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血管性血友病实验诊断中国专家共识血管性血友病（von Willebrand discase，VWD）是最常见的遗传性出血性疾病，在人群中的发病率为0.1%~1%［1, 2］。
该病的诊断和分型流程复杂，目前临床和检验领域对其认识有限，故近十年我国VWD的诊断与治疗水平没有实质性进展。
与此相反，近年由于凝血因子检测的规范化普及，使国内以血友病为代表的出血性疾病的诊断与治疗水平有了质的飞跃。
虽然国内已有相关指南和共识发表［3, 4］，但并未侧重于对VWD临床实验室精准诊断和分型。
最近VWD诊断和分型技术有了很大进展，瑞金医院在近5年逐步建立了与国际接轨的VWD的表型和基因诊断体系，并在近100个VWD家系中进行了验证［5］，为共识的编写提供了依据。
为了提高国内VWD的诊断水平，帮助国内同行科学、合理地应用VWD诊断相关实验室检测项目，中华医学会检验医学分会、国家卫生健康委临床检验中心和中国血友病协作组共同决定制定VWD实验室诊断专家共识。
一、概述VWD是由于血浆中血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）数量减少或质量异常导致的出血性疾病。
VWF 由血管内皮细胞和巨核细胞合成，主要生理功能为介导血小板黏附于受损内皮下暴露的胶原并保护血循环中凝血因子Ⅷ（FⅧ）不被过快降解，在一期止血和二期止血过程均承担着不可或缺的角色［6, 7］。
VWD患者出血程度个体差异较大，主要表现为皮肤、黏膜出血，如皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血、女性月经增多等，关节、肌肉出血少见。
重型患者也可发生消化道出血、泌尿系统出血、女性卵巢囊肿或反复黄体破裂等。
根据发病机制不同，VWD可分为3种类型：1型为VWF量的减少；2型为VWF质的缺陷；3型为VWF量的显著减少或完全缺失［3］。
其中VWF清除加快的1型为1C型；2型VWD又可分为2A型、2B型、2M型和2N型［8］。
各VWD亚型的特征详见表1。
二、VWD诊断1. 出血评分工具：目前可供使用的出血评分工具主要是国际止血与血栓协会（international society on thrombosis and haemostasis，ISTH）推荐的出血评分工具（ISTH-BAT）［10, 11］。
血友病治疗中国指南血友病是一种罕见的遗传性疾病，由于体内凝血因子不足或缺乏，导致凝血功能异常，患者常常出现自发性出血，关节、肌肉、内脏等部位反复出血，甚至危及生命。
目前，血友病的治疗以替代治疗为主，主要是补充缺乏的凝血因子。
近年来，随着血友病诊疗技术的不断发展，我国在血友病治疗方面也取得了长足的进步。
为了更好地规范血友病的治疗，中国医师协会血液科医师分会、中华医学会血液学分会制定了《血友病诊断与治疗中国指南(2017年版)》。
该指南详细阐述了血友病的诊断标准、鉴别诊断、治疗原则、治疗方法等。
其中，替代治疗是血友病最主要的治疗方法，包括输注凝血因子、抗纤溶药物等。
同时，该指南还强调了综合治疗的重要性，包括疼痛管理、关节保护、心理支持等。
在输注凝血因子方面，该指南推荐使用基因重组凝血因子或血源性凝血因子。
其中，基因重组凝血因子具有更高的安全性和有效性，已成为血友病治疗的首选。
同时，该指南还建议根据患者的病情和凝血因子水平，制定个体化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
除了替代治疗外，该指南还强调了预防治疗的重要性。
预防治疗可以减少关节、肌肉等部位的出血，延缓疾病进展，提高患者的生活质量。
对于儿童患者，该指南建议在出生后尽早进行预防治疗。
总之，《血友病诊断与治疗中国指南(2017年版)》为我国血友病的治疗提供了重要的指导依据。
通过规范化的诊断和治疗，可以有效地提高血友病患者的生存质量和预后。
加强公众对血友病的认知和预防意识，减少遗传病的发生，也是我们共同努力的方向。
血友病诊断和治疗的专家共识血友病：诊断与治疗的专家共识血友病是一种罕见的遗传性出血性疾病，由于患者体内凝血因子不足或功能障碍，导致关节、肌肉、黏膜等部位自发性出血。
本文将介绍血友病诊断和治疗的专家共识，希望为患者提供更多帮助。
