药物开发过程中的晶型研究.

同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。

如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。

晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。

②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。

3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。

4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。

4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。

注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。

批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。

2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。

共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。

3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。

质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。

对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。

药物晶型在药物研究中的应用进展张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)摘要：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。

在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。

本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。

关键词：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用中图分类号：R914文献标识码：A文章编号:2095-5375(2021)04-0266-006doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.014Application progress of drug crystal forms in drug researchZH4NG肛e^/un Donghui Chunyan,CHEN Yonglin,Z/Xiang(School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)Abstract:Drug crystal determines the safety, clinical effectiveness and quality control of drugs,which has become a hot issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form,the use of effi­cient crystal form preparation Methods to obtain the ideal drug crystal form is an important part of drug research and devel­opment.It is very important to take appropriate crystal form detection method to accurately detect and evaluate crystal form drug to ensure the quality of drug preparation.Although the polymorphism of the drug restricts the clinical application of the drug,it also makes the clinical application of the drug more selective.In this paper,the preparation methods,evaluation Methods and clinical application of drug polymorphic forms were reviewed,which can provide reference for the research and development of drug polymorphic forms.Key words:Polymorphic drugs;Preparation;Detection method;Clinical application多晶型的概念最早由McCrone在1965年提出［1］。

原料药晶型研究思路
原料药晶型指的是同一个化合物在晶体结构上的不同形态，包括多晶型、单晶型、亚型等。

晶型的不同可能会影响药物的性质，如溶解度、稳定性、生物利用度等，因此在药物研发中，晶型研究非常重要。

以下是原料药晶型研究的思路：
1.药物合成和优化。

首先，需要对目标化合物进行合成和优化，在保证化合物纯度的前提下，才能进行后续晶型研究。

合成和优化的过程中可能会出现多晶型，需要进行鉴定和分离。

2.晶体学分析。

晶体学分析是研究晶体结构的重要手段，可以通过X射线衍射、红外光谱、拉曼光谱等技术对晶体结构进行分析。

X射线衍射是最常用的晶体学技术，可以确定晶体中原子的排列方式、晶格参数等信息。

3.晶型鉴定和筛选。

通过晶体学分析，可以确定化合物的晶型。

晶型鉴定的工作往往需要进行筛选，从多个晶型中选出最优的一种。

需要考虑的因素包括稳定性、生物利用度、溶解度、物理和化学性质的差异等。

4.晶型控制和应用。

对于确定的晶型，需要进行晶型控制，保证药物的质量、稳定性和效果。

晶型的不同可能会影响药物的物理化学性质，因此需要控制晶型的制备工艺和条件，以及存储和输送等环节。

总之，原料药晶型研究是药物研发过程中至关重要的一步，需要进行严谨的晶体学分析和晶型鉴定，以确保药物的质量和稳定性。

药物晶型筛选溶剂设计-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述药物晶型筛选和溶剂设计是药物研发过程中非常重要的一环。

