血小板源性生长因子在创伤修复中的作用及其研究进展

・综述・血小板源性生长因子在创伤修复中的作用及其研究进展孙峰，沈国良苏州大学附属第一医院烧伤整形外科，江苏苏州２１５００６【摘要】本文对血小板源性生长因子（Ｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）在创伤修复中的作用及其研究进展进行了综述。

文中重点叙述了：１．ＰＤＧＦ分子生物学（ＰＤＧＦ的分子结构、ＰＤＧＦ的受体、ＰＤＧＦ的产生与作用方式、ＰＤＧＦ的生物学作用）；２．ＰＤＧＦ相关基因的转录与调控；３．ＰＤＧＦ与疾病的关系；４．ＰＤＧＦ在创伤修复中的作用；５．ＰＤＧＦ与基因治疗。

指出：ＰＤＧＦ作为损伤修复因子，在组织修复中发挥了极为重要的作用，但存在诸如生物半衰期短、易灭活、生物利用度低、创面释放的非持续性等缺点，因此，对其有待进一步研究与阐述。

【关键词】血小板源性生长因子（ＰＤＧＦ）；基因治疗；组织修复；研究【标识符ｌｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１一ｃｒ７２６．２０ｌＯ．０１．００４ＴｈｅＲｏｌｅｏｆＰｌａｔｅｌｅｔ—ｄｅｒｉｖｅｄＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒｉｎｔｈｅＲｅｐａｉｒｉｎｇＰｅｒｉｏｄｏｆＴｒａｕｍａｔｉｃＷｏｕｎｄａｎｄＩｔｓＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏ－ｇｒｅｓｓ．ＳＵＮ死增，ＳＨＥＮ‰一ｌｉａｎｇ．Ｄｅｐｔ．ｏｆＢｕｍａｎｄＰｌａｓｔｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌａｆｆｉｔｉ疵ａＳｕｒ，ｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉ－ｔｙ．Ｓｕｚｈｏｕ伍竹，五ａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃｅ，２１５００６，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＰｌａｔｅｌｅｔ—ｄｅｒｉｖｅｄＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ（ＰＤＧＦ）ｉｎｔｈｅｍｐｆｉｆｉｎｇｐｅｒｉｏｄｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｗｏｕｎｄａｎｄｉｔｓｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄｉｎｔｈｅｐａｐｅｒ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｆｏｃｕｓｅｓｉｎ：１．ＰＤＧＦＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｉｔｓｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｏｄｅｏｆａｃｔｉｏｎ，ｂｉｏｌｅＯｃａｌｅｆｆｅｃｔＩ）２．ＰＤＧＥ—ｒｅｌａｔｉｎｇｇｅｎｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｎｄｒｅｇｕｌａ—ｔｉｏｎ．３．ＴｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｏｆＰＤＧＥａｎｄｄｉ￥ｅａｓｅ￥．４．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＰＤＧＦｉｎｔｈｅｗｏｕｎｄｒｅｐａｉｒｉｎｇ．５．ＰＤＧＦａｎｄｇｅｎｅｔｒｅａｔｍｅｎＬＴｈｅａｕｔｈｏｒｓｐｏｉｎｔｅｄｏｕｔ：ＰＤＧＦｉｓｏｎｅｏｆｆｉｒｓｔａｐｐｅａｒｅｄｆａｃｔｏｒｓｉｎｔｈｅｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇｐｅｒｉｏｄ．Ａｓａｒｅｐａｉｒｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦｈａｓｐｌａｙｅｄａｎｅｘｔｒｅｍｅｌｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒｐｅｒｉｏｄ，ｂｕｔｔｈｅｍｏｒｅｃｏｍｐｌｅｘｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｐｒｏｍｏｔｉｎｇｗｏｕｎｄｈｅａｌ－ｉｎｇｉｓｎｏｔｙｅｔｄｅａｒ．Ｔｈｏｕｇｈｉｔｓｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｄｕｃｔｓｈａｄｂｅｅｎｐｕｔｉｎｔｏｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．ｔｈｅｒｅｗｅＩ＿ｅｓｏｍｅｓｈｏｒｔｃｏｍｉｎｇｓｉｎ－ｅｌｕｄｉｎｇｓｈｏｒｔｅｒｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｈａｌｆ—ｌｉｆｅ，ｅａｓｙｔｏｉｎａｃｔｉｖａｔｅ，ｌｏｗｅｒｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，ｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｏｆｎｏｎ—ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｆｒｏｍｗｏｕｎｄｓ．Ｈｅｎｃｅｔｈｅｆｕｒｔｈｅｒｓｔｕｄｙａｎｄｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎａｒｅｎｅｅｄｅｄ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＰＤＧＦ；Ｇｅｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ；ｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ创伤后的组织修复是个复杂的过程，其中包括多种细胞、细胞因子和细胞外基质之间错综复杂的网络作用。

细胞因子在创伤后组织修复过程中具有重要作用．它们可以调节创伤修复过程中的多种细胞反应。

影响细胞增殖、迁移、细胞外基质合成和释放等。

细胞因子，特别是生长因子含量减少将影响创伤愈合过程，局部应用有活性的生长因子则可以显著促进其创伤愈合过程。

血小板源性生长因子（Ｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）是创面愈合过程中较早出现的生长因子之一，对组织修复起到了极为重要的作用，它是多种细胞的主要有丝分裂１７刺激原，可以调节细胞生长与分化并诱导分泌其它细胞因子，促进细胞基质成分的合成，在组织修复、胚胎发育、免疫以及多种常见疾病中起着重要作用，特别是对一些慢性难愈性伤口，如糖尿病溃疡、慢性静脉性溃疡、压疮、放射性溃疡等，ＰＤＧＦ均有明显促进愈合的作用。

