张文举：嗜铬细胞瘤及副神经节瘤的诊断与治疗

2023嗜铝细胞瘤及副神经节瘤诊断要点作为一种肾上腺外科疾病,嗜铭细胞瘤及副神经节瘤（PPGL）临床少见。

为提高泌尿外科临床医生对其认识，及时、正确地诊断PPGL,小编参考2022版《中国泌尿外科和男性疾病诊断治疗指南》的内容整理了PPGL的临床表现和诊断要点，以飨读者。

症状和体征PPGL的症状与体征由肿瘤细胞分泌的肾上腺素（E\去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）释放至血液循环引起。

1 .典型的症状包括〃头痛、心悸、多汗〃三联征，其发生率为50%以上，对PPGL 诊断特异性及敏感性均在90%以上。

2 .高血压是最常见的临床症状，发生率80%~90%o由于肿瘤持续性或阵发性分泌释放不同比例的肾上腺素和去甲肾上腺素，故患者可表现为阵发性高血压（占25%~40%）和持续性高血压（占50%~60%,包括在持续性高血压的基础上阵发性加重），另有10%~20%的患者血压正常。

3 .直立性低血压可在10%~50%患者中出现，直立性低血压的原因可能与长期儿茶酚胺（CA）水平增高使血管收缩、血容量减少、肾上腺素能受体降调节、反射性外周血管收缩障碍等多因素有关。

4 .其他症状：除高血压外，高CA作用于全身各组织器官会引起以下一系列临床表现。

5 1)心血管系统：长期高CA引起心脏损害称为儿茶酚胺心肌病。

除了因长期严重高血压造成的心室肥厚外，高CA本身可导致心肌细胞肿胀、出现灶性坏死、变性，随后心肌纤维化，临床上表现为心律失常、心力衰竭、心肌肥厚及心肌缺血等。

6 2)消化系统：高血压发作时患者常伴有恶心、呕吐等胃肠道症状；长期高CA血症使胃肠蠕动减慢，患者出现便秘，甚至肠梗阻。

7 3)泌尿系统：长期严重的高血压导致患者出现蛋白尿、肾功能不全。

如肿瘤位于膀胱壁，患者可有血尿并且排尿时诱发高血压发作。

8 4)神经系统：有些患者在高血压发作时有精神紧张、烦躁、焦虑，甚至有濒死感。

发生高血压脑病的患者会有剧烈头痛及喷射性呕吐。

最新：肾上腺皮质癌和恶性嗜铬细胞瘤:诊断、治疗和随访的临床实践指南要点解读（附图表）随着人们生活水平的提高及影像技术的快速发展，肾上腺意外瘤的检出率越来越高。

大多数的肾上腺意外瘤属于良性肿瘤，但仍有<2%的肾上腺意外瘤为恶性病变，且自2017年开始，世界卫生组织（WHO）提出了所有嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（phaeochromocytomas and paragangliomas，PPGL）均具有恶性潜力的可能［1］。

故了解肾上腺恶性肿瘤的诊断、治疗及随访对临床工作十分重要。

为提高对此类患者的诊治水平，欧洲16个不同机构、国家的多学科专家小组于2020年首次制定了《肾上腺皮质癌和恶性嗜铬细胞瘤：诊断、治疗和随访的临床实践指南》［2］（以下简称《指南》），该《指南》是由欧洲肿瘤内科学会和欧洲罕见成人实体癌症参考网络合作编制，文中提供了证据水平和推荐级别，按照循证医学证据水平，为肾上腺皮质癌（adrenal cortical carcinoma ACC）和恶性嗜铬细胞瘤的诊断、分类、治疗和随访提供了详细的指导意见。