在药物研发中，晶型选择能够直接影响药物的物理和化学性质，进而对药物的稳定性、生物利用度和溶解性等方面产生影响。

而溶剂设计则是为了在晶型筛选过程中，找到适合药物晶型生长的溶剂，从而提高晶体的质量和高产率。

在药物晶型筛选中，晶型的选择不仅考虑到药物的物理化学性质，还需要兼顾制备上的可行性和工艺性。

因此，为了能够筛选到适合的晶型，需要进行一系列的实验和分析。

通过调整结晶条件和溶剂体系，能够优化药物晶体的形态、尺寸和晶型等特征。

而溶剂设计则是为了选择合适的溶剂，以提高晶体的质量和产率。

药物晶型筛选和溶剂设计对于药物研发具有重要的意义。

首先，晶型的选择能够直接影响药物的溶解性和稳定性，进而影响药物的生物利用度和药效。

因此，通过晶型筛选能够寻找到更适合的药物晶型，提高药物的疗效和药物的制剂性能。

其次，溶剂设计不仅可以提高晶体的质量，还可以提高晶体的产率，降低成本和提高效益。

因此，药物晶型筛选和溶剂设计在药物研发过程中具有非常重要的作用。

综上所述，药物晶型筛选和溶剂设计是药物研发过程中不可忽视的环节。

通过晶型筛选和溶剂设计，能够优化药物的药物性质和制剂性能，提高药物的疗效和生物利用度。

因此，加强对药物晶型筛选和溶剂设计的研究，对于促进药物研发的进展具有重要的意义。

1.2 文章结构文章结构部分的内容应该包括对整篇文章的组成和各个章节的内容进行简要介绍。

具体编写如下：文章结构分为引言、正文和结论三个主要部分。

引言部分主要包括概述、文章结构和目的。

首先概述了药物晶型筛选和溶剂设计的背景和意义。

然后介绍了文章的结构，包括主要章节和内容的安排。

最后明确了本文的目的，即通过对药物晶型筛选和溶剂设计相关知识的介绍和讨论，提高读者对该领域的了解和认识。

正文部分包括药物晶型筛选和溶剂设计两个小节。

其中，药物晶型筛选部分将介绍晶型的概念和分类、晶型筛选的方法和技术以及晶型对药物性质和稳定性的影响等内容。

中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem ),2003年10月,22(10):6152620.药物研究和生产过程中的多晶型现象张　涛1,赵先英2(1.西南药业股份有限公司药物研究所,重庆　400038;2.中国人民解放军第三军医大学化学教研室,重庆　400038)[收稿日期]　2002207229 [接受日期]　2003201206[作者简介]　张　涛(19662),男,四川资中人,高级工程师,硕士,主要从事新药研究及开发工作;　赵先英(19662),女,河南郸城人,副教授,硕士,主要从事有机合成及分析工作。

[联系人]　赵先英。

Phn :862232687522216。

E 2mail :xyzhao @[关键词]　药用制剂;工艺学,制药;生物利用度;多晶型[摘要]　本文对药物研究和生产过程中的多晶型现象及其对药物理化性质、生物利用度、药物制剂质量与工艺等的影响进行了综述。

阐明了掌握药物多晶现象,对新药研究、药品生产质量和处方工艺设计与优化等方面的重要意义。

[中图分类号]　R913[文献标识码]　A[文章编号]　100727669(2003)1020615206 自19世纪30年代发现有机物质多晶型现象以来[1],药物多晶型(polymorphism )研究获得了快速发展。

随着相关学科的发展和实验分析手段的提高,如热分析(thermoanalysis )、红外吸收光谱分析(ultrared absorption spectrometry analysis )、X 2衍射分析(X 2diffraction analysis )等方法的运用,人们对药物多晶型现象以及药物多晶型对药物理化性质、稳定性、药物疗效与安全性的影响,有了更加全面深刻的理解。

20世纪以来,随着超分子化学的出现和发展,以及关于蛋白质、核酸等生物大分子多晶现象的深入研究,对包括晶形(crystal form )、晶习(crys 2tal habit )、结晶度(degree of crystallinity )等药物超分子结构的存在及其对药物的影响,在理论上和药物研究中,越来越受到广泛重视与关注。

医药制剂中的晶型分析目录前言 (1)1.XRD分析 (1)红外分析 (4)拉曼分析 (5)前言原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。

但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。

不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。

出于保密需要，具体药品名我就不透露了。

该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。

1.XRD分析据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。

图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。

但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。

A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。

晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。

对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。

因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。

参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。

二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。

I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111______ ______ _H卜. ___ __ 19∣RuTβra200Mu.101∙S2030V1I v O u it n»tr≡Mrτ2∙(t)图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2θ=7.0和8.2处的峰，可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。