血友病诊断的专家共识1、诊断标准血友病诊断需满足以下条件：1、患者存在家族史，有遗传倾向；2、患者关节、肌肉、黏膜等部位反复出血；3、凝血筛查试验异常，凝血因子活性下降。
血友病诊疗指南概述血友病（hemophilia）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。
可分为血友病A （hemophilia A，HA）和血友病B（hemophilia B，HB）两种。
前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。
病因和流行病学编码FⅧ和FⅨ的基因均位于X染色体，女性常是携带者（46；XX），而男性是患者（46；XY），女性患者极为罕见（通常是由2个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷，或者是X染色体非随机失活所致）。
在FⅧ和FⅨ基因中点突变、缺失、插入和重排/倒位均可见，点突变是最常见的基因缺陷，约在90％的患者中存在。
HA中45％的重型患者为重现性的基因倒位突变；而HB患者中无重现性突变。
血友病的发病率没有种族或地区差异。
在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25 000。
所有血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B 占15％～20％。
女性血友病患者极其罕见。
由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。
我国1986—1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口。
临床表现HA和HB的临床表现相似。
主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。
若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。
外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。
根据患者凝血因子活性水平，可将血友病分成轻型、中间型和重型（表36-1）。
表36-1 血友病A和血友病B的临床分型临床分型因子活性水平出血症状（IU/dl）轻型＞5～40 大手术或外伤可致严重出血，罕见自发性出血中间型1～5 小手术/外伤后可有严重出血，偶有自发性出血重型＜1 肌肉或关节自发性出血辅助检查1.筛选试验包括进行血小板计数排除血小板异常导致的出血；凝血检查中仅活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）均正常。
血友病的诊断标准血友病，又称为血友病症，是一种遗传性出血性疾病，主要是由于凝血因子Ⅷ或Ⅸ的缺乏或功能异常而导致的。
血友病患者在日常生活中容易出现不同程度的出血症状，严重者甚至可能危及生命。
因此，对血友病的准确诊断至关重要。
本文将介绍血友病的诊断标准，以便临床医生和患者了解如何进行正确的诊断和治疗。
首先，血友病的诊断需要通过详细的病史询问和体格检查。
对于有出血倾向的患者，应该询问其家族史，特别是是否有血友病或其他出血性疾病的家族史。
此外，还需要了解患者的出血症状、出血部位、出血持续时间等情况。
在体格检查中，医生需要注意观察患者皮肤、黏膜等部位是否存在淤血、瘀斑等出血表现。
其次，实验室检查是血友病诊断的重要手段之一。
常规实验室检查包括凝血功能检查、凝血因子活性测定、凝血因子抗原测定等。
凝血功能检查主要包括凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶时间（TT）等指标，这些指标可以反映出患者的凝血功能状态。
凝血因子活性测定和凝血因子抗原测定则可以帮助确定凝血因子Ⅷ或Ⅸ的水平，从而进行血友病的分型。
最后，分子遗传学检查是确诊血友病的金标准。
通过分子遗传学检查可以明确患者的凝血因子基因突变情况，从而确定血友病的遗传类型和突变位点。
这对于家族遗传咨询、产前诊断以及基因治疗等方面具有重要意义。
总之，血友病的诊断需要综合运用病史询问、体格检查、实验室检查和分子遗传学检查等手段。
