晶型研究贯穿药物研发始终

晶型研究贯穿药物研发始终《中国药典》2015年版(下称“新版药典”)将于今年出版发行，相关工作正在有序开展。

从公开征求意见稿中可以了解到，在其附录(通则)中拟新增《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》，以加强对晶型药物的质量控制。

那么，什么是晶型药物？晶型研究在药物研发中扮演什么重要角色？我国的相关研究工作还存在哪些不足？可以从哪些方面加以改进完善？为此，本报特推出“关注药物晶型”系列报道，以推动我国药物晶型研究的快速、健康发展，促进药物创新和质量提高。

同样是碳原子组成的金刚石和石墨，前者坚硬无比，而后者却松软如粉，这是由于其晶型不同，药物分子也存在这种现象。

近日，专家在接受记者采访时表示，同一种药物因晶型不同，不仅物理性质会有所不同，而且生物活性也有明显差异，进而影响药物的质量和疗效。

因此，在药物研发中，晶型研究至关重要。

固体药的重要内涵苏州晶云药物科技有限公司首席执行官陈敏华博士介绍，物质以气态、液态和固态3种形态存在，其中固态又可分为晶体和无定形，比如一般所见的蔗糖是晶体，而做成的棉花糖则是无定形。

晶体是分子在三维空间上有序、规则、重复排列所形成的，而无定形则是局部有序排列，而长程无序排列。

比如晶体可以看作学生在上课时整整齐齐坐在那里形成的状态，而下课后三五成群就成为无定形了。

“大多数药物都是以晶体形态开发的。

”陈敏华解释，一般来说，同一个药物的晶体比无定形更加稳定，包括化学和物理稳定性；从工艺上来说，对于药物的提纯以及其他方面的操作，晶体也更具优势。

此外，重要的一点是，药物的晶体结构是可以用专利加以保护的，这对制药公司价值巨大。

上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授表示，一个药物往往可以具有多种晶体结构，这称为药物的多晶型，但只有有效且相对稳定可接受的晶型能够作为药物被开发。

不同的晶型由于分子排列方式不同，导致晶体内部分子间的作用力以及表面性质产生差异，从而引起各种理化性质，如溶解度、熔点、密度、硬度等的变化，并引起药物的溶出速率、稳定性等的质量差异和产品的流动性、可压缩性、凝聚性能等加工性能的差异，进而影响药物的生物利用度和疗效。

药物晶型研究
药物晶型研究指的是对药物分子在晶体中的排列和结构进行研究。

药物晶型是药物分子在固态下的结晶形态，它的形成受到诸多因素的影响，如温度、溶剂、溶液浓度等。

药物晶型的研究对药物的性质和性能有重要影响。

首先，药物晶型的研究可以帮助确定药物的物理性质。

不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，因而对药物的熔点、溶解度、稳定性等物理性质产生影响。

比如，某一晶型的药物熔点较低，溶解度较高，可以更快地在体内发挥药效；而另一种晶型的药物则可能具有较高的稳定性，适合长时间保存。

其次，药物晶型的研究对药物的生物利用度和药效也有直接影响。

药物的晶型能够影响溶解度，而溶解度又是药物被吸收的关键因素之一。

不同晶型的药物溶解度不同，进一步影响了药物在体内的吸收和分布。

同时，在某些情况下，药物的晶型还可以改变其药效。

一些晶型可能会增强药物的生物活性，从而提高药物的疗效。

另外，药物晶型的研究还可以为药物的制备方法提供参考。

药物晶型的选择对制备工艺有重要影响。

不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，其在结晶过程中的形态和颗粒度也会有所差异。

因此，在制备药物的过程中，研究药物晶型可以帮助选择合适的溶剂和结晶条件，从而得到所需的晶型。

总结起来，药物晶型的研究对药物的物理性质、生物利用度、药效和制备工艺都有重要影响。

随着科技的发展，人们对药物
晶型的研究也变得越来越深入，为药物的研发和生产提供了更多的选择和可能性。

药物晶型在药物研究中的应用进展张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)摘要：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。