原料药晶型研究思路
原料药晶型研究是药物研发领域中的一个重要环节。

晶型指的是化合物在固态下的结晶形式，不同晶型的形成会对药物的药效、稳定性、生物利用度等方面产生影响。

因此，研究药物的晶型，对于药物的研发、制造、控制质量等方面都具有重要意义。

研究药物的晶型需要从以下几个方面考虑：
1. 晶体学：晶体学是研究晶体结构、晶体形态、晶体缺陷等方面的学科，是研究药物晶型的基础。

通过晶体学手段可以确定药物的晶型、晶体结构等信息。

2. 热力学：热力学是研究热能转化、热力学性质、相变等方面的学科。

药物晶型的形成和相变过程也受到热力学因素的影响。

利用热力学手段可以研究药物晶型的热力学性质、热稳定性等信息。

3. 动力学：药物晶型的形成和相变过程也受到动力学因素的影响。

因此，研究药物晶型的动力学过程可以帮助我们更深入地了解药物晶型的形成机制。

4. 结晶工艺：结晶工艺是药物生产中的一个关键环节，可以直接影响药物晶型的形成和质量。

因此，研究药物晶型的结晶工艺可以帮助我们控制药物晶型的形成和质量。

总之，研究药物的晶型需要综合考虑晶体学、热力学、动力学、结晶工艺等因素。

只有全面掌握药物晶型的形成机制，才能更好地研发、制造、控制药物的质量。

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9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则固体药物及其制剂中存在多晶型现象时,应使用 优势药物晶型物质状态 作为药物原料及其制剂晶型,以保证药品临床有效性㊁安全性与质量可控性㊂当固体药品存在多晶型现象且不同晶型物质状态可影响药品的有效性㊁安全性与药品质量时,应对固体制剂㊁半固体㊁悬浮剂等制剂种类中的原料药晶型物质状态进行定性㊁定量控制,在固体药物制剂中的原料药应保持优势药物晶型物质状态,以保证晶型药物产品质量和临床作用的一致性㊂由于固体制剂是由复杂成分体系组成,制剂中含各种辅料成分或制剂工艺可能使原料药晶型发生转变,故需要对固体㊁半固体㊁悬浮剂制剂中原料药晶型进行质量控制,以保证固体制剂中原料药晶型与优势药物晶型一致㊂当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有效性㊁安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂㊁半固体制剂㊁混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制㊂药品的药用晶型应选择优势晶型,并保持制剂中晶型状态为优势晶型,以保证药品的有效性㊁安全性与质量可控㊂优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时,晶型物质状态的临床疗效佳㊁安全㊁稳定性高等,且适合药品开发的晶型㊂1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态,由一组参量(晶胞参数㊁分子对称性㊁分析排列规律㊁分子作用力㊁分子构象㊁结晶水或结晶溶剂等)组成㊂当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(p o l y m o r p h i s m)或称同质异晶现象㊂通常,难溶性药物易存在多晶型现象㊂固体物质是由分子堆积而成㊂由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体)和非晶态物质状态(又称无定型态㊁玻璃体)㊂晶态物质中分子间堆积呈有序性㊁对称性与周期性;非晶态物质中分子间堆积呈无序性㊂晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序)和无定型态物质状态(分子无序)㊂优势药物晶型物质状态可以是一种或多种,故可选择一种晶型作为药用晶型物质,亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用㊂2.晶型样品的制备采用化学或物理方法,通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品㊂常用化学方法主要包括:重结晶法㊁快速溶剂去除法㊁沉淀法㊁种晶法等;常用物理方法主要包括:熔融结晶法㊁晶格物理破坏法㊁物理转晶法等㊂晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法㊂各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括:溶剂(类型㊁组成㊁配比等)㊁浓度㊁成核速率㊁生长速率㊁温度㊁湿度㊁光度㊁压力㊁粒度等㊂鉴于每种药物的化学结构不同,故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同,需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件㊂3.晶型物质状态的稳定性自然界中的固体物质可处于稳定态㊁亚稳定态㊁不稳定态三种状态,晶型物质亦如此㊂化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如:温度㊁湿度㊁光照㊁压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态,称为转晶现象㊂由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性,故需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究㊂研究内容包括:原料药成分的晶型物质状态的稳定性,原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相容性,制剂的制粒㊁成型㊁干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等㊂通过晶型物质状态的稳定性研究,可为优势药物晶型物质状态选择㊁药物制剂处方㊁制备工艺过程控制㊁药品贮存条件等提供科学依据㊂稳定或亚稳定(有条件的稳定)的晶型物质具有成药性,不稳定晶型物质不具有成药性㊂根据稳定性试验项下的影响因素试验方法和条件,考察晶型物质状态对高温㊁高湿㊁光照条件的稳定性;采用压力方法考察晶型物质状态对压力的稳定性,观察晶型物质状态是否发生转晶现象㊂4.