常用抗感染药物透过血脑屏障情况
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喹诺酮类药物是人工合成的含4-喹诺酮母核的抗菌药物,其对细菌的DNA螺旋酶(DNA-gyrase)具有选择性抑制作用,从而抑制细菌的DNA合成,导致DNA降解及死亡。
该类药物因其抗菌谱广,抗菌活性强,不良反应少等优点(据最新报道,有些品种已突破了抗菌概念,在抗病毒、抗肿瘤方面也有新进展),临床上得到了广泛应用,并成为国内外众多制药企业竞相开发和生产的热门药品。
目前国内应用较为广泛的品种有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星等。
其中,前三者在医院的普及率达到85%以上。
左氧氟沙星(Levofloxacin):本品由日本第一制药株式会社研制开发,1994年首先在日本上市。
国内最早的产品是在1996年由日本第一制药提供原料,北京优尔特药业有限公司分装生产的。
1997年浙江新昌制药在我国首先开发成功左氧氟沙星原料药并获新药上市证书。
此后,北京双鹤药业、常州第二制药、浙江京新制药、扬子江药业等企业也陆续成功开发该药原料药。
左氧氟沙星的销售量呈迅猛增长的势头,在投放市场至今短短几年时间的前列。
在最近发布的《国家基本医疗保险药品目录》中,左氧氟沙星的片剂和注射剂被列入乙类目录。
目前,本品的开发状况也比较喜人,截至2000年7月3日为止,共有31个批准文号。
本品主要规格有:0.1% 100ml×1(IJ)、0.2% 100ml×1(IJ)、100mg×10(OR)、100mg×12(OR)、100mg×100(OR)。
环丙沙星(Ciprofloxacin):由于国内生产厂家众多,曾一度出现了供过于求的局面,市场竞争压力较大。
但本品疗效显著,价格适宜,在国内医院用药中,其用量及金额均位居前列,预测在短期内在喹诺酮类药物市场的主导地位不会改变。
本品的规格主要有:0.2% 10ml×1(IJ)、0.2%100ml×1(IJ)、0.2%2ml×10(IJ)、200mg×10(OR)、200mg×20(OR)、250mg×6(OR)、250mg×4(VA).氧氟沙星(Ofloxacin):目前该品临床用药尚属良好。
·论著·抗感染药物静滴速度过快所致不良反应及防治——摘自《药物不良反应杂志》临床常将抗感染药物以静脉输注的给药方法达到起效迅速的效果,但也存在一定的安全性问题。
这除了药物本身所致以外,某些不良反应也与静滴速度有关。
本文结合有关文献就此问题简述如下,以引起临床用药的重视。
1 不良反应表现及防治1.1 静脉炎和胃肠道反应大多数抗菌药物静滴注时,如浓度过高或滴速过快常可导致胃肠道反应和血栓性静脉炎。
所致静脉炎的表现为注射部位不同程度的疼痛和静脉变硬。
这一情况尤易发生于静滴红霉素乳糖酸盐的过程中。
故红霉素、两性霉素B、四环素盐酸盐、磷霉素钠、亚胺培南-西司他丁等静脉给药时宜用稀浓度缓缓静滴,并注意改变给药途径,以减轻局部反应。
氟喹诺酮类药物都有不同程度的恶心、呕吐,胃肠不适,颜面潮红等反应,故静滴时间不能少于1h[1]。
苗蕾[2]报道2例快速静滴青霉素出现了胃肠道反应。
红霉素促胃肠动力作用是由胃动素受体和神经机制介导的两种方式所致,红霉素即使以常规浓度和20~30滴/min的速度缓慢静滴,胃肠道反应也较常见,若滴速过快,可加重其胃肠道的反应。
如输液前服用硝苯地平、蒙脱石(思密达)、山莨菪碱、碳酸氢钠等药防治有效[3]。
万古霉素应适当控制药液浓度和滴速,每克药物应溶在不少于200mL溶液中缓慢静脉滴注,静滴时间>1h,即万古霉素给药量不得>15mg/min,不可静脉推注,药液过浓可致血栓性静脉炎。