在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。

本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。

关键词：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用中图分类号：R914文献标识码：A文章编号:2095-5375(2021)04-0266-006doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.014Application progress of drug crystal forms in drug researchZH4NG肛e^/un Donghui Chunyan,CHEN Yonglin,Z/Xiang(School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)Abstract:Drug crystal determines the safety, clinical effectiveness and quality control of drugs,which has become a hot issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form,the use of effi­cient crystal form preparation Methods to obtain the ideal drug crystal form is an important part of drug research and devel­opment.It is very important to take appropriate crystal form detection method to accurately detect and evaluate crystal form drug to ensure the quality of drug preparation.Although the polymorphism of the drug restricts the clinical application of the drug,it also makes the clinical application of the drug more selective.In this paper,the preparation methods,evaluation Methods and clinical application of drug polymorphic forms were reviewed,which can provide reference for the research and development of drug polymorphic forms.Key words:Polymorphic drugs;Preparation;Detection method;Clinical application多晶型的概念最早由McCrone在1965年提出［1］。

药品研发中多晶型问题的考虑药品研发中的多晶型问题在药物的制备和质量控制中起着至关重要的作用。

多晶型是指药物在晶体结构方面具有多种形态存在的现象。

在药品的研发过程中，多晶型会对药品的性质、药效、药代动力学等方面造成影响。

因此，在药品研发过程中，对多晶型问题应予以充分的考虑。

首先，多晶型对药品性质的影响是显著的。

不同的晶体结构会导致物理和化学性质发生变化，如晶体密度、溶解度、稳定性等。

药物的溶解度是指在一定温度下，药物与溶剂的最大溶解比例，而多晶型的不同形态会影响药物的溶解度。

一些晶体结构比其他形态更稳定，更不易溶解，因此，如果药品制备或质量控制过程中出现了不同的多晶型，可能会导致药效不同，治疗效果不同。

其次，多晶型会影响药效。

药效是指药品对生物体的治疗效果。

多晶型的不同形态可能会影响药物对受体的亲和力和反应性，从而影响药效。

例如，米芬净（Mifepristone）是一种口服药物，用于中断妊娠，其多晶型的不同形态会影响口服药物的治疗效果。

在药品研发过程中，对药物进行多晶型研究是必要的，以确保药物具有一致性的药效。

第三，多晶型会影响药代动力学。

药代动力学是指药物在生物体内的代谢过程，包括吸收、分布和排泄。

不同形态的晶体结构可能会影响药物在体内的吸收和代谢率，从而影响药物的药代动力学。

如不同多晶型对口服药物的生物利用度有不同的影响，这可能导致药物的毒性反应或疗效不稳定等问题。

综上所述，多晶型问题在药品研发中是一个非常重要的方面。

药品研发过程中必须考虑多晶型的影响，以确保药物的一致性。