只有全面深入地了解患者的病情，才能做出准确的诊断和治疗方案。
希望本文能够帮助临床医生和患者更好地了解血友病的诊断标准，提高对该疾病的认识和诊疗水平。
血友病诊断与治疗中国专家共识（完整版）一、定义血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。
前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起[1]。
二、流行病学血友病的发病率没有种族或地区差异。
在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5 000，血友病B的发病率约为1/25 000。
所有血友病患者中，血友病A占80%~85%，血友病B占15%~20%。
女性血友病患者极其罕见。
由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。
我国1986至1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口[1]。
三、临床表现与分型血友病A和血友病B的临床表现相同，主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。
若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。
外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。
根据患者凝血因子活性水平可将血友病分为轻型、中间型和重型[2]（表1）。
轻型患者一般很少出血，只有在损伤或手术后才发生；重型患者自幼可有自发性出血（可发生于身体的任何部位）；中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间。
表1血友病A和血友病B的临床分型四、实验室检查1．血小板计数正常、凝血酶原时间（PT）正常、凝血酶时间（TT）正常、出血时间正常；血块回缩试验正常，纤维蛋白原定量正常。
2．重型血友病患者激活的部分凝血活酶时间（APTT）延长，轻型血友病患者APTT仅轻度延长或正常。
3．确诊试验：确诊血友病有赖于FⅧ活性（FⅧ∶C）、FⅨ活性（FⅨ∶C）以及血管性血友病因子抗原（VWF∶Ag）的测定。
血友病A患者FⅧ∶C减低或缺乏，VWF∶Ag正常，FⅧ∶C/VWF∶Ag明显降低。
血友病B 患者FⅨ∶C减低或缺乏。
(上接第23卷第1期第53页)·血友病论坛·血友病诊断和治疗的专家共识血友病抑制物的诊治 10%～20%的血友病A患者和1%～3%的血友病B患者,在其病程中可出现相应的FⅧ/F Ⅸ抑制物,此种抑制物属同种免疫抗体,此时需做出准确的诊断和合理的处理。
1 抑制物的诊断1.1 临床表现重型血友病A/B患者,长期反复使用血液制品,突发临床出血加重,且对常规替代治疗无效。
1.2 实验诊断主要检测FⅧ/FⅨ抑制物。
由于Bethesda 法对低滴度抑制物不甚敏感,故建议采用改良的Bethesda法(Nijmegen)为好,以提高实验的敏感性和准确性,也需检测狼疮抗凝物(LA)以排除狼疮抗凝物的存在。
1.3 抑制物分型低滴度抑制物指抑制物滴度<5BU/m L,F Ⅷ∶C水平>5%,临床可无出血或有轻度出血。
高滴度抑制物指抑制物滴度≥5BU/m L,FⅧ∶C水平<5%,临床有出血或严重出血。
1.4 鉴别诊断尤其需要排除获得性血友病。
后者多由自身免疫抗体引起,无血友病过去史和家族史,男女均可发病,且多见中老年人,可有原发性和继发性之分。
2 抑制物的治疗2.1 治疗原则①临床无出血或有轻度出血的低滴度抑制物患者:可以不应用凝血因子制品,有条件时用1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP)治疗;但需要应用免疫抑制剂以阻止抑制物的产生或加重,并进行临床观察和实验监测。
②临床有明显活动性出血、伴高滴度抑制物的患者:需用凝血因子制品止血,并用免疫抑制剂以阻止抑制物的产生或加重。
③在抑制物呈高滴度或高反应性者,对rh FⅧ和PCC无效时可考虑用rh FⅦa (诺其)制品。