晶型药物的生物学评价需要采用符合晶型物质状态规律的生物学评价的科学方法,溶液状态下的体外细胞评价方法㊁已发生转晶的悬浮液体内给药等评价方法无法反映固体晶型物质真实的生物学特征㊂故应采用动物体内试验并固体给药方式,可获得晶型物质真实的生物学评价数据㊂5.晶型药物的溶解性或溶出度评价本法为体外晶型物质评价方法㊂当原料晶型物质状态不同时,晶型原料或固体制剂的溶解或溶出性质可能存在较大差异,所以需要进行晶型物质与溶解或溶出性质的关系研究㊂以溶解度或溶出度㊁溶解速率或溶出速率作为评价指标㊂原料药采用溶解曲线法,固体制剂采用溶出曲线法,可参照‘口服固体制剂溶出度试验技术指导原则“相关内容进行溶解曲线或溶出曲线比较㊂6.药品晶型质量研究方法不同药物的不同晶型物质状态对定性鉴别方法或成分含量定量分析方法的特异性可以相同或不同,方法包含绝对方法和相对方法,可选择有效的质量控制方法㊂(1)晶型种类鉴别 定性方法绝对鉴别方法:可独立完成晶型物质状态鉴别的方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂单晶X射线衍射法(S X R D):属绝对晶型鉴别方法,㊃833㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则可通过供试品的成分组成(化合物,结晶水或溶剂)㊁晶胞参数(a,b,c,α,β,γ,V)㊁分子对称性(晶系,空间群)㊁分子键和方式(氢键,盐键,配位键)㊁分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别㊂方法适用于晶态晶型物质的鉴别㊂相对鉴别方法:为需要借助已知晶型信息完成晶型鉴别的方法,适用于不同晶型物质的图谱数据间存在差异的晶型种类鉴别㊂利用相对方法确定供试品晶型需要与已知晶型样品的图谱数据进行比对,属相对晶型鉴别方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂方法1粉末X射线衍射法(P X R D)晶态物质呈锐峰,无定型态物质呈弥散峰㊂晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量㊁位置(2θ或d)㊁强度(相对或绝对)㊁各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于晶态与晶态㊁晶态与无定型态㊁无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别㊂若判断两个晶态样品的晶型物质状态一致时,应满足衍射峰数量相同㊁二者2θ值衍射峰位置误差范围在ʃ0.2ʎ内㊁相同位置衍射峰的相对峰强度误差在ʃ5%内,衍射峰的强弱顺序应一致;若判断两个无定型态样品的晶型物质状态一致时,应满足弥散衍射峰几何拓扑形状完全一致㊂方法2红外光谱法(I R)利用供试品不同晶型物质分子振动时特有的偶极矩变化,引起指定波长范围的红外光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于分子作用力变化的晶型物质的鉴别,对晶型物质鉴别推荐采用衰减全反射进样法,制样时应注意避免研磨㊁压片可能造成的转晶现象㊂方法3拉曼光谱法(R M)利用供试品不同晶型物质特有的分子极化率变化,引起指定波长范围的拉曼光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法4差示扫描量热法(D S C)利用供试品不同晶型物质特有的热力学性质,通过供试品吸热峰或放热峰的数量㊁位置㊁形状㊁吸热量(或吸热焓)等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于不同晶型物质的熔融吸热峰值存在较大差异或供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法5热重法(T G)利用供试品不同晶型物质特有的质量 失重百分率与温度关系参量的变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法6毛细管熔点法(M P)利用供试品不同晶型物质在加热时产生的相变过程㊁透光率等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于熔点值差异大的晶型物质的鉴别㊂熔距可反映晶型纯度,熔距小于1ʎC时表明供试品的晶型纯度较高㊂制样时应注意避免研磨可能造成的转晶现象㊂方法7光学显微法(L M)当供试品不同晶型具有不同的固体外形特质时,可通过不同晶型物质特有的固体外形实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法8偏光显微法(P M)供试品呈晶态与无定型态时的偏光效应参量变化,进行晶型物质状态的鉴别㊂不同晶型判断当供试品原料药化学物质确定且鉴别方法一致时,鉴别获得的图谱或数据若发生变化,说明样品中的晶型物质种类或成分发生了改变,可能由一种晶型变为另外一种晶型㊁或混晶物质种类或比例发生改变㊂(2)晶型含量分析 定量方法晶型物质含量是表征供试品中所包含的某种特定晶型物质成分量值,用百分数表示晶型含量㊂晶型含量分析方法指进行供试品晶型成分的定量或限量分析㊂晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法㊂定量分析方法有单晶X射线衍射法(S X R D)㊁粉末X射线衍射法(P X R D)㊁差示扫描量热法(D S C)㊁红外光谱法(I R)等㊂方法学研究采用的晶型定量或限量分析方法应符合‘药品质量标准分析方法验证指导原则“的准确度㊁重复性㊁专属性㊁定量限㊁线性㊁范围㊁耐用性等内容㊂鉴于不同定量或限量分析技术和方法的基本原理不同,应选择能够表征晶型物质成分与含量呈线性关系的1~3个参数作为定量或限量分析的特征性参量㊂晶型分析方法方法1单晶X射线衍射法(S