01 流行病学肾上腺癌分为两种，一种是起源于肾上腺皮质的ACC，另一种为来自肾上腺髓质的恶性嗜铬细胞瘤［3］。

嗜铬细胞瘤是一种产生儿茶酚胺的神经内分泌肿瘤，起源于肾上腺髓质或肾上腺外副神经节的嗜铬细胞，后者常称为副神经节瘤，与嗜铬细胞瘤合称PPGL。

据估计，ACC的发病率为每年（0.5~2.0）/百万，其发病高峰出现在儿童和40~50岁人群。

PPGL 的发病率每年在（2~8）/百万，且与年龄呈正相关［4］。

02 诊断与风险评估鉴于此类疾病的发病率较低，且治疗及随访涉及多个学科，故强调对疑似ACC或PPGL患者均应进行多专家小组会诊讨论，诊断主要基于以下几点。

2.1 激素检查激素检查有助于评估肾上腺肿块的良恶性、判断有无危重症风险。

对于所有怀疑为ACC或嗜铬细胞瘤的肾上腺肿瘤患者均应检查肾上腺皮质和髓质激素（表1）。

十五、肾上腺外科疾病诊断治疗指南一、嗜铬细胞瘤/副神经节瘤一、【概述】儿茶酚胺增多症（hypercatecholaminemia）：由于肾上腺嗜铬细胞瘤、副神经节瘤（肾上腺外嗜铬细胞瘤）与肾上腺髓质增生的共同特点是肿瘤或肾上腺髓质的嗜铬细胞分泌过量的儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素和/或多巴胺），而引起相似的临床症状，统称为儿茶酚胺增多症。

嗜铬细胞瘤( pheochromocytoma，PHEO )：起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，合成、存储和分解代谢儿茶酚胺，并因后者的释放引起症状。

副神经节瘤（paraganglioma，PGL）：起源于肾上腺外的嗜铬细胞的肿瘤，包括源于交感神经（腹部、盆腔、胸部）和副交感神经（头颈部）者。

前者多具有儿茶酚胺激素功能活性，而后者罕见过量儿茶酚胺产生。

2004年，WHO的内分泌肿瘤分类[1]将嗜铬细胞瘤定义为来源于肾上腺髓质的产生儿茶酚胺的嗜铬细胞的肿瘤，即肾上腺内副神经节瘤；而将交感神经和副交感神经节来源者定义为肾上腺外副神经节瘤。

目前比较统一的观点是嗜铬细胞瘤特指肾上腺嗜铬细胞瘤，而将传统概念的肾上腺外或异位嗜铬细胞瘤统称为副神经节瘤。

恶性嗜铬细胞瘤（malignant pheochromocytoma）：WHO的诊断标准[1]是在没有嗜铬组织的区域出现嗜铬细胞（转移灶）如骨、淋巴结、肝、肺等。

局部浸润和肿瘤细胞分化程度均不能用于区分嗜铬细胞瘤的良恶性。

二、【临床表现】高血压是最常见的临床症状，发生率约80%～90%[28]。

50%～60%为持续性，40%～50%为发作性，10%～50%可出现体位性低血压，5%血压正常。

可伴有典型的头痛、心悸、多汗“三联征”，其发生率为50%以上[29]。

伴有血糖增高的发生率约40%。

部分患者可能会以心肌病、高钙血症、血尿、糖尿病、库欣综合征、肠梗阻、甚至视力下降等原因就诊[30]；家族性PHEO/PGL可以相关综合征的临床症状和体征为主要表现：如MEN-2（甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进症、多发粘膜神经瘤）、VHL病（视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿或肿瘤、附睾囊腺瘤）、NF-1（皮肤多发神经纤维瘤、色斑、虹膜“利舍结节”）、家族性PHEO-PGL综合征（头颈部副交感神经副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、交感神经副神经节瘤）等[2, 5, 31, 32]。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的分类、诊断及治疗（一）定义嗜铬细胞瘤（PCC）和副神经节瘤（PGL）合称为PPGL，是由神经嵴起源的嗜铬细胞产生的肿瘤，分布于肾上腺髓质、交感神经节或其他部位的嗜铬组织，这种肿瘤持续或间断地释放大量儿茶酚胺，引起持续性或阵发性高血压和多脏器功能异常及代谢紊乱。

PPGL中80%~85%来源于肾上腺髓质，称为嗜铬细胞瘤，其余来源于肾上腺外的交感或副交感神经，称为副神经节瘤。

PPGL中10%~17%为转移性，35%~40%为遗传性。

（二）临床表现1.高血压可为阵发性、持续性或持续性高血压基础上的阵发性加重，常规降压药物治疗效果不佳。

可因体位变换、压迫腹部、情绪激动、排尿排便等因素诱发，发作持续时间不等，发作频度不等，发作时血压可明显升高达（200~300）/（150~180）mmHg，可伴有头痛、心悸、大汗三联征，严重者可出现恶性高血压、高血压性脑病、眼底出血等严重并发症。

2.直立性低血压多数持续性高血压患者常伴有直立性低血压，少数患者有低血压甚至休克，或高血压与低血压交替出现。

3.代谢异常儿茶酚胺为升糖激素，大量释放可导致血糖升高，出现糖耐量异常或糖尿病；儿茶酚胺还能促进脂肪分解，升高血中FFA浓度，增加代谢率；少部分患者可出现发热、白细胞升高等表现。

