构为基础的合理药物治疗提供科学依据。
从而使药物治疗模式开始由过去的诊断导向治疗(diagnosis-directed drug therapy)向根据个体的遗传结构实行基因导向性治疗(gene-directed drug therapy)的新模式转换,美国华尔街日报敏锐地于1999年4月16日以“针对个人独特的遗传特征的个体化用药的新时代”(New era of personalized medicine: targeting drugs for each unique genetic profile)为题以头条报道了这一新的动态。
遗传药理学遗传药理学是一门拓宽药物疗效的学科,旨在研究药物与人类基因相互作用以及调控药物治疗过程中有关的各种因素,以深入了解药物在人体内的作用机制。
这一学科的研究和发展主要集中在药物作用多样性、治疗性及安全性的研究上,以及不同种族和不同基因背景下对药物的不同反应上。
遗传药理学的发展有助于更好地理解药物的作用机制,从而设计适合每个人的药物疗法和更好的药物组合,同时降低治疗过程中的副作用。
目前,很多抗癌药物和抗病毒药物都是基于遗传药理学研究发展而成的,而这一研究领域也帮助改善了对重大疾病的治疗,如高血压、糖尿病、心脏病等。
遗传药理学的研究主要包括药物的作用机制、药物的药效和安全性、药物代谢和毒性、药物-药物相互作用、药物受体以及基因等研究。
此外,遗传药理学还在药物研发、临床应用和卫生政策制定等方面发挥着重要作用。
一方面,遗传药理学可以帮助确定适合某一个病人的治疗方案,另一方面,它也可以帮助分析药物及其作用机制,使研发新药变得更加容易。
在分析药物及其作用机制方面,遗传药理学的研究重点在于研究药物的受体的基因,以及药物在肝脏和其他细胞中的代谢和代谢产物的影响。
在实践中,遗传药理学的研究可以采用分子生物学、免疫学、化学生物学、神经生物学等多种技术手段,以及构建多种试验平台,如基因敲除鼠、提取和表达药物受体基因等。
未来,遗传药理学会在药物研发、临床应用以及卫生政策制定等方面发挥越来越重要的作用,对于深入研究药物及其作用机制,提高治疗效率、降低副作用等将发挥不可忽视的作用。
总之,遗传药理学是一门复杂的学科,其发展主要是为了拓宽疗效,降低药物的副作用,同时促进药物的发展。
它的发展将为药物研发及药物使用提供指导,为疾病治疗带来积极影响,从而改善全人类的健康状况。
遗传药理学在个体化给药方面的研究方法
遗传药理学是研究基因对药物代谢和药物反应的影响的学科。
在个体化给药方面,遗传药理学研究的方法主要包括以下几个方面:
1.基因多态性分析:通过对药物代谢酶或药物诱导剂的基因进行多态性分析,确定每个个体代谢药物的效率和活性。
常用的方法包括基因扩增、测序、基因芯片和PCR-RFLP等。
2.药物动力学模型预测:通过建立药物动力学模型,结合个体的基因型、年龄、性别、体重、肝功能等因素,预测相应患者的药物代谢和药效。
3.药物-基因互作研究:通过研究不同基因型对药物代谢和药效的影响,从而确定不同基因型的个体需要的药物剂量和给药方案。
目前的研究方法主要包括体内和体外实验、药物和基因芯片技术等。
4.药物基因检测和药物监测:通过基于基因检测和药物监测,个体化地调整药物剂量和给药方案。
目前的研究方法主要包括高通量测序技术、PCR和RS-PCR等。
总之,遗传药理学是个体化药物治疗的重要手段之一。
在临床实践中,常常需要结合不同的研究方法和技术,根据不同患者的基因型、生理条件等因素,个体化地制定药物治疗方案。
遗传药理学遗传药理学( pharmacogenetics)是研究个体遗传变异对药物反应个体差异影响的一门学科。
广义上还包括药物基因组学,是研究基因序列变异及其对药物不同反应的科学。