在生产和质量控制中需要对药物的多晶型进行充分的测试和分析，以确保其质量和效果的稳定性。

此外，多晶型问题的解决也为开发新药提供了新的思路，使科学家可以研究发现新的药物晶体结构，从而提高药物的疗效和生产质量。

药品研发中多晶型问题的考虑随着科学技术的不断发展，药品的生产和研发日益重要，多晶型问题也越来越引起了人们的关注。

多晶型是指同一种药物的不同结晶形态，通常有多晶型和单晶型。

多晶型可以影响药物的生物利用度、溶解度、药效性及稳定性。

因此，在药品研发中，多晶型问题需要被高度重视和考虑。

首先，药品的稳定性是药品研发的首要问题。

药物分子的结构决定了药物的稳定性和活性，在药物研发过程中需要对多晶型进行筛选，以确定最稳定和最有效的多晶型。

由于多晶型的稳定性和活性之间存在密切关系，因此，药物研发过程中需要对多晶型进行深入研究，以确定最合适的晶型，从而提高药物的稳定性和活性。

其次，溶解度是另一个非常重要的因素，它可以直接影响药物的生物利用度和吸收率。

多晶型的溶解度与其晶体结构和晶格密度等因素密切相关，因此，药品研发中需要根据不同的应用要求，选择合适的多晶型来增加药物的生物利用度和吸收率。

在多晶型的筛选和选择过程中，需要考虑到药物在人体内的生物转化过程，以及药物的代谢和排泄的过程，从而确定最合适的多晶型。

最后，药品的药效性也是需要考虑的。

不同多晶型对药效性的影响因素很多，比如药物的熔点、结晶温度、结晶速率、结构稳定性和晶体尺寸等。

药品研发中需要通过实验和模拟来比较和分析不同晶型对药效性的影响，从而确定最优的多晶型。

此外，多晶型的相互转变和稳定性也需要考虑到，因为药物在生产过程中，可能会面临稳定性的变动和多晶型的相互转变，这对药物的有效性会产生重大的影响。

综上所述，药品的多晶型问题在药品研发过程中需要高度重视和考虑。

在药物研发过程中，需要根据不同的应用需求和治疗效果选择最合适的多晶型，以提高药物的稳定性、生物利用度和药效性，从而发挥药品的最大治疗效果。

新型药物晶型的研究与制备新型药物晶型的研究与制备摘要：随着现代医药科学的发展，新型药物的研发已经成为科学界的热点之一。

其中，药物晶型的研究与制备是一个重要的环节。

药物的晶型不仅影响药物的溶解性、稳定性和生物利用度，还对药物的药效和毒性起到重要作用。

本文对新型药物晶型的研究和制备方法进行了综述，并介绍了一些典型的晶型研究案例。

关键词：新型药物、晶型、溶解性、稳定性、生物利用度、药效、毒性1. 引言药物晶型是指药物在固态下形成的晶体结构。

药物的晶型不仅影响药物的物理化学性质，还对药物的溶解性、稳定性和生物利用度起到重要作用。

因此，研究和制备新型药物晶型对于药物研发具有重要意义。

本文将从药物晶型的研究方法和制备方法两个方面进行综述。

2. 新型药物晶型的研究方法2.1 XRD（X射线衍射）XRD是一种常用的药物晶型分析方法。

通过照射样品，测量样品与入射X射线的衍射图案，从而得到药物晶型的信息。

XRD可以精确定量药物晶型的数目和结构，是研究药物晶型的重要手段。

2.2 DSC（差示扫描量热法）DSC是一种测量药物热学性质的方法。

通过测量样品与参比物之间的温度差异，可以获得药物的热力学参数。

DSC可以用于研究药物的熔点、热分解和晶型转变等热学性质，对药物晶型的研究具有重要意义。

2.3 FTIR（傅里叶红外光谱）FTIR可以通过测量药物吸收、散射和透射红外光的强度和频率变化，得到药物分子的结构和功能信息。

FTIR可以用于研究药物晶型的分子间相互作用，对药物晶型的研究具有重要意义。

3. 新型药物晶型的制备方法3.1 溶剂结晶法溶剂结晶法是一种常用的药物晶型制备方法。

通过选择适当的溶剂和溶剂浓度，将药物溶解于溶剂中，然后控制溶剂的温度和浓度，使药物从溶液中结晶出来。

这种方法可以通过调节工艺条件来控制所得药物晶型的结构和性质。

3.2 极性和非极性溶剂共结晶法极性和非极性溶剂共结晶法是一种制备混合晶型的方法。

通过选择极性和非极性溶剂，将药物溶解于溶剂中，然后控制溶剂的温度和浓度，使不同的晶型共同结晶出来。

药品研发中多晶型问题的考虑【摘要】药品研发中的多晶型问题是当前药物研究领域备受关注的一个重要议题。

本文将从影响药效的多晶型问题、多晶型的鉴定和表征、多晶型的稳定性研究、多晶型的制备方法以及多晶型的应用探索等方面展开论述。

多晶型问题对药品研发具有重要意义，其稳定性和制备方法对药物的质量和效果有着直接影响。

未来研究应该进一步深入探讨多晶型问题的重要性，探索新的方法和技术，以提高药物的研发效率和成果。

多晶型问题的重要性不容忽视，对于药品研发中的质量控制和疗效提升都具有重要意义。

【关键词】药品研发、多晶型、药效、鉴定、表征、稳定性、制备方法、应用探索、重要性、未来研究方向1. 引言1.1 药品研发中多晶型问题的考虑在药品研发过程中，多晶型问题是一个备受关注的重要议题。