X R D)定量分析方法,获得原料药100%晶型纯品数据㊂S X R D分析对象仅为一颗单晶体,原理是利用X射线对晶体产生的衍射效应,其分析数据代表了某种晶型纯品的结果㊂S X R D法可以揭示供试品晶型成因,给出晶型物质的晶体学各种定量数据㊂采用S X R D分析数据,通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据,作为晶型物质标准图谱㊂方法2粉末X射线衍射法(P X R D)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂P X R D是表征供试品对X射线的衍射效应,即衍射峰位置(d或2θ值)与衍射强度关系的图谱㊂晶型供试品的衍射峰数量与对称性和周期性相关,各个衍射峰位置用d (Å)或2θ(ʎ)表示;衍射峰强度可用峰高度或峰面积表示,其绝对强度值等于每秒的计数点C P S单位,相对强度值等于(其他峰绝对值ː最强峰绝对值)ˑ100%;衍射峰强比例表示了供试品中各衍射峰间的相对强度关系和衍射峰形几何拓扑变化㊂(a)晶型原料药分析:为实现对原料药晶型物质的定量㊃933㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则控制目的,需要①选取能够反映原料药晶型物质含量变化的1~3个特征衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量(或晶型质量)呈线性关系;②建立混晶原料药样品标准曲线:通过配制两种或多种晶型比例的混晶样品,建立混晶样品中的各种晶型含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,可以实现对原料药的混晶晶型种类和比例的含量测定;③为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,以实现对不同时间点供试品的晶型成分含量测定㊂(b)制剂中晶型原料药分析:为实现对制剂中晶型原料药的定量控制目的,①需要固体制剂㊁晶型原料药㊁空白片;②选取能够反映固体制剂中晶型原料药成分含量变化特征的1~3个衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量呈线性关系;③建立制剂中原料药晶型含量标准曲线:利用空白片与晶型原料药配制成不同比例的混合样品,建立固体制剂中晶型原料药含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,利用标准曲线可实现对固体制剂中原料药的晶型含量测定目的;④为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,对不同时间点供试品的晶型成分进行含量测定㊂(c)方法说明①定量方法需要借助S X R D数据通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据作为晶型物质标准或使用晶型标准品获得标准图谱作为晶型物质标准㊂②实验用样品需经前处理步骤,有机供试品应过100目筛,无机供试品过200目筛;定量检测时应精密称定实验用样品量㊂③应注意固体制剂的晶型原料药含量应在标准曲线的线性范围内㊂④应使用外标标准物质A l2O3对仪器及数据进行校正㊂方法3差示扫描量热法(D S C)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用D S C定量分析的晶型物质一般应具有不同的熔融吸热峰值,且晶型样品质量与吸热量呈正比关系㊂(a)晶型原料药分析:精密称量不同质量晶型样品,建立质量与热量的热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定样品晶型纯度㊂(b)混晶原料药分析:当不同晶型含量与热焓呈正比关系,采用精密称量配制不同晶型含量的混晶样品,建立晶型含量与热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定混晶样品中的晶型含量㊂(c)方法说明:①仅适用于晶型原料药定量分析㊂②对熔融吸热峰值相差大的混晶原料供试品,建立标准曲线时线性范围较宽;熔融吸热峰值相差小的混晶样品,建立标准曲线时线性范围较窄㊂③有时D S C法仅能作为限量检测方法㊂方法4红外光谱(I R)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用I R法可以对晶型原料药或固体制剂进行定量分析,常用的方法为相对峰强度法㊂晶型特征峰选取原则:①分别选取2种晶型特有的红外光谱吸收峰作为特征峰㊂②2种晶型的特征峰应独立而不受对方干扰㊂③特征峰强度应与晶型成分含量呈对应线性关系㊂对压力可致晶型状态发生转变的晶型原料供试品,制样时应避免压片法㊂(a)晶型原料药分析:采用相对峰强度法时分别选择2种晶型成分的特征吸收峰位置b1与b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列不同晶型比例的混晶样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对混晶样品的晶型含量进行定量分析㊂(b)制剂中晶型原料药成分分析:采用相对峰强度法时分别选择晶型原料药特征吸收峰位置b1与空白辅料的特征吸收峰位置b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列含有不同质量晶型原料与空白辅料比例混合样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型原料药含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对固体制剂中晶型原料药含量进行定量分析㊂备注:其他国际公认用于物相分析的方法也可对多晶型进行定性定量分析㊂㊃043㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则。