大约十年前人们开始进行基因组测序,基因组技术的迅猛发展。
而在此之前,遗传药理学一直沿用表现型推断基因型的研究方法。
和正常的药物反应个体比,异常的药物反应是否存在药理学基础。
家谱研究和个体或个体内再现研究(人群研究)基本可确定遗传因素在药物不同表型差异中作用。
随着基因组技术研究的爆炸式增长,利用基因型来阐述某种表现型是可行的。
为此,基因多态性在全基因组水平上考察个体的遗传特征,来预测或解释个体可能产生的药物反应。
在不同的个体DNA序列上平均每300-1000个核苷酸都会不同。
DNA 序列可以有数以百万计的变异点,其中绝大多数都属于单核苷酸多态性( SNP)。
SNP是发生在基因组单一位点上的DNA序列变异,产生两个等位基因变体,其中最少见的等位基因在一般人群中的频率不少于1%。
基因组顺序及其变异的信息来阐明药物反应个体差异的发生机制是现代遗传药理学的主要研究任务。
历史背景在基因组技术发展之前,基因变异频率曾被认为直接或间接地与个体间的表型差异、机体对疾病的易感性和对药物的反应有关,研究证实解读与药物反应有关的遗传基因编码有利于开发药物,并进行个体化治疗。
历史上,某些亚人群发生的药物严重毒副作用促使人们开始对个体著遗传背景进行研究,并认为认为是由于遗传结构的差异造成个体对药物反应的差异。
到20世纪50年代,,有三个里程碑的试验印证了这一理论:琥珀酰胆碱引起的呼吸暂停与血清胆碱酯酶遗传缺陷有关;异烟肼的神经毒性及其代谢率的遗传差异;使用伯氨喹后引起的溶血与红细胞的葡萄糖-6-磷酸-脱氢酶(G6PD)遗传缺陷有关。
在接下来的50多年里,对于大部分药物,遗传药理学还仅限于研究阶段,研究最多的内容是药物代谢酶,尤其是CYP450基因多态性对药物代谢的影响。
遗传药理学的概述什么是遗传药理学?遗传药理学源于英文Pharmacogenetics , 由“药物pharmaco -”和“遗传学genetics”合并而成。
其广义定义是研究任何有生命的物种因先天性遗传变异而发生的对外源性物质反应异常的学科,狭义定义为个体遗传变异对药物反应个体差异影响的学科。
现代医学研究证明,某些亚人群发生的药物严重毒副作用或者治疗失败都具有显著遗传背景,遗传基因不同引起的药物反应差异可能导致医疗费用的上涨、患者的痛苦增加甚至死亡。
通过对遗传药理学的研究,则可能利用现代科技手段,预测可能的用药结果,为患者提供更为安全、有效、经济的药物治疗方案[1]。
遗传药理学的诞生与发展遗传药理学起源于19 世纪末—20 世纪初。
1.1898 年, 英国St Bartholomew' s 医院内科医生Archibald Garrod 致力于尿色素成分的研究, 他发现个别病人服用一种叫做索佛拿的镇静催眠药可导致卟啉病和尿黑酸症, 并且发现这种异常药物反应在具有血缘关系的亲属身上发病率明显高于非亲属个体,于是第一个提出这种罕见的药物反应具有“先天决定性”, 并且结合“孟德尔遗传定律”认为卟啉病和尿黑酸症为单基因遗传的异常药物反应。
2.1902 —1913 年, 英国另一位杰出的生物学家Bateson W 证实Garrod 发现的药物反应为隐性遗传。
Garrod 于1908 年首次提出“化学异质性”一词,在他的一段文章中曾经这样记录:“对于任何一种经口或其他途径进入身体的毒物, 人体有抵御并将其分解消除的天然屏障。
任何一种有活性的药物如果剂量过大都会成为毒药, 然而某些人对于大多数人可耐受的正常药物剂量可表现出毒副作用, 还有些人对于大多数人效果很好的药物剂量表现出超乎寻常的耐受性。
”这是首次具有高度预见性的文字对遗传药理学现象作出描述。
3.遗传药理学研究的首个实例:味盲实验世界上首个遗传药理学实验并非针对某种药物, 而与尝试某种化学物质产生的不同味觉有关。