药品杂质分析指导原则(第二次征求意见稿)

附录ⅩⅩ F 药品杂质分析指导原则本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则，供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。

任何影响药品纯度的物质均称为杂质。

药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。

药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。

药品生产企业变更生产工艺或原辅料，并由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。

药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。

对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，可采用非法定分析方法予以检测。

1．杂质的分类及其在药品质量标准中的项目名称按化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。

按其来源，杂质可分为：有关物质（包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物等）、其他杂质和外来物质等。

按结构关系，杂质又可分为：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。

按其毒性，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。

普通杂质即为在存在量下无显著不良生物作用的杂质，而毒性杂质为具强烈不良生物作用的杂质。

由于杂质的分类方法甚多，所以，药品质量标准中检查项下杂质的项目名称，应根据国家药典会编写的《国家药品标准工作手册》的要求进行规范。

如有机杂质的项目名称可参考下列原则选用。

（1）检查对象明确为某一物质时，就以该杂质的化学名作为项目名称，如磷酸可待因中的“吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。

如果该杂质的化学名太长，又无通用的简称，可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、肾上腺素中的“酮体”、盐酸地芬尼多中的“烯化合物”等，选用相宜的项目名称。

元素杂质限度和测定指导原则本指导原则提供了评估和控制化学药品中元素杂质有关依据，以及元素杂质种类及其限度的确认方法、测定元素杂质的可选方法。

除另有规定外，化学药品中元素杂质的限度应符合本指导原则的相关要求。

元素杂质包括可能存在于原料药、辅料或药品中的催化剂和环境污染物。

这些元素杂质可能是天然存在的，或是人为引入的（如催化剂），也可能是非人为引入的（例如：药品生产过程中由所用原料药、水或辅料或生产设备引入，以及包装材料可能迁移带入）。

本指导原则规定的限度不适用于中药、中成药、放射性药物、疫苗、细胞代谢产物、DNA产品、过敏原提取物、细胞、全血、血细胞成份或包括血浆及血浆衍生物在内的血液衍生物、非体循环透析液，以及为了治疗作用而人为引入到药品中的元素；也不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的药品。

除另有规定外，本指导原则规定的限度不直接适用于原料药和辅料。

但为使药品中的元素杂质限度能符合规定，药品生产企业需要一些原料药或辅料中元素杂质含量（或浓度）相关信息。

药品生产企业可以使用原料药或辅料生产企业提供的元素杂质测试数据或者风险评估报告。

原料药和辅料的合格供应商提供的元素杂质数据可供药品生产企业用于证明最终药品是否符合本指导原则的限度要求。

原料药和辅料生产企业选择进行风险评估的元素，须依照表2进行。

对某些天然来源的原料，因其含有自然界与生俱来的元素，必须在风险评估中加以考虑。

1. 风险评估中应考察的元素根据药品中元素杂质分类及其毒性、是否人为引入以及给药途径，风险评估中应考虑的元素杂质见表1。

表1 风险评估中应考察的元素注：①1类元素是对人体有害元素，在药品生产中禁用或限制使用。

②2类元素通常被认为是给药途径依赖型的人体有害元素。

根据它们出现于药品中的相对可能性，进一步分成2A和2B亚类。

③3类元素口服给药途径的毒性相对较低（高PDE值，通常>500µg/天），但在吸入和注射给药途径的风险评估中仍需考虑。

化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。

杂质的研究是药品研发的一项重要内容。

它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。

这一研究贯穿于药品研发的整个过程。

由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。

例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。

所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。

本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2]的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。

目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。

由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。

特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。

本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。

发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。

由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。

二、杂质的分类药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。

按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。

按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。

杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。

本指导原则主要按照杂质的理化性质分类。

人用药品注册技术要求国际协调会ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)最终版2022年4月26日通过根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给监管机构征求过意见。