原料药晶型研究思路
原料药晶型研究是药物研发过程中非常重要的环节，因为不同晶型的药物具有不同的结构、物理和化学性质，对药物的生物利用度、稳定性、溶解度、药效等等都有着重要的影响。

因此，为了开发出更加安全有效的药物，需要对原料药晶型进行深入研究。

在进行原料药晶型研究时，需要遵循以下思路：
1. 确定研究目的：确定研究对象、目的和范围，以及需要获取的药物性质信息。

2. 晶体学分析：通过X射线衍射、热分析、拉曼光谱等手段进行晶体结构分析，确定药物晶体的结构类型、晶体形态、晶体对称性等信息。

3. 热力学性质研究：通过差示扫描量热、热重分析等方法，研究药物晶型的热力学性质，如熔点、热容、热稳定性等。

4. 动力学性质研究：通过溶解度、溶解速度、重结晶等方法，研究药物晶型的动力学性质，如溶解度、溶解速率、晶体转化动力学等。

5. 药物性能研究：通过细胞培养、动物实验等方法，研究药物晶型的药效、药代动力学、毒性、稳定性等性质。

通过以上步骤对原料药晶型进行深入研究，可以为药物开发提供重要的理论依据和实验支持，为制定合理的药物晶型策略提供指导。

同时，也可以提高药物的质量、安全性和疗效，为临床治疗提供有力保障。

药物制剂开发中对晶型的考虑随着药物开发研究的深入，难溶性药物在新药中的比例不断的增大，晶型问题越来越被重视。

不同晶型会影响药物在体内的溶出、吸收，进而影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体和半固体制剂。

因此，对于多晶型药物，在研制成固体和半固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于开发一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。

目前，国内对晶型问题也愈来愈重视，2015版药典附录新增“9105 多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则”指出: 固体药物及其制剂中存在多晶型现象时，应使用“优势药物晶型物质状态”作为药物原料及其制剂晶型，以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性。

下面就药物审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物所需注意的问题谈一些看法。

1、什么是药物的多晶型现象？固体物质根据其组成分子、原子、离子在三维空间的排列方式可以分为晶型（包括假晶型）和非晶体型。

晶体型的组成单元在三维空间排列固定有序，非晶型则相反。

所有晶型可以归纳为三斜晶系、单斜晶系、正交晶系、四方晶系、立方晶系、三方晶系、六角晶系共七个晶系14种晶格（如右图）。

有机药物的晶体大多为分子晶体，当药物分子中存在溶剂或分子时，因为药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型；不含溶剂的药物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在的多晶现象，如药物结晶时的溶解、温度、湿度等，制剂过程中粉碎、混悬、压片等都会影响药物的晶型。