多晶型指的是化学物质在结晶过程中形成的不同晶体结构，其存在对药效产生着重要影响。

药品的多晶型问题涉及到药物的物理性质、药效、药代动力学等方面，因此对于药品研发和制备具有重要意义。

在研发药品的过程中，研究药物的多晶型问题可以帮助科研人员更好地理解药物在溶解度、稳定性、生物利用度等方面的特性。

通过对多晶型的鉴定和表征，可以准确地确定药物的结构和性质，为制备高效、稳定的药物提供依据。

多晶型的稳定性研究可以帮助科研人员预测药物在不同条件下的稳定性和溶解度，为药品的制备和储存提供参考。

多晶型问题在药品研发中扮演着重要的角色，对于药品的研究、制备和应用具有重要意义。

随着科学技术的不断发展，我们对药物多晶型问题的理解将会更加深入，为药品研发带来更多的创新和进步。

2. 正文2.1 影响药效的多晶型问题多晶型是指一种药物分子在晶体结构内的排列方式不同，具有不同的晶体结构。

多晶型问题在药品研发中变得越来越重要，因为不同的多晶型可能导致药效、溶解性、稳定性等方面的差异。

1. 生物利用度：不同的多晶型可能导致药物在体内的吸收和分布特性发生改变，从而影响药效。

有些多晶型可能会被人体更容易吸收，增强药效；而有些多晶型则可能导致药物在体内难以吸收，降低药效。

药品研发中多晶型分析方法的研究进展综述方法：以“药物多晶型” “晶型多态性” “测定” “pharmaceutical poly morphs”“polymorphic transition”等为关键词，检索2006 年1 月－2016 年12 月在PubMed、Scifinder、中国知网、维普等数据库中收录的相关文献，然后进行归纳、总结。

药品研发中多晶型分析方法的研究进展摘要：固体药物晶型直接影响药物的安全有效性和质量可控性, 对固体药物晶型的研究已经成为研发和生产过程中必须注意的问题之一, 在国内外越来越受到重视。

通过查阅国内外有关文献资料, 本文简要介绍了药物多晶型及其对药物质量的相关影响,以及对多晶型药物的各种定量分析测定方法。

只有对药物的多晶型进行质量控制, 才能确保药品使用的安全性和有效性。

关键字：多晶型新药开发质量控制化学结构相同的药物, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型,这种现象称为多晶型。

药物的晶型不同, 其物理性质如密度、熔点、溶解度和溶出速度均有不同。

多晶型药物根据其稳定性可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型。

稳定型熔点高、化学稳定性较好，但溶出速率慢，溶解度小；不稳定型则溶出速率快、溶解度大，但化学稳定性相对较差；亚稳定型介于稳定型和不稳定型之间，储存一段时间会向稳定型转变。

在一定温度与压力下, 多晶型中只有一种是稳定型, 溶解度最小, 化学稳定性好, 而其他晶型则为亚稳定型, 它们最终可转变为稳定型。

但由于从亚稳定型转变为稳定型的过程通常比较缓慢, 因此许多结晶药物都存在多晶现象。

亚稳定型的溶解度大, 故溶出速度也较快。

一般来讲, 亚稳定型的生物利用度高, 为有效晶型, 而稳定晶型药物往往低效甚至无效。

因此, 药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批, 药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。

1 药物的多晶型及效应1.1药物的同质异晶晶体是由原子(或离子、分子)在空间周期地排列构成的固体物质,晶体中最小的立体单元叫做晶胞,按照晶胞三边之长及夹角的不同,可将晶体分为7个晶系,即立方(等轴)、六方、三方、四方、三斜、单斜、正交晶系。