1.2 心血管系统反应两性霉素B滴注浓度不可>100mg/L,应避光缓慢静滴6h以上,滴注过快时有引起心室颤动或心跳骤停的可能。
青霉素大剂量快速静滴时偶可引起一过性心电图变化。
林可霉素滴时间不得<1h,不可直接推注,大剂量快速静滴可引起血压下降和心电图变化,偶可导致神经肌肉接头传导阻滞而起呼吸、心跳停止。
苗成龙[4]报道1例快速滴注林可霉素引起心脏骤停。
克林霉素静滴浓度不可超过6g/L,缓慢滴注,滴速通常不>20mg/min。
脑膜炎症时抗感染药物的脑脊液浓度由于血脑屏障的存在,大多抗菌药物脑脊液中药物浓度低,但某些药物对血脑屏障的穿透性好。
脑脊液中药物浓度是否可达有效治疗水平,取决于给药剂量和病原对药物的敏感性。
一般而言,当脑脊液药物浓度达到最低杀菌浓度10倍时可达杀菌效果。
在脑膜炎症时脑脊液药物浓度可达血药浓度的50%~100%,如氯霉素、磺胺嘧啶、异烟肼、氟胞嘧啶、甲硝唑等,在脑膜炎症时脑脊液中上述药物可达有效杀菌或抑菌水平。
苯唑西林、红霉素、克林霉素、酮康唑、两性霉素B等对血脑屏障的穿透性较差,无论有无脑膜炎症,脑脊液中药物浓度均不能达到抑菌水平。
某些青霉素类、头孢菌素类等药物在脑膜有炎症时,其血脑屏障穿透性增高,脑脊液中药物浓度可达抑菌或杀菌水平。
因此治疗化脓性脑膜炎时应按照病原菌种类分别选用在脑脊液中可达有效水平的药物。
某些血脑屏障穿透性差者,如病情需要除全身用药外,亦可加用鞘内用药,如两性霉素B、妥布霉素等,但脑脊液内可达有效药物浓度者并不需同时鞘内用药。
新视野中枢神经系统感染为神经外科面临的难题之一,尤其是当患者处于围术期时,一旦发生感染,将严重影响临床疗效和患者预后,甚至危及生命。
目前抗菌药物虽广泛应用于中枢神经系统感染的治疗,但部分抗菌药物由于血脑屏障的存在,难以通过血脑屏障进入患者中枢神经系统,抗菌药物达不到有效浓度,影响抗感染效果和临床效 果[1]。
本研究通过对不同种类抗菌药物血脑屏障通过能力进行分析,为中枢神经系统的感染治疗和预防提供理论依据和用药指导,报告如下。
1 血脑屏障和中枢神经系统疾病治疗的关系血脑屏障是指脑内血管内皮细胞经由多种连接蛋白紧密连接,并和周细胞以及星形胶质细胞形成特殊的细胞屏障系统[2]。
血脑屏障一方面限制血液中的炎症因子、神经毒性物质、免疫细胞等进入中枢神经系统,然而另一方面血脑屏障也是抗菌治疗药物顺利到达患者脑脊液及脑组织中的天然屏障。
2 药物通过血脑屏障的影响因素药物通过血脑屏障主要受如下因素影响:①药物理化性质,如药物的分子量、脂溶性和电离程度等。
②药物血浆蛋白结合率:药物和血浆蛋白结合率越低,其通过血脑屏障的能力即越强。
③血浆-脑脊液pH梯度:脑膜出现炎症时,通常表现为脑脊液pH梯度的增加,药物通过率随之增加。
④脑脊液中蛋白质浓度:脑膜存在炎症时,脑脊液中蛋白质浓度随之增高,同时游离药物浓度降低,药物血脑屏障通过能力下降。
⑤脑脊液及血液间渗透压:脑组织及血液渗透压改变,可迅速改变脑血管内皮细胞连接蛋白的分布情况,从而增大血脑屏障通透能力。
⑥主动转运系统:血脑屏障中有一些内向载体,在小分子药物的转运过程中具有重要作用,若药物和载体的亲和力较高,则越容易通过血脑屏障。
⑦其他影响因素:如局部脑血流量、药物运载体条件、药物间的相互作用以及给药方式等[3]。
3 中枢神经系统感染病原菌分布以及耐药现状分析师宁等[4]研究中分析讨论了中枢神经系统中感染病原菌分布特点,发现其感染病原菌分布主要以革兰阳性球菌为主,其中凝固酶阴性葡萄球菌占第一位,其次为葡萄球菌和肠球菌属,革兰氏阴性杆菌仅占25%左右,且主要为不动杆菌属和肠杆菌属。