4.其他系统异常表现（1）心血管系统：可有儿茶酚胺心肌病、心律失常、心绞痛、心梗或心衰等。

（2）消化系统：便秘、腹胀、腹痛、肠梗阻、胆石症等，如肿瘤位于盆腔或直肠附近，用力排便时因腹压升高可诱发高血压发作。

（3）泌尿系异常：病程长、病情重者因高血压可导致肾功能损害；位于膀胱的副神经节瘤可因排尿引起高血压发作。

（4）神经系统：部分患者在高血压发作时出现精神紧张、烦躁、焦虑，甚至恐怖或濒死感，部分患者出现晕厥、抽搐、症状性癫痫发作等神经精神症状。

（5）伴发其他内分泌疾病：可作为MEN的一部分，同时合并甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进等；若为Von Hippel-Lindau病或神经纤维瘤病1型的一部分，还可同时合并其他部位肿瘤的相关临床表现。

肾上腺嗜铬细胞瘤诊断治疗指南-中国-2014精简版一、流行病学和病国学嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(PHEO/PGL) 占病人的%~% ，年发病率3~4/100万人，尸检发现率约为%~% ，人群中约50%~75%的PHEO/PGL未被诊断。

目前约25%的PHEO 系影像学偶然发现，占肾上腺偶发瘤的4%~5%。

男女发病率无明显差别，可以发生于任何年龄，多见于40~50 岁。

PGL占全部嗜铬细胞肿瘤的15%~24%。

PHEO/PGL病因尚不明，可能与遗传有关。

二、病理和病理生理PHEO/PGL主要源于肾上腺髓质，约9%~24%源于肾上腺外。

PHEO多为单侧，约95%以上的PGL位于腹部和盆腔最常见部位为腹主动脉旁、肾门附近、下腔静脉旁等；其次为盆腔，膀胱PGL占膀胱肿瘤%，占PGL的10%; 再次为头颈和胸腔纵隔。

15%~24%可多发。

典型PHEO直径约3~5cm大小，但也可>10cm，平均重量40~100g(>5~<3500g)。

三、临床表现1. 症状和体征1)典型的症状:包括头痛、心悸、多汗"三联征其发生率为50%以上。

2) 是最常见的临床症状，发生率约0%-90%。

50%-60%为持续性，40%-50%为阵发性。

3) 体位性低血压，10%-50%患者可出现，由血容最减少所致。

4) 心血管并发症，约12%患者首次以心血管并发症就诊，特别是肿瘤较大患者。

5) 其它症状：部分患者可伴有白细胞增多症，红细胞增多症；部分患者可能会以心肌病、高钙血症、血尿、、库欣综合征、肠梗阻、甚至视力下降等原因就诊。

2. 临床特点嗜铬细胞瘤称之为"10%肿瘤"， 10%可以恶变：多见于女性，多见于肾上腺外， 5年生存率约36%-60%；10%为双侧多发；多见于家族性疾病；10%好发于肾上腺以外，称之为PGL ，最多见于主动脉旁嗜铬体。

10%为儿童发病：多见于家族性疾病。

四、诊断PHEO/PGL因其多变的临床表现、影像学和病理特征，难以准确诊断。

嗜铬细胞瘤的诊断与治疗上海瑞金医院内分泌科苏为袁文祺王卫庆宁光在E6版报道中1例15岁女学生，因体检而发现血压高，其平时无其他不适，唯一症状是易出汗，有时大汗淋漓，经仔细检查，最终确诊为异位嗜铬细胞瘤(CCT)。