9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则固体药物及其制剂中存在多晶型现象时,应使用 优势药物晶型物质状态 作为药物原料及其制剂晶型,以保证药品临床有效性㊁安全性与质量可控性㊂当固体药品存在多晶型现象且不同晶型物质状态可影响药品的有效性㊁安全性与药品质量时,应对固体制剂㊁半固体㊁悬浮剂等制剂种类中的原料药晶型物质状态进行定性㊁定量控制,在固体药物制剂中的原料药应保持优势药物晶型物质状态,以保证晶型药物产品质量和临床作用的一致性㊂由于固体制剂是由复杂成分体系组成,制剂中含各种辅料成分或制剂工艺可能使原料药晶型发生转变,故需要对固体㊁半固体㊁悬浮剂制剂中原料药晶型进行质量控制,以保证固体制剂中原料药晶型与优势药物晶型一致㊂当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有效性㊁安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂㊁半固体制剂㊁混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制㊂药品的药用晶型应选择优势晶型,并保持制剂中晶型状态为优势晶型,以保证药品的有效性㊁安全性与质量可控㊂优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时,晶型物质状态的临床疗效佳㊁安全㊁稳定性高等,且适合药品开发的晶型㊂1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态,由一组参量(晶胞参数㊁分子对称性㊁分析排列规律㊁分子作用力㊁分子构象㊁结晶水或结晶溶剂等)组成㊂当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(p o l y m o r p h i s m)或称同质异晶现象㊂通常,难溶性药物易存在多晶型现象㊂固体物质是由分子堆积而成㊂由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体)和非晶态物质状态(又称无定型态㊁玻璃体)㊂晶态物质中分子间堆积呈有序性㊁对称性与周期性;非晶态物质中分子间堆积呈无序性㊂晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序)和无定型态物质状态(分子无序)㊂优势药物晶型物质状态可以是一种或多种,故可选择一种晶型作为药用晶型物质,亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用㊂2.晶型样品的制备采用化学或物理方法,通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品㊂常用化学方法主要包括:重结晶法㊁快速溶剂去除法㊁沉淀法㊁种晶法等;常用物理方法主要包括:熔融结晶法㊁晶格物理破坏法㊁物理转晶法等㊂晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法㊂各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括:溶剂(类型㊁组成㊁配比等)㊁浓度㊁成核速率㊁生长速率㊁温度㊁湿度㊁光度㊁压力㊁粒度等㊂鉴于每种药物的化学结构不同,故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同,需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件㊂3.晶型物质状态的稳定性自然界中的固体物质可处于稳定态㊁亚稳定态㊁不稳定态三种状态,晶型物质亦如此㊂化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如:温度㊁湿度㊁光照㊁压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态,称为转晶现象㊂由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性,故需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究㊂研究内容包括:原料药成分的晶型物质状态的稳定性,原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相容性,制剂的制粒㊁成型㊁干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等㊂通过晶型物质状态的稳定性研究,可为优势药物晶型物质状态选择㊁药物制剂处方㊁制备工艺过程控制㊁药品贮存条件等提供科学依据㊂稳定或亚稳定(有条件的稳定)的晶型物质具有成药性,不稳定晶型物质不具有成药性㊂根据稳定性试验项下的影响因素试验方法和条件,考察晶型物质状态对高温㊁高湿㊁光照条件的稳定性;采用压力方法考察晶型物质状态对压力的稳定性,观察晶型物质状态是否发生转晶现象㊂4.晶型药物的生物学评价需要采用符合晶型物质状态规律的生物学评价的科学方法,溶液状态下的体外细胞评价方法㊁已发生转晶的悬浮液体内给药等评价方法无法反映固体晶型物质真实的生物学特征㊂故应采用动物体内试验并固体给药方式,可获得晶型物质真实的生物学评价数据㊂5.晶型药物的溶解性或溶出度评价本法为体外晶型物质评价方法㊂当原料晶型物质状态不同时,晶型原料或固体制剂的溶解或溶出性质可能存在较大差异,所以需要进行晶型物质与溶解或溶出性质的关系研究㊂以溶解度或溶出度㊁溶解速率或溶出速率作为评价指标㊂原料药采用溶解曲线法,固体制剂采用溶出曲线法,可参照‘口服固体制剂溶出度试验技术指导原则“相关内容进行溶解曲线或溶出曲线比较㊂6.