DOI :10.3969/j.issn.1672-9463.2018.05.030抗菌药物透过血脑屏障的研究进展范婷 赵志刚作者单位:100050 北京,首都医科大学附属北京天坛医院药剂科通讯作者:赵志刚,E-mail:1022zzg@中枢神经系统感染一直都是神经外科面临的一大难题,尤其在围手术期,患者一旦发生感染,将严重影响临床疗效与预后,甚至危及生命。
虽然抗菌药物广泛应用于中枢神经系统感染的治疗与预防,但由于血脑屏障的存在,部分抗菌药物难以有效通过血脑屏障进入中枢神经系统,达到有效抗菌浓度,从而影响抗感染效果。
因此,通过对抗菌药物透过血脑屏障的研究,为中枢神经系统感染的治疗与预防提供重要的理论依据和用药指导,现综述如下。
1 血脑屏障与中枢神经系统疾病的治疗血脑屏障(blood-brain barrier, BBB )是由脑内的血管内皮细胞通过各种连接蛋白彼此紧密相连,并与周细胞和星形胶质细胞相互作用形成的特殊的细胞屏障系统,用于保证大脑的能量供给和微环境的稳定[1]。
血脑屏障的存在对于中枢神经系统疾病的诊断与治疗是一把双刃剑。
一方面,血脑屏障严格限制血液中的神经毒性物质、炎症因子、免疫细胞等进入CNS,并将CNS 中的代谢产物和神经毒性物质排出脑外[2];另一方面,血脑屏障也成为治疗药物到达脑脊液与脑组织的天然屏障,给中枢神经系统疾病的治疗带来重大挑战[3]。
2 影响药物透过血脑屏障的因素药物透过血脑屏障受多种因素的影响:①药物的理化性质:药物的分子量、脂溶性、电离程度。
一般来说,药物的分子量越小、脂溶性越高、血浆中电离程度越小的药物,更容易透过血脑屏障[4]。
②药物的血浆蛋白结合率:药物与血浆蛋白结合率越低,其透过血脑屏障的能力就越高[5]。
③血浆-脑脊液pH 梯度:当脑膜发生炎症时,脑脊液的pH 值下降,使血浆-脑脊液pH 梯度增加,从而增加药物的通透率。
④脑脊液的蛋白质浓度:当脑膜发生炎症时,脑脊液中的蛋白质浓度升高,导致游离药物浓度降低,削弱其透过血脑屏障的能力[6]。
常用抗感染药物透过血脑屏障情况
细菌、病毒和真菌等可引起中枢神经系统感染CNS。
CNS感染的主要临床表现有发热(有时伴有寒战)、头痛、呕吐、神经系统体征等,严重者可发生昏迷,小儿可出现惊厥。
CNS感染发生率虽然不高,但病死率高,远期神经系统后遗症多,属于一类严重的感染性疾病。
CNS的重要特点之一是存在血脑屏障(BBB)。
由于许多抗菌药物不能通过BBB或通过得不多,在脑脊液(CSF)和脑组织中达不到有效治疗浓度,因此治疗困难,预后较差。
1、青霉素类:青霉素钠难以透过BBB,在无炎症CSF中浓度仅为血药浓度的1%~3%,在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度的5%~30%。
氨苄西林透过正常脑膜能力低,但在脑膜发炎时则透过量明显增加,细菌性脑膜炎病人静脉滴注(150mg/kg·d),前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。
哌拉西林静脉用药后,CSF浓度与血清浓度比为0.36∶3.65。
阿莫西林静脉用药2g后1.5小时CSF浓度达2.0~40.0ug/ml,为血清浓度的8%~93%。
氨苄西林-舒巴坦、替卡西林可通过有炎症的脑脊髓膜。
2、头孢菌素类:头孢曲松钠能透过BBB,不论脑膜有无炎症,CSF均能达到抑制大多数阴性细菌的有效浓度(约2mg/ml)。
头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜,组织内浓度低于血药浓度,但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度(MIC)。