CCT是一种起源于神经嵴的成熟嗜铬组织的神经内分泌肿瘤，临床上表现为阵发性高血压伴典型“头痛、多汗、心悸” 三联征。

CCT年发病率约为3~8例/100万，约占高血压患者的0.05% ~0.10%。

但有学者报告，在怀疑嗜铬组织来源肿瘤的患者中，其发病率达 1.9%，可见临床并不罕见，临床医师应高度重视。

临床上CCT主要发生部位为肾上腺髓质, 但在交感神经系统其他部位也可发生, 如主动脉旁的交感神经节、颈动脉体、嗜铬体等处。

目前将位于肾上腺髓质的这类肿瘤称为嗜铬细胞瘤，既往将肾上腺外或异位嗜铬细胞瘤命名为副神经节瘤，统称为嗜铬组织来源肿瘤。

CCT可发生在任何年龄, 以40~60岁多见, 男女无明显差异。

多数CCT为良性，经手术治疗疗效较好，在继发性高血压中属于可治愈的高血压范畴。

一。

CCT的临床特点功能性CCT能间断或持续释放儿茶酚胺(CA)。

间断或持续升高的儿茶酚胺激素作用于肾上腺素能受体后，可引起持续性或阵发性高血压，伴典型的嗜铬细胞瘤三联征，即阵发性“头痛、多汗、心悸”。

这些典型的症状在诊断CCT时的符合率可以达到85%，但由于肿瘤可以分泌包括促肾上腺皮质激素、血管活性肠肽在内的多种体内激素，从而使其症状多样化。

有部分患者无典型的三联征，表现轻微甚至没有临床症状，给诊断带来困难。

随着CT、MRI等影像学技术的发展,不典型CCT的检出率在升高。

超过13%的患者是在体检时发现的。

尽管患者可能存在一些诸如高血压的头晕、胸闷等临床表现，但并不是这些症状促使他们就诊，这就要求临床医师能够更好地观察，更多地发现临床线索，更早考虑到CCT的可能。

表1显示了瑞金医院CCT病例组的临床表现分布情况。

一般来说，在嗜铬细胞瘤患者中，持续性高血压占50%左右，阵发性高血压占30%，10%血压正常。

嗜铬细胞瘤诊断流程和注意事项（全文）嗜铬细胞瘤（PCC）是起源于肾上腺髓质，副神经瘤（PGL）是起源于肾上腺外的交感神经链并具有激素分泌功能的神经内分泌肿瘤。

主要合成、分泌和释放大量儿茶酚胺，如NE、E和DA，引起患者血压升高和代谢性改变等一系列临床症候群，并造成心、脑、肾、血管等严重并发症，甚至成为患者死亡的主要原因。

PCC肿瘤位于肾上腺，PGL肿瘤位于胸、腹部和盆腔的脊椎旁交感神经链，二者合称为PPGL（嗜铬细胞瘤和副神经瘤）。

1.推荐:对以下人群进行嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGL)筛查(1｜●●●●)◆有PPGL症状和体征有阵发性高血压发作、伴头痛、心悸、多汗三联征、体位性低血压的患者◆服用多巴胺受体拮抗剂、拟交感神经类、阿片类、去甲肾上腺素或５－羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物诱发PPGL症状发作◆肾上腺意外瘤◆有PPGL或PPGL 相关遗传综合征家族史◆有PPGL 既往史2.推荐:诊断PPGL 首选血浆游离或尿液甲氧基肾上腺素类(ＭＮｓ)浓度测定(1｜●●●●)建议:可同时检测血或尿NE、肾上腺素(E)、多巴胺和其他代谢产物3－甲氧基酪胺(3－MT)、高香草酸( HVA)和香草扁桃酸(VMA)浓度以帮助诊断(2｜●●●○)采血注意事项：因患者体位及应激状态均可影响CA 及MNｓ水平，从仰卧位到直立位的血浆CA及MNs可升高2－3倍，故建议患者检测前应仰卧位或坐位至少休息30min 后再采血,判断结果时采用相同体位的参考值.24尿留取事项：患者应准确留取24h尿量并保持尿液酸化再检测ＭＮｓ水平，尿液酸化至pH4.0可防止CA降解。

对CA测定结果有干扰的药物:如利尿剂、肾上腺α－及β－受体阻滞剂、扩血管药、钙通道阻滞剂等，外源性拟交感药物及甲基多巴、左旋多巴可导致假阳性结果，故检测前应停用血浆ＣＡ测定结果可受环境、活动等因素影响?应激状态和焦虑患者的血浆CA水平亦可升高。

VMA是NE及E的最终代谢产物，24ｈ尿中的正常值＜7 mg/d (35mmol / d )，诊断PPGL灵敏度为46％~77％，特异度为86％~ 99％，但应同时检测血、尿CA和MNs水平。

嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、血管球瘤及相关综合征：多发性内分泌腺瘤2型、Von-Hippel-Lindau综合征、神经纤维瘤病1型、副神经节瘤综合征1-4型用于患者及其家属的指导手册原著（德文）Hartmut P. H. Neumann, MD, Freiburg, Germany版本：2012年9月英文主译Kathrin S. Michelsen, PhD and Run Yu, MD, PhDCedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA中文译者戚晓平陈振光曹金林© 2012 by Prof. Neumann译者和审核人员的机构单位及Email：Hartmut P.H. Neumann, MD, Preventive Medicine Unit University of Freiburg, Germany, hartmut.neumann@uniklinik-freiburg.deMarta Barontini, MD; PhD, Centro de Investigaciones Endocrinológicas, CEDIECONICET Hospital de Niños "Ricardo Gutiérrez", Buenos Aires, Argentina. E-mail: mbarontini@.arGraeme Eisenhofer, MD, Medical Clinic, University of Dresden, Germany. Email: graeme.eisenhofer@uniklinikum-dresden.deOliver Gimm, MD, Department of Surgery, University of Linköping, Sweden. Email: oliver.gimm@liu.seRonald de Krijger, MD, Department of Pathology, Erasmus MC University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands. Email: r.dekrijger@erasmusmc. nlJacques W.M. Lenders, MD, Department of Internal Medicine,Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands. Email: j.lenders@aig.umcn.nlWilliam M. Manger, MD, PhD, Chairman, National Hypertension Association of the USA, New York. Email: nathypertension@Mihaela Maria Muresan, MD, Service Endocrinologie, HDL, Thonon-les-Bains, France, Email: m-muresan@ch-hopitauxduleman.frGiuseppe Opocher, MD, Department of Medical and Surgical Sciences, Familial Cancer Clinic, Veneto Institute of Oncology, University of Padova, Italy. Email: giuseppe.opocher@unipd.itMercedes Robledo, PhD, Spanish National Cancer Center (CNIO), Madrid, Spain. Email: mrobledo@cnio.esKurt Werner Schmid, MD, Institute for Pathology, University of Essen, Germany. Email: KW.Schmid@uk-essen.deHenri Timmers, MD, PhD, Dept. of Endocrinology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands. Email: h.timmers@endo.umcn.nlMartin K. Walz, MD, Klinik für Chirurgie und Zentrum für Minimal InvasiveChirurgie, Kliniken Essen-Mitte, Germany. Email:mkwalz@kliniken-essen -mitte.deNelson Wohllk, MD, Sección Endocrinología, Hospital del Salvador, Santiago de Chile, Universidad de Chile, Chile. Email: nwohllk@William F Young, MD, Mayo Clinics, Rochester, Minnesota, USA. Email: wyoung@戚晓平, 陈振光, 曹金林. 中国人民解放军第一一七医院肿瘤泌尿外科. 中国,杭州. Email: qxplmd@本书是关于嗜铬细胞瘤和副神经节瘤及其相关疾病的手册，读者可免费使用。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的遗传筛查齐研;王卫庆【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2010(030)005【摘要】嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的致病基因主要包括与多发性内分泌腺瘤综合征2型相关的RET基因、与von Hippel-Lindau病相关的VHL基因、与副神经节瘤/嗜铬细胞瘤综合征相关的SDHx基因、与纤维神经瘤病1型相关的NF1基因.在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤中,约有27.4%属于遗传性肿瘤;在无家族史的散发性嗜铬细胞瘤患者中,上述基因突变的携带者占7.5% ～27%.因此,基因筛查已经成为嗜铬细胞瘤/副神经节瘤诊断的一个重要部分.文章对嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的基因筛查现状及选择作一综述.【总页数】5页(P503-507)【作者】齐研;王卫庆【作者单位】上海交通大学,医学院瑞金医院内分泌代谢病科,上海市内分泌代谢病科研究所,上海市内分泌代谢病临床医学中心,上海,200025;上海交通大学,医学院瑞金医院内分泌代谢病科,上海市内分泌代谢病科研究所,上海市内分泌代谢病临床医学中心,上海,200025【正文语种】中文【中图分类】R730.264【相关文献】1.肾上腺嗜铬细胞瘤/副神经节瘤205例临床分析 [J], 朱旋;董培;张志凌;刘卓炜;秦自科;韩辉;周芳坚;李志勇;郭胜杰;尧凯;李永红;叶云林;王延军;陈东;吴志明2.嗜铬细胞瘤和副神经节瘤二次手术策略 [J], 刘磊;秦艳春;王国良;张树栋;侯小飞;马潞林3.颈部副神经节瘤、心脏副神经节瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤:一场与高儿茶酚胺血症的较量 [J], 孙娟;黄宇光;隆云;刘剑州;文进;李汉忠;纪志刚;董德鑫;叶子兴;苗齐;童安莉4.嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者术中血压剧烈波动预测模型的构建 [J], 龚灿生;雷秋林;戴东升;高飞;郭艳华;郑晓春5.肾上腺嗜铬细胞瘤和副神经节瘤98例临床分析 [J], 肖牧伦;李琦;毕天祥;郭一铭;王朝亮因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。