药品晶型质量研究方法不同药物的不同晶型物质状态对定性鉴别方法或成分含量定量分析方法的特异性可以相同或不同,方法包含绝对方法和相对方法,可选择有效的质量控制方法㊂(1)晶型种类鉴别 定性方法绝对鉴别方法:可独立完成晶型物质状态鉴别的方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂单晶X射线衍射法(S X R D):属绝对晶型鉴别方法,㊃833㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则可通过供试品的成分组成(化合物,结晶水或溶剂)㊁晶胞参数(a,b,c,α,β,γ,V)㊁分子对称性(晶系,空间群)㊁分子键和方式(氢键,盐键,配位键)㊁分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别㊂方法适用于晶态晶型物质的鉴别㊂相对鉴别方法:为需要借助已知晶型信息完成晶型鉴别的方法,适用于不同晶型物质的图谱数据间存在差异的晶型种类鉴别㊂利用相对方法确定供试品晶型需要与已知晶型样品的图谱数据进行比对,属相对晶型鉴别方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂方法1粉末X射线衍射法(P X R D)晶态物质呈锐峰,无定型态物质呈弥散峰㊂晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量㊁位置(2θ或d)㊁强度(相对或绝对)㊁各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于晶态与晶态㊁晶态与无定型态㊁无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别㊂若判断两个晶态样品的晶型物质状态一致时,应满足衍射峰数量相同㊁二者2θ值衍射峰位置误差范围在ʃ0.2ʎ内㊁相同位置衍射峰的相对峰强度误差在ʃ5%内,衍射峰的强弱顺序应一致;若判断两个无定型态样品的晶型物质状态一致时,应满足弥散衍射峰几何拓扑形状完全一致㊂方法2红外光谱法(I R)利用供试品不同晶型物质分子振动时特有的偶极矩变化,引起指定波长范围的红外光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于分子作用力变化的晶型物质的鉴别,对晶型物质鉴别推荐采用衰减全反射进样法,制样时应注意避免研磨㊁压片可能造成的转晶现象㊂方法3拉曼光谱法(R M)利用供试品不同晶型物质特有的分子极化率变化,引起指定波长范围的拉曼光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法4差示扫描量热法(D S C)利用供试品不同晶型物质特有的热力学性质,通过供试品吸热峰或放热峰的数量㊁位置㊁形状㊁吸热量(或吸热焓)等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于不同晶型物质的熔融吸热峰值存在较大差异或供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法5热重法(T G)利用供试品不同晶型物质特有的质量 失重百分率与温度关系参量的变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法6毛细管熔点法(M P)利用供试品不同晶型物质在加热时产生的相变过程㊁透光率等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于熔点值差异大的晶型物质的鉴别㊂熔距可反映晶型纯度,熔距小于1ʎC时表明供试品的晶型纯度较高㊂制样时应注意避免研磨可能造成的转晶现象㊂方法7光学显微法(L M)当供试品不同晶型具有不同的固体外形特质时,可通过不同晶型物质特有的固体外形实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法8偏光显微法(P M)供试品呈晶态与无定型态时的偏光效应参量变化,进行晶型物质状态的鉴别㊂不同晶型判断当供试品原料药化学物质确定且鉴别方法一致时,鉴别获得的图谱或数据若发生变化,说明样品中的晶型物质种类或成分发生了改变,可能由一种晶型变为另外一种晶型㊁或混晶物质种类或比例发生改变㊂(2)晶型含量分析 定量方法晶型物质含量是表征供试品中所包含的某种特定晶型物质成分量值,用百分数表示晶型含量㊂晶型含量分析方法指进行供试品晶型成分的定量或限量分析㊂晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法㊂定量分析方法有单晶X射线衍射法(S X R D)㊁粉末X射线衍射法(P X R D)㊁差示扫描量热法(D S C)㊁红外光谱法(I R)等㊂方法学研究采用的晶型定量或限量分析方法应符合‘药品质量标准分析方法验证指导原则“的准确度㊁重复性㊁专属性㊁定量限㊁线性㊁范围㊁耐用性等内容㊂鉴于不同定量或限量分析技术和方法的基本原理不同,应选择能够表征晶型物质成分与含量呈线性关系的1~3个参数作为定量或限量分析的特征性参量㊂晶型分析方法方法1单晶X射线衍射法(S X R D)定量分析方法,获得原料药100%晶型纯品数据㊂S X R D分析对象仅为一颗单晶体,原理是利用X射线对晶体产生的衍射效应,其分析数据代表了某种晶型纯品的结果㊂S X R D法可以揭示供试品晶型成因,给出晶型物质的晶体学各种定量数据㊂采用S X R