头孢拉啶在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5%~10%,CSF中浓度更低静脉滴注2~4g,CSF浓度仅有1.2~1.5ug/ml,甚至不能检测到。
头孢唑啉难于透过BBB,在有炎症的CSF中也都不能测出药物浓度(不可用于CNS感染)。
亚胺培南-西司他丁钠(泰能)难以透过BBB,在CSF的浓度甚低。
头孢哌酮钠对BBB的渗透性较差,脑膜无炎症病人的CSF中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后CSF浓度为0.95~7.2ug/ml(为血药浓度的1%~4%)。
以头孢哌酮钠100mg/kg的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20min静滴结束后1.5~2.5小时的CSF浓度为1.4~19.2ug/ml。
CSF中头孢哌酮浓度随CSF蛋白含量而增高,与其中细胞数无关。
头孢吡肟可通过炎性BBB,神经外科手术以后使用头孢吡肟可达到治疗血药浓度,因而可用于术后颅内感染[1]。
头孢他啶难以通过正常的BBB,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入CSF 中。
头孢克洛在脑组织中的浓度较低。
头孢噻肟钠CSF浓度与脑膜炎症程度和其中的细胞数有关。
美罗培南(美平)、氨曲南可透过BBB。
硫酸阿米卡星不易透过血脑屏障,但正常婴儿CSF中浓度可达同时期血药浓度的10%~20%,当脑膜有炎症时则可达同期血药浓度的50%。
庆大霉素、妥布霉素大剂量或脑膜炎时可通过BBB。
盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素不能迅速穿过正常BBB,但脑膜发炎时可渗入CSF中并有效抑菌浓度。
氯霉素和甲砜霉素易于透过BBB。
磺胺嘧啶、复方磺胺异噁唑等易于透过BBB。
甲硝唑在CSF中的药浓度为同期血药浓度的43%,少数脑脓肿患者脓液浓度高于同期血药浓度。
克林霉素不能透过正常的脑膜,当脑膜发炎时可渗入CSF,并能进入脑脓肿的脓液中。
林可霉素、大环内酯类、四环素类抗菌药物不易透过BBB。
左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、磷霉素、氟康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶等易于透过BBB。
阿昔洛韦CSF浓度约为血中的浓度的一半。
更昔洛韦在每8小时或每12小时接受更昔洛韦2.5mg/kg,静滴后,在用药0.25~5.67小时测得CSF浓度为0.31~0.68μg/ml,为同期血药浓度的24%~70%。
利巴韦林长期用药后CSF内药浓度可达同时期血浓度的67%。
异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福喷汀均可透过BBB,利福平在脑膜有炎症时CSF内药浓度增加。
乙胺丁醇不易透过BBB,但脑膜炎时CSF浓度可达血药浓度的15%~40%。
细菌的酸性代谢产物在体内积蓄,可导致CSFpH值下降,引起血/CSF的pH梯度升高,有利于抗菌药物向CSF中转移。
脑膜炎越严重,血/CSF PH梯度越大,越有利于抗菌药物通过BBB。
医生还可有目的地调节体液酸碱平衡,使抗菌药物游离型浓度增加,从而增加抗菌药物的透膜性,发挥其最大的抗菌作用。
甘露醇可渗透性开放BBB,在适当的时机将甘露醇与抗生素合用将增强抗生素(如头孢曲松、庆大霉素等)的抗菌效果[2~4],但使用的时机很重要,一般要在甘露醇使用后的30min开始使用抗生素,效果才比较好。
甘露醇渗透性开放BBB对抗菌药物抗感染效果的影响值得进行系统性研究。