2.2 制品选择①血友病A抑制物:首选血浆源性人凝血因子Ⅷ浓缩物或凝血酶原复合物(PCC),有条件者可选用重组人凝血因子Ⅷ(rh FⅧ)制品;②血友病B抑制物:首选PCC,有条件者可选活化凝血酶原复合物(APCC)或因子Ⅸ浓缩物等制品。
③抑制物呈高滴度或高反应性患者,条件允许的情况下首选rFⅦa(诺其)治疗。
2.3 应用剂量①rh FⅦa(诺其)制品:一般以(90～120)μg ·kg-1·次-1,加入注射用水中,静脉推滴注,3～5min,每2～3h1次,连用2～3次。
②血友病A抑制物:使用rhFⅧ/FⅧ浓缩物或PPC,一般按每中和1BU的抑制物,需用20U/kg·次使用制品计算或首次以60～120U/kg,以后以30～60U/kg·次,每12h一次,直至FⅧ∶C> 5%或抑制物滴度<5BU/m L。
③血友病B抑制物:使用FⅨ浓缩物rh FⅨ制品或PCC,使用剂量和方法与血友病A抑制物相同。
2.4 免疫抑制物的应用①醋酸泼尼松(也可用地塞米松、甲基泼尼松龙或氢化考的松)1.0～1.5mg/kg·d,同时用环磷酰胺(CTX)100～150mg/d;②静脉注射丙种球蛋白(IVIg)0.4g/kg·d,连用5d;③选用血浆置换、环孢素A、FK560或美罗华等。
2.5 实验监测定期监测APTT、FⅧ∶C/FⅨ∶C及其抑制物滴度,要求抑制物滴度<5BU/m L、FⅧ∶C/FⅨ∶C水平>5%。
若抑制物滴度<5BU/ m L而临床出血仍明显,尚需酌情继续使用凝血因子制品,以增加免疫耐受。
放射性核素关节滑膜切除术 向关节腔内注射适量放射性核素胶体[32磷(P)、198金(Au)、90依(Y)或186铼(Re)]等,后者释放β和(或)γ射线引起关节滑膜、滑膜下静脉丛和滑膜下结缔组织发生纤维化,部分滑膜静脉闭塞,从而达到减少关节出血的目的。
1 适应证主要是慢性关节滑膜炎伴反复关节出血的血友病A/B患者。
具体是:①关节出血频率>3次/年;②关节功能尚好且无明显的影像学改变;③关节滑膜尚无明显受累;④年龄不定,一般以3～15岁为宜。
2 治疗方法2.1 术前准备摄靶关节正侧位X线片,以了解关节损伤情况。
最好于术前一剂性注射所缺乏的凝血因子制品;若不注射务必严密观察注射后是否有出血症状。
2.2 注射步骤①取仰卧位/坐位,选定穿刺点,局部消毒、铺巾、局部麻醉;②抽尽关节腔积血,注射核素胶体(如32P胶体),成人剂量:膝、髂关节1.0mCi。
踝、肘关节0.5m Ci;儿童剂量减半;③注入地塞米松2mg加生理盐水2～4m l;④以绷带加压包扎,轻轻活动关节数次;⑤5min 后行关节显像,观察核素胶分布情况。
3 术后注意事项①患肢制动48～72h,以减少出血和核素胶的外漏;②若关节有出血,可酌情补充凝血因子制品。
辅助治疗 辅助治疗也是血友病治疗链中的一个重要环节。
可酌情选用以下措施:1 急性出血的辅助措施1.1 RIC E同时执行休息(rest)、冷敷(ice)、压迫(com-pression)、和抬高(elevation)等4项基本措施。
1.2 局部止血用明胶海绵、纤维蛋白凝胶、凝血酶等填塞鼻腔、敷贴出血创面、拔牙后出血等;也可外科缝合止血。
2 急性出血的止血药物2.1 1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP)〔弥凝(stimate)〕适用于轻型血友病A及其携带者出血,也可用于抑制物滴度<5BU/m L、FⅧ∶C水平> 5%的血友病A患者的轻度出血,但对血友病B 患者出血无效。
使用方法:静脉滴注法:0.3μg ·kg-1·d-1加入生理盐水50ml,静脉滴注或在20～30min内静脉缓慢注射。
鼻腔喷雾法: 300μg/次,每天1次;适合家庭治疗。
不良反应有面色潮红、心动过速、水钠潴留等。
老年人慎用,2岁以下幼儿禁用。
2.2 抗纤溶药物尤其适用于口腔、鼻腔、消化道等黏膜出血或拔牙后出血,多与凝血因子制品合用。
禁用泌尿道出血,避免与PCC/APCC等凝血因子制品合用。
使用剂量:①氨甲环酸(止血环酸,AM-CH A):0.25g/次,1～3次/d口服。
②6-氨基已酸(EACA):首次5g,以后1g/h连用8h,最大剂量<20g/d;儿童50～100mg/kg·次,每8h 一次,最大剂量<5g/d。
静脉滴注。
③氨甲环酸溶液:10g,含嗽,每6h1次,用于拔牙、口腔出血等。