D分析数据,通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据,作为晶型物质标准图谱㊂方法2粉末X射线衍射法(P X R D)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂P X R D是表征供试品对X射线的衍射效应,即衍射峰位置(d或2θ值)与衍射强度关系的图谱㊂晶型供试品的衍射峰数量与对称性和周期性相关,各个衍射峰位置用d (Å)或2θ(ʎ)表示;衍射峰强度可用峰高度或峰面积表示,其绝对强度值等于每秒的计数点C P S单位,相对强度值等于(其他峰绝对值ː最强峰绝对值)ˑ100%;衍射峰强比例表示了供试品中各衍射峰间的相对强度关系和衍射峰形几何拓扑变化㊂(a)晶型原料药分析:为实现对原料药晶型物质的定量㊃933㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则控制目的,需要①选取能够反映原料药晶型物质含量变化的1~3个特征衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量(或晶型质量)呈线性关系;②建立混晶原料药样品标准曲线:通过配制两种或多种晶型比例的混晶样品,建立混晶样品中的各种晶型含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,可以实现对原料药的混晶晶型种类和比例的含量测定;③为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,以实现对不同时间点供试品的晶型成分含量测定㊂(b)制剂中晶型原料药分析:为实现对制剂中晶型原料药的定量控制目的,①需要固体制剂㊁晶型原料药㊁空白片;②选取能够反映固体制剂中晶型原料药成分含量变化特征的1~3个衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量呈线性关系;③建立制剂中原料药晶型含量标准曲线:利用空白片与晶型原料药配制成不同比例的混合样品,建立固体制剂中晶型原料药含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,利用标准曲线可实现对固体制剂中原料药的晶型含量测定目的;④为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,对不同时间点供试品的晶型成分进行含量测定㊂(c)方法说明①定量方法需要借助S X R D数据通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据作为晶型物质标准或使用晶型标准品获得标准图谱作为晶型物质标准㊂②实验用样品需经前处理步骤,有机供试品应过100目筛,无机供试品过200目筛;定量检测时应精密称定实验用样品量㊂③应注意固体制剂的晶型原料药含量应在标准曲线的线性范围内㊂④应使用外标标准物质A l2O3对仪器及数据进行校正㊂方法3差示扫描量热法(D S C)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用D S C定量分析的晶型物质一般应具有不同的熔融吸热峰值,且晶型样品质量与吸热量呈正比关系㊂(a)晶型原料药分析:精密称量不同质量晶型样品,建立质量与热量的热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定样品晶型纯度㊂(b)混晶原料药分析:当不同晶型含量与热焓呈正比关系,采用精密称量配制不同晶型含量的混晶样品,建立晶型含量与热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定混晶样品中的晶型含量㊂(c)方法说明:①仅适用于晶型原料药定量分析㊂②对熔融吸热峰值相差大的混晶原料供试品,建立标准曲线时线性范围较宽;熔融吸热峰值相差小的混晶样品,建立标准曲线时线性范围较窄㊂③有时D S C法仅能作为限量检测方法㊂方法4红外光谱(I R)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用I R法可以对晶型原料药或固体制剂进行定量分析,常用的方法为相对峰强度法㊂晶型特征峰选取原则:①分别选取2种晶型特有的红外光谱吸收峰作为特征峰㊂②2种晶型的特征峰应独立而不受对方干扰㊂③特征峰强度应与晶型成分含量呈对应线性关系㊂对压力可致晶型状态发生转变的晶型原料供试品,制样时应避免压片法㊂(a)晶型原料药分析:采用相对峰强度法时分别选择2种晶型成分的特征吸收峰位置b1与b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列不同晶型比例的混晶样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对混晶样品的晶型含量进行定量分析㊂(b)制剂中晶型原料药成分分析:采用相对峰强度法时分别选择晶型原料药特征吸收峰位置b1与空白辅料的特征吸收峰位置b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列含有不同质量晶型原料与空白辅料比例混合样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型原料药含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对固体制剂中晶型原料药含量进行定量分析㊂备注:其他国际公认用于物相分析的方法也可对多晶型进行定性定量分析㊂㊃043㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则。