在ICH进程第4阶段，最终草案推荐给ICH监管机构采用。

Q3D (R2)文件历史法律声明：本文件受到版权保护，除了ICH标志以外，可以持公共许可证使用、翻印、合并至其他著作中、改编、调整、翻译或传播，前提是文件中的ICH 版权在任何时候均被承认。

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因此，对于版权归属第三方的文件，必须征得版权所有人的翻印许可。

ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)ICH协调指导原则目录1. 前言 (1)2. 范围 (1)3. 潜在元素杂质的安全性评估 (2)3.1 口服、注射和吸入给药途径的元素杂质的安全性评估原则 (2)3.2 其他给药途径 (3)3.3 元素杂质水平高于既定PDE值的论证 (3)3.4 注射剂 (4)4. 元素分类 (4)5. 元素杂质的风险评估和控制 (6)5.1 总则 (6)5.2 元素杂质的潜在来源 (6)5.3 潜在元素杂质的识别 (7)5.4 风险评估建议考虑的元素 (9)5.5 评估 (9)5.6 风险评估过程总结 (10)5.7 生物制品的特殊考虑 (11)6. 元素杂质的控制 (11)7. PDE值与浓度限度的相互转换 (12)8. 形态和其他考虑 (14)9. 分析方法 (14)10. 生命周期管理 (14)词汇表 (16)参考文献 (21)附录1：建立暴露限度的方法 (22)附录2：元素杂质的既定PDE值 (26)附录3：各元素的安全性评估 (28)附录4：举例 (84)附录5：皮肤和透皮给药途径的元素杂质的限度 (91)元素杂质指导原则Q3D（R2）1. 前言药品中的元素杂质有多种来源；它们可能是在合成中有意添加的催化剂的残留，也可能是实际存在的杂质（如：与生产设备或包装系统相互作用产生的杂质或药品各个组分中存在的杂质）。

遗传毒性杂质控制指导原则遗传毒性杂质控制指导原则用于指导药物遗传毒性杂质的危害评估、分类、定性和限值制定，以控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险。

为药品标准制修订，上市药品安全性再评价提供参考。

一、总则遗传毒性（Genotoxcity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不考虑诱发该变化的机制，又称为基因毒性。

遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。

其主要来源于原料药的生产过程，如起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等。

致突变性杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。

本指导原则主要关注致突变机制的遗传毒性杂质，非致突变机制的遗传毒性杂质在杂质水平的剂量下，一般可忽略其致癌风险。

药品生产、药品标准提高及上市药品再评价过程中发现杂质后，可按本指导原则进行风险评估，确定其是否为遗传毒性杂质，尤其是致突变性杂质。

如果一个杂质被鉴定为具有潜在的致癌风险，应制定相应的限值。

在制订可忽略致癌风险的杂质限值时，应进一步分析生产工艺，兼顾安全性和质量风险管理成本两方面的因素，综合考虑制定合适的限值。

本指导原则包括危害评估方法、可接受摄入量计算方法和限值制定方法。

本指导原则中描述的对杂质潜在致突变性的评估方法不适用于以下类型的原料药和制剂：生物/生物技术制品、肽类、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品、中药和动物或植物来源的粗制品。

也不适用于已上市药物中使用的辅料、调味剂、着色剂和香料，以及与药物包材相关的可浸出物。

本指导原则中对杂质潜在致突变性的评估方法不适用于用于晚期癌症适应症的原料药和制剂，以及用于其它适应症但本身在治疗剂量下就具有遗传毒性，且预计可能与癌症风险增加有关的原料药。

在这些情况下，致突变性杂质不会显著增加原料药的致癌风险。

附件化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）一、概述自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）起，陆续在其它沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺（NDEA）等。

进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。

亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）（《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》）指南【1】中提及的“关注队列”物质；其中根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据CPDB（Carcinogenicity Potency Database）数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。

为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。

申请人应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质控制在安全限度以下。

二、亚硝胺类杂质产生的原因根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因【3】，如工艺产生、降解途径和污染引入等。

具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】：（一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。

即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其它亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。

在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝酸盐类的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝酸盐类的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。