2、多晶现象会如何影响药物性质？众所周知，结构决定功能，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面都可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

1）对药物理化性质及工业制剂的影响多晶型固体药物每个晶型有不同的表面自由能，而表面自由能大小是影响其溶出度的因素之一，像亚稳态的非极性表面自由能与稳态晶型基本相同，但极性表面自由能大于稳态的，因而总的表面自由能较大，更易被水润湿，在固体制剂崩解后形成的混悬液中，由于亚稳态粒子表面易水化，较厚的水化膜的反絮凝作用优于稳态晶型物，因而亚稳态的晶体粒子更易分散，顾有高的溶出度，如无味氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定型，我国1975年以前生产的无味氯霉素原料片剂、胶囊都为无效的A 型，后经改进生产工艺才生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的限度。

制药过程中颗粒晶形对药效性的影响研究随着现代医学的不断进步，越来越多的人们开始关注药物的品质问题。

作为一种重要的制药工艺，颗粒制备在药物制造过程中起着至关重要的作用。

事实上，药物的颗粒晶形对其药效性有着深刻的影响。

在本文中，我们将深入探讨制药过程中颗粒晶形对药效性的影响，并尝试找出一些解决方案尽量减小其负面影响。

1. 颗粒晶形的定义颗粒晶形是指药物微粒的形态和晶体结构。

不同的颗粒晶形对药物的生物利用度、生物转化度、溶解度和稳定性等方面均有着重要的影响。

例如，药物的溶解度通常与晶体的晶型有关。

在同等条件下，不同的晶型会对药物的溶解过程和速度产生显著的影响。

因此，在药物制造过程中，控制合适的颗粒晶形是非常必要的。

2. 颗粒晶形的制备制药过程中，颗粒晶形的制备一般分为两个步骤。

首先是药物结晶，然后再将结晶粉末进行粒化。

药物结晶过程中，需要保证药物晶体的生长与形状有规律地进行，从而获得所需的晶形。

而粒化过程则主要是将药物晶体加工成所需要的粒度和形状等属性。

这些制备工艺都需要仔细地控制，以确保所制备出来的药品符合所需的标准和规格。

3. 颗粒晶形对药效性的影响制药过程中颗粒晶形对药效性的影响主要表现在以下四个方面：生物利用度、生物转化度、溶解度和稳定性。

生物利用度是指药物在经过口服等方式后，到达并被吸收到血液中的程度。

颗粒晶形的不同，会对药物的生物利用度产生影响。

例如，一些药物如硫酸铁，在正交二硫酸盐型时易被吸收，而在五水合物型时则生物利用度较低。

生物转化度是指药物在经过吸收后，参与到代谢过程中的程度。

药物晶型的不同，也会对药物的生物转化度产生影响。

例如，奎尼丁在异多形型时生物利用度和生物转化度均较高，而在单斜晶型时则明显下降。

药物的溶解度和稳定性也会对其药效产生重要影响。

药物的晶型的不同，会对药物的溶解度和稳定性产生影响。

例如，许多氯胺酮类药物的晶型不同，会导致药物在气体串联色谱检测中的反应产生差异。

4. 减小颗粒晶形对药效性的影响为了减小颗粒晶形对药效性的影响，在制药过程中可采取一系列措施。

药品晶型研究及晶型质量控制指导原则摘要：药品晶型是指药品分子的结晶形式，晶型研究对于掌握药品的物理化学性质、稳定性以及生物利用度等方面至关重要。

本文主要探讨了药品晶型的研究方法以及晶型质量控制的指导原则，并提出了晶型质量控制的重要性。

关键词：药品晶型；晶型研究；晶型质量控制；指导原则引言药品晶型是药物分子结晶的特定形态，对于药物的物理化学性质、稳定性以及生物利用度等方面有着重要影响。

