嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

转移性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的诊断及治疗进展杨嘉鑫，郑杨煌，施鸿金，王海峰，左毅刚，王剑松，张劲松昆明医科大学第二附属医院泌尿外科，昆明650101摘要：嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL）是起源于肾上腺髓质或肾上腺外副神经节的副神经节瘤，可导致难治性高血压和高血压危象。

在第5版世界卫生组织的神经内分泌肿瘤分类中PPGL被认为是恶性肿瘤。

有研究建立了联合临床、病理、分子标志物的预测模型评估PPGL的转移风险；间碘苄基胍（MIBG）显像和18F-脱氧葡萄糖PET/CT 对定位转移性PPGL的灵敏度和特异度明显优于CT；大约40%的PPGL与已知致病基因的胚系突变有关，因此基因检测可用于肿瘤复发或多发的诊断。

手术切除是治疗PPGL最有效的方法，然而对于转移性PPGL而言只能作为一种姑息性选择。

化疗对转移性PPGL整体效果不佳，131I-MIBG和肽放射性核素治疗转移性PPGL更有优势。

目前抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂以及程序性死亡受体1免疫检查点抑制剂的治疗价值有限，但随着新靶点的发现，靶向药物仍具有巨大潜力。

关键词：嗜铬细胞瘤；副神经节瘤；肿瘤转移；诊断；治疗doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.19.028中图分类号：R739.4 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）19-0111-05嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL）是一种分泌儿茶酚胺的神经内分泌肿瘤，组织来源于神经嵴，当位于肾上腺髓质时称为嗜铬细胞瘤，位于肾上腺外自主神经副神经节时称为副神经节瘤。

嗜铬细胞瘤也可称为肾上腺内交感神经节瘤。

80%~85%的PPGL 来自肾上腺髓质，肾上腺外副神经节的副神经节瘤占15%~20%［1］。

在第5版世界卫生组织的神经内分泌肿瘤分类中，PPGL被归类在非上皮性神经内分泌肿瘤，由于目前尚无可靠的组织学或分子标志物诊断PPGL的良恶性，PPGL均被认为是恶性［2］。

嗜铬细胞瘤的鉴别诊断嗜铬细胞瘤是起源于神经外胚层嗜铬组织的肿瘤，肿瘤可分泌儿茶酚胺（如肾上腺素／去甲肾上腺素），导致陈发性或持续性高血压／心慌心悸／代谢紊乱等一些列症状及体征，肿瘤若大量释放儿茶酚胺（可导致多器官功能衰竭危及生命。

嗜铬细胞瘤首选手术切除，术前应当采用α受体阻滞剂做充分术前准备，可有效预防术中儿茶酚胺大量释放引起的血压剧烈波动及各种并发症，降低手术风险。

嗜铬细胞瘤大部分为肾上腺来源嗜铬细胞瘤，其余为肾上腺外的嗜铬细胞瘤，又称异位嗜铬细胞瘤，最常见位于腹膜后。

特别是腹膜后其他肿瘤与腹膜后异位嗜铬细胞瘤难以鉴别，应当警惕嗜铬细胞瘤可能，做好充分术前准备。

下面就与大家分享鼓楼医院泌尿外科肾上腺及腹膜后肿瘤中心关于嗜铬细胞瘤诊断经验。

一、肾上腺嗜铬细胞瘤的鉴别诊断肾上腺来源的嗜铬细胞瘤主要与肾上腺皮质腺瘤做鉴别诊断，嗜铬细胞瘤的CT平扫一般CT值较高（与肾脏相当），可有特征性的液化坏死低密度区，增强可见特征性的显著强化或环形强化，但也有强化不明显的；嗜铬细胞瘤的MRI平扫大部分表现为T2高信号（与肾脏对比）/DWI-b1000高信号/ADC低信号；血儿茶酚胺及代谢产物显示去甲变肾上腺素/变肾上腺素升高（若升高2倍以上可基本确定）。

而肾上腺皮质腺瘤的CT值较低，增强显示轻中度强化；MRI平扫显示为特征性的T1反相信号减低，血儿茶酚胺及代谢产物基本正常。

1、典型病例1(肾上腺皮质腺瘤)此例CT平扫值较高且强化显著，CT难以鉴别；但MRI显示特征性的T1反相信号减低；血儿茶酚胺及代谢产物也正常。

2、典型病例2(嗜铬细胞瘤)此例CT平扫值较高且明显强化；MRI显示特征性的T2高信号/DWI-b1000高信号/ADC低信号，T1反相信号不减低；血去甲变肾上腺素升高4倍。

3、典型病例3(嗜铬细胞瘤)此例CT平扫值较高且呈特征性“环形强化”；MRI显示特征性的T2高信号/DWI-b1000高信号/ADC低信号，T1反相信号不减低；血去甲变肾上腺素稍高。