3 急性出血的其他用药3.1 止痛药物止痛可选用乙酰氨基酚(百服宁)和吗啡类(可待因)等药物;禁用阿司匹林类、非甾体类、吲哚美辛(消炎痛)等。
3.2 肾上腺皮质激素可减轻出血引起的疼痛和炎症反应,适用于无激素禁忌证的口腔出血、拔牙出血、鼻出血、关节/肌肉出血、泌尿道出血等,用期以5～10d为宜。
预防治疗 预防治疗是通过定期预防性输注凝血因子制品,使患者体内凝血因子(FⅧ∶C/FⅨ∶C)水平长期维持在1%(0.01U/mL)以上,以防止或减少出血的发生,以求重型患者尽可能地保持相对健康状态。
1 预防治疗方式1.1 临时预防(单剂预防)法在进行较剧烈活动前,一次性注射凝血因子制品,以防止活动引起的出血。
1.2 短期预防法指在一段时期内(4～8周),持续每周注射凝血因子制品2～3次,以防止出血加重或延缓关节并发症的发生。
1.3 长期预防(持续预防)法自确诊日起,坚持长期使用凝血因子制品作为预防,以保证患者处于接近正常人的健康水平。
2 预防治疗时机2.1 初极预防指幼婴儿在确诊后第1～2次出血后即开始实施预防治疗。
2.2 次级预防指有明显的关节出血/关节损害后,才开始预防治疗。
3 预防治疗方案尚无公认的意见。
多适用于发达国家,在发展中国家较难实施。
3.1 血友病A①欧洲方案:25～40U/(kg·次),至少每周3次。
②加拿大方案:50U/(kg·次),每周1次;或30U/(kg·次),每周2次;或25U/(kg·次),每周3次。
③中剂量方案:15～25U/(kg·次),每周2～3次。
④低剂量方案:10～20U/ (kg·次),每周2～3次。
3.2 血友病B25～40U/(kg·次),每周1～2次。
4 预防治疗利弊4.1 预防治疗利益减轻痛苦,减少出血频率,减缓关节畸形。
4.2 预防治疗弊端增加抑制物产生机率,血浆源性制品有增加输血传染病危险,增加经费负担。
总之,患者必须树立终身自我保护的意识,严防创伤、手术和感染、发热等,以确保心身健康和安全。
康复/物理治疗 物理与运动疗法对改善和恢复血友病关节、肌肉、肢体功能失常有重要作用,建议推广使用。
1 早期功能恢复在出血停止后,立即开始早期功能恢复锻炼。
1.1 关节活动度训练以主动活动或主动-辅助活动为主。
开始每日2～3组,每组活动5～10次;以后逐渐增加,直至关节活动恢复至正常或恢复至出血前状态。
1.2 肌肉功能训练以肌肉等长收缩和轻柔的牵伸训练为主。
①等长收缩训练:针对股四头肌、肱三头肌和伸髋肌等大肌群。
基本方法:训练肌群在可耐受的最大负荷下的等长收缩,持续6s、休息20s,再如前重复,一组共10次,每天1～2组;②牵伸训练:针对前臂肌群、腘绳肌、腓肠肌和屈髋肌(髂腰肌)。
基本方法:自我牵伸活动或辅助牵伸训练。
1.3 早期物理治疗关节积血/肌肉血肿目的是促进关节积血和肌肉血肿的吸收。
可以采用低频率脉冲磁场、低频交变磁场、紫外线照射、水疗法等方法。
2 骨关节系统并发症的物理治疗2.1 慢性滑膜炎采取低频率脉冲磁场、低频交变磁场、水疗等方法。
此外,尚可进行个体化的肌力训练和本体感觉训练。
2.2 关节挛缩①关节牵引:低负荷持续牵引效果优于高负荷牵引;②系列石膏管对纠正中等度关节挛缩有一定效果,每周更换1次;③关节活动度训练等。
2.3 血友病性关节炎以滑膜增生和软骨破坏为特征。
采取措施:①关节活动度训练;②非负重状态下的抗阻训练和闭链式抗阻训练等;③水疗;④低/中频电疗和磁疗等。
3 注意事项上述早期功能恢复和早期物理治疗,所采取的措施以患者能耐受为原则,过度训练会造成出血或损伤;对于重型血友病患者,建议事先进行凝血因子制品输注,以防出血的发生。
康复/物理治疗请在康复专家指导下坚持执行。
护理和教育 血友病患者特别需要家庭、社区、学校、医院、单位和全社会的关爱。
护士对提供持续有益的心身护理和生活指导,发挥着重要作用。
1 提供疾病信息和开展护理治疗1.1 提供疾病信息接诊时,护士要有目的地搜集血友病患者的病情信息。
包括病情的缓急、出血的程度、出血部位、疼痛情况,生命、体征状况,患者、家属心理状态,患者个性特征、情绪反应,家庭、社会背景等。
1.2 执行“RICE”上肢关节出血使用吊带,下肢关节出血使用拐杖、夹板、石羔扎、轮椅等;毛巾裹冰块敷于出血部位,每次10～15min,每隔2h一次;弹力绷带包扎出血部位,以压迫止血;抬高患肢,每次1～2h,每天多次等。