因此，研究药品晶型并进行晶型质量控制对于药品的研发和生产具有重要的意义。

一、药品晶型研究方法1.1X射线衍射（XRD）XRD是一种常用的晶型分析方法，通过测定药品样品的X射线衍射图谱，可以得到药品晶型的特征峰。

通过比对特征峰的位置和强度，可以确定药品的晶型。

XRD可以在非破坏性的情况下进行晶型分析，对于高温下晶型转变的研究也有一定的优势。

1.2热分析法热分析法包括差示扫描量热法（DSC）和热重分析法（TGA）等。

DSC 可以通过测量样品在不同温度下的热容变化，得到药品晶型的热学性质，如熔点和热分解温度等。

TGA则可以测量药品样品在加热过程中的质量变化，通过分析质量变化曲线可以得到药品的热分解参数。

1.3显微镜观察显微镜观察是一种直观的晶型检测方法。

可以通过光学显微镜或电子显微镜观察样品的形貌和结晶特征，从而确定晶型。

显微镜观察可以直接观察晶型的形态，对于不同晶型的识别有一定的便利性。

2.1合理选择晶型在药物研发的早期阶段，应该进行多晶型筛选和优选实验，选择合适的晶型作为产品的稳定性和生物利用度的指标。

合理的晶型选择可以确保产品的质量和疗效。

2.2控制晶型转变晶型转变是晶型质量控制中一个关键的方面。

不同晶型的转变可能会导致药物的物化性质的改变，甚至导致药物失效。

因此，需要通过合适的技术手段和条件控制晶型的转变，确保产品的一致性和稳定性。

2.3开展晶型稳定性研究晶型的稳定性是晶型质量控制的重要依据。

应该开展晶型的稳定性研究，包括湿热稳定性、光稳定性和氧化稳定性等。

药物晶型研究的意义药物晶型研究的意义1. 引言药物晶型研究已成为当代药物科学中的一个重要研究领域。

药物晶型是指在固态下，由药物分子构成的晶体结构。

在药物研发和制造过程中，研究和了解药物晶型具有重要意义。

本文将探讨药物晶型研究的意义以及其在药物科学中的应用价值。

2. 药物晶型的定义与分类药物晶型是指药物分子在固态下的不同排列形式。

根据晶型的性质和结构，药物晶型可分为多种类型，包括有机晶型、无机晶型、共晶型、溶液制剂型等。

每种晶型都具有自己独特的物理和化学性质，对于药物的性能和药效可能产生重要影响。

3. 药物晶型研究的意义3.1. 药物稳定性和溶解性的改善药物晶型的选择和优化可以改善药物的稳定性和溶解性。

不同晶型的药物在稳定性和溶解性上表现出不同的性质。

通过研究不同晶型的物理和化学性质，可以选取具有较好稳定性和溶解性的晶型，以提高药物的质量和疗效。

3.2. 药物的生物利用度和生物等效性的延展药物晶型的研究还可以拓展药物的生物利用度和生物等效性。

不同晶型的药物在体内的吸收和代谢过程中表现出不同的特性。

通过比较不同晶型的药物在体内的表现，可以选择合适的晶型以提高药物的生物利用度和生物等效性。

3.3. 药物合成和制备过程的优化药物晶型的研究对于药物合成和制备过程的优化也具有重要的意义。

不同晶型的药物在制备过程中可能表现出不同的晶化和结晶行为。

通过研究不同晶型的形成机理和晶化过程，可以对药物的合成和制备过程进行优化，提高药物的产量和质量。

4. 药物晶型研究应用案例4.1. 塞来昔布（Celecoxib）的晶型研究塞来昔布是一种用于治疗疼痛和炎症的非甾体类抗炎药物。

在药物晶型的研究中，发现塞来昔布可以存在多种晶型，包括单水合物、无水物以及多种有机晶型。

不同晶型的塞来昔布在药效和溶解性上存在显著差异。

研究发现，单水合物是最稳定的晶型，具有较好的溶解性和生物利用度。

在药物生产过程中，选用单水合物作为塞来昔布的晶型，可以提高药物的稳定性和疗效。