十五、肾上腺外科疾病诊断治疗指南一、嗜铬细胞瘤/副神经节瘤一、【概述】儿茶酚胺增多症（hypercatecholaminemia）：由于肾上腺嗜铬细胞瘤、副神经节瘤（肾上腺外嗜铬细胞瘤）与肾上腺髓质增生的共同特点是肿瘤或肾上腺髓质的嗜铬细胞分泌过量的儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素和/或多巴胺），而引起相似的临床症状，统称为儿茶酚胺增多症。

嗜铬细胞瘤( pheochromocytoma，PHEO )：起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，合成、存储和分解代谢儿茶酚胺，并因后者的释放引起症状。

副神经节瘤（paraganglioma，PGL）：起源于肾上腺外的嗜铬细胞的肿瘤，包括源于交感神经（腹部、盆腔、胸部）和副交感神经（头颈部）者。

前者多具有儿茶酚胺激素功能活性，而后者罕见过量儿茶酚胺产生。

2004年，WHO的内分泌肿瘤分类[1]将嗜铬细胞瘤定义为来源于肾上腺髓质的产生儿茶酚胺的嗜铬细胞的肿瘤，即肾上腺内副神经节瘤；而将交感神经和副交感神经节来源者定义为肾上腺外副神经节瘤。

目前比较统一的观点是嗜铬细胞瘤特指肾上腺嗜铬细胞瘤，而将传统概念的肾上腺外或异位嗜铬细胞瘤统称为副神经节瘤。

恶性嗜铬细胞瘤（malignant pheochromocytoma）：WHO的诊断标准[1]是在没有嗜铬组织的区域出现嗜铬细胞（转移灶）如骨、淋巴结、肝、肺等。

局部浸润和肿瘤细胞分化程度均不能用于区分嗜铬细胞瘤的良恶性。

二、【临床表现】高血压是最常见的临床症状，发生率约80%～90%[28]。

50%～60%为持续性，40%～50%为发作性，10%～50%可出现体位性低血压，5%血压正常。

可伴有典型的头痛、心悸、多汗“三联征”，其发生率为50%以上[29]。

伴有血糖增高的发生率约40%。

部分患者可能会以心肌病、高钙血症、血尿、糖尿病、库欣综合征、肠梗阻、甚至视力下降等原因就诊[30]；家族性PHEO/PGL可以相关综合征的临床症状和体征为主要表现：如MEN-2（甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进症、多发粘膜神经瘤）、VHL病（视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿或肿瘤、附睾囊腺瘤）、NF-1（皮肤多发神经纤维瘤、色斑、虹膜“利舍结节”）、家族性PHEO-PGL综合征（头颈部副交感神经副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、交感神经副神经节瘤）等[2, 5, 31, 32]。

嗜铬细胞瘤(副神经节瘤)临床路径一、嗜铬细胞瘤/副神经节瘤临床路径标准住院流程（一）适用对象。

第一诊断为嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（ICD-10：D35.0，M8700/0;M8693/1）（二）诊断依据。

根据《临床治疗指南-内分泌及代谢性疾病分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社，2009年），《临床技术操作规范-内分泌及代谢性疾病分册》（中华医学会编著，人民军医出版社，2009年）1.高血压，并具有嗜铬细胞瘤/副神经节瘤典型的症状，部分病人血压正常，且无症状。

2.血压监测提示为阵发性高血压、阵发性高血压加重或持续性高血压。

3.血或24小时尿儿茶酚胺（CA）或其代谢产物增高，发作性高血压患者发作日4小时尿CA或其代谢产物较对照日4小时尿CA或其代谢产物高3倍以上。

4.影像学检查发现肿瘤病灶。

5.131I或125I MIBG同位素功能显像阳性。

（三）选择治疗方案的依据。

根据《临床治疗指南-内分泌及代谢性疾病分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社，2009年），《临床技术操作规范-内分泌及代谢性疾病分册》（中华医学会编著，人民军医出版社，2009年）1.控制血压及对症治疗。

2.手术切除肿瘤。

3.同位素治疗。

（四）标准住院日（内分泌科）为≤28天。

（五）进入路径标准。

1.第一诊断必须符合ICD-10：D35.0，M8700/0; M8693/1嗜铬细胞瘤/副神经节瘤疾病编码。

2.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。

（六）住院期间检查项目。

1.必需的检查项目：（1）血常规、尿常规、大便常规＋潜血；（2）肝肾功能、电解质、血气分析及肿瘤标志物；（3）血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定，激发试验和/或抑制试验；（4）胸片、心电图、动态血压、超声心动图、腹部超声、肾上腺CT或MRI。

2.根据患者病情可选择的检查项目：（1）静脉分段取血测定血浆儿茶酚胺水平及其代谢产物；（2）131I或125I MIBG。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的分类、诊断及治疗（一）定义嗜铬细胞瘤（PCC）和副神经节瘤（PGL）合称为PPGL，是由神经嵴起源的嗜铬细胞产生的肿瘤，分布于肾上腺髓质、交感神经节或其他部位的嗜铬组织，这种肿瘤持续或间断地释放大量儿茶酚胺，引起持续性或阵发性高血压和多脏器功能异常及代谢紊乱。

PPGL中80%~85%来源于肾上腺髓质，称为嗜铬细胞瘤，其余来源于肾上腺外的交感或副交感神经，称为副神经节瘤。

PPGL中10%~17%为转移性，35%~40%为遗传性。

（二）临床表现1.高血压可为阵发性、持续性或持续性高血压基础上的阵发性加重，常规降压药物治疗效果不佳。

可因体位变换、压迫腹部、情绪激动、排尿排便等因素诱发，发作持续时间不等，发作频度不等，发作时血压可明显升高达（200~300）/（150~180）mmHg，可伴有头痛、心悸、大汗三联征，严重者可出现恶性高血压、高血压性脑病、眼底出血等严重并发症。

2.直立性低血压多数持续性高血压患者常伴有直立性低血压，少数患者有低血压甚至休克，或高血压与低血压交替出现。

3.代谢异常儿茶酚胺为升糖激素，大量释放可导致血糖升高，出现糖耐量异常或糖尿病；儿茶酚胺还能促进脂肪分解，升高血中FFA浓度，增加代谢率；少部分患者可出现发热、白细胞升高等表现。

4.其他系统异常表现（1）心血管系统：可有儿茶酚胺心肌病、心律失常、心绞痛、心梗或心衰等。

（2）消化系统：便秘、腹胀、腹痛、肠梗阻、胆石症等，如肿瘤位于盆腔或直肠附近，用力排便时因腹压升高可诱发高血压发作。

（3）泌尿系异常：病程长、病情重者因高血压可导致肾功能损害；位于膀胱的副神经节瘤可因排尿引起高血压发作。

（4）神经系统：部分患者在高血压发作时出现精神紧张、烦躁、焦虑，甚至恐怖或濒死感，部分患者出现晕厥、抽搐、症状性癫痫发作等神经精神症状。

（5）伴发其他内分泌疾病：可作为MEN的一部分，同时合并甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进等；若为Von Hippel-Lindau病或神经纤维瘤病1型的一部分，还可同时合并其他部位肿瘤的相关临床表现。

嗜铬细胞瘤知识简要摘要嗜铬细胞瘤是一种源于肾上腺髓质或副神经节的神经内分泌肿瘤，其特征是分泌过多的儿茶酚胺。

本文详细介绍了嗜铬细胞瘤的临床表现、常用术语、病理过程、病因、发病机制、类型、并发症、诊断方法、鉴别诊断、治疗及预防等方面的系统知识，旨在为医学生和患者提供全面的了解与指导。

文末附有典型病例分析以增强理解。

临床表现及特征嗜铬细胞瘤的临床表现主要与儿茶酚胺（如肾上腺素和去甲肾上腺素）的过量分泌有关。

常见症状包括：•高血压：约90%的患者表现为阵发性或持续性高血压。

阵发性高血压常伴有心悸、头痛和出汗“三联征”。

•心血管症状：心悸、心动过速、心律失常。

•神经系统症状：头痛、焦虑、震颤。

•胃肠道症状：恶心、呕吐、腹痛、便秘。

•代谢紊乱：体重减轻、糖耐量异常或糖尿病。

常用术语解释•嗜铬细胞：位于肾上腺髓质和副神经节的细胞，能够分泌儿茶酚胺。

•儿茶酚胺：包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺，是由嗜铬细胞分泌的激素，调节心血管系统和代谢活动。

•肾上腺髓质：肾上腺的内层，主要由嗜铬细胞组成。

•副神经节：位于脊柱两侧的神经节，亦可产生嗜铬细胞瘤。

病理全过程嗜铬细胞瘤的病理过程涉及嗜铬细胞的异常增生和功能失调。

以下是其病理特点：1.肿瘤发生：嗜铬细胞瘤起源于肾上腺髓质或副神经节的嗜铬细胞。

2.儿茶酚胺分泌过多：肿瘤细胞分泌过多的儿茶酚胺，引起一系列临床症状。

3.肿瘤增大：随着肿瘤增大，可能引起局部压迫症状和远处转移。

病因和发病机制嗜铬细胞瘤的病因尚不完全明确，可能与遗传因素、环境因素和偶发突变相关。

常见的遗传因素包括：•多发性内分泌腺瘤2型（MEN 2）：一种常染色体显性遗传病，患者易患嗜铬细胞瘤。

•冯·希佩尔-林道综合征（VHL）：一种常染色体显性遗传病，伴有嗜铬细胞瘤风险。

•神经纤维瘤病1型（NF1）：一种遗传性疾病，患者有嗜铬细胞瘤的风险。

发病机制主要涉及以下几个方面：•遗传突变：导致嗜铬细胞增生和功能失调。