目前已成为人们普遍关注的研究热点之一。

本文就ＰＤＧＦ在创伤修复中的作用及其研究进展作一综述。

１．ＰＤＧＦ的分子生物学Ｉ．１．ＰＤＧＦ的分子结构：血小板源性生长因子属糖［基金项目］国防基础科研计划基金资助项目（２００３０４４）：放射烧伤的基础与ｌ临床研究。

万方数据１８生国缝笾刨瘟苤盍！Ｑ！壁生筮丝鲞筮！塑堡！曼ｂｉ！塑！』型丛迪里婴！虫鱼塾壶堡旦！塑垫！Ｑ：！吐丝：丛生！蛋白二聚体（分子量２７０００—３５０００）家族。

１９７３年Ｒｏｓｓ【１１在人血清中发现ＰＤＧＦ，因来源于血小板而得名。

它首先被认为是由激活的血小板ｄ颗粒释放的主要丝裂原。

随后研究发现，ＰＤＧＦ—Ｂ链与病毒癌基因ｖ—ｓｉｓ几乎一致，这首次提出了内源生长因子的产生与恶性转变之间存在着必然的联剩２１。

迄今为止，已有４种ＰＤＧＦ多肽亚单位ＰＤＧＦ—Ａ、ＰＤＧＦ—Ｂ、ＰＤＧＦ—Ｃ和ＰＤＧＦ—Ｄ被鉴定。

这些亚单位经二硫键二聚化形成同型二聚体ＰＤＧＦ—ＡＡ、ＰＤＧＦ—ＢＢ、ＰＤＧＦ—ＣＣ、ＰＤＧＦ—ＤＤ和异二聚体ＰＤＧＦ—ＡＢ旧“Ｊ。

ＰＤＧＦ亚单位间存在较大的同源性，但它们被位于不同染色体上分隔的基因所编码。

１．２．ＰＤＧＦ的受体：ＰＤＧＦ受体由细胞Ｎ端ＰＤＧＦ特异性识别结构域、中间单链顺序跨膜的疏水结构域以及细胞Ｃ端具有酪氨酸蛋白激酶活性的结构域组成，主要有仅和Ｂ两种形式。

在ＰＤＧＦ成员中，ＰＤＧＦ—ＡＡ能与ａ仅受体亚单位结合，ＰＤＧＦ—ＡＢ、ＣＣ可与ａ仅、ｐＢ受体亚单位结合，ＰＤＧＦ—ＤＤ能与仅ｏ【、ＢＢ受体亚单位结合，ＰＤＧＦ—ＢＢ则能与Ｏｒ．Ｏｒ、仅ｐ、ｐｐ三种受体亚单位结合∞Ｊ。

１．３．ＰＤＧＦ的产生与作用方式：许多组织和细胞都表达ＰＤＧＦ，如肌肉、神经、脉管系统和上皮类细胞。

除胚胎发育过程外，ＰＤＧＦ的组成型表达在这些细胞内是罕见的。

在某些情况下，如创伤、炎症以及暴露于可溶性致有丝分裂因子（生长因子、细胞因子及其他致有丝分裂因子），可见ＰＤＧＦ的组成型表达。

ＰＤＧＦ在生理情况下存在于血小板的仅颗粒内，当血小板与凝血酶、胶原、ＡＤＰ等接触时便聚集脱颗粒而将ＰＤＧＦ释放入血。

此外，单核巨噬细胞系统、内皮细胞、血管平滑肌细胞、胚胎癌细胞等也可合成释放ＰＤＧＦ。

表皮角朊细胞是皮肤中ＰＤＧＦ的一个重要产生细胞，角朊细胞无ＰＤＧＦ受体，人角朊细胞亦可合成和分泌ＰＤＧＦ多肽分子，双羟维生素Ｄ３可促进其合成，肉豆寇沸波酯（ＰＭＡ）可抑制其合成，角朊细胞合成的ＰＤＧＦ是真皮修复的介质。

成纤维细胞有ＰＤＧＦ受体，成纤维细胞可能由于翻译阻抑的原因而不能合成和分泌ＰＤＧＦ，但可测到在成纤维细胞中低水平的ＰＤＧＦ—Ｂ链ｍＲＮＡ的表达。

有研究表明，低氧可刺激肺动脉内皮细胞ＰＤＧＦ—Ｂ链ｍＲＮＡ表达及ＰＤＧＦ分泌释放，促进肺动脉平滑肌细胞（ＰＡＳＭＣ）增殖。

此外，平滑肌细胞还可通过自分泌产生的ＰＤＧＦ促使其自身的大量增殖。

ＰＤＧＦ—ＢＢ是血管平滑肌细胞最强的致有丝分裂原和趋化因子，同时具有收缩血管的作用。

ＰＤＧＦ不仅由血小板释放，还可由血管内皮细胞、平滑肌细胞等间叶细胞产生。

ＰＤＧＦ通过与血管平滑肌细胞表面特异的ＰＤＧＦ受体结合促进血管平滑肌细胞的增殖，能产生有创伤修复作用的ＰＤＧＦ的细胞及其诱发因素怕Ｊ。

ＰＤＧＦ能加快细胞分裂增殖。

ＰＤＧＦ和靶细胞作用时，与其相应的受体结合后，激活磷脂酶Ｃ，促使磷脂酰肌醇二磷酸生成二酰基甘油和肌醇三磷酸，增加细胞内Ｃａ２＋浓度，进而使静患细胞的Ｇ。

／Ｇ。

期进入Ｓ期，合成新的ＤＮＡ，然后进入Ｇ２期，发生有丝分裂。

经典的细胞生物学认为，从细胞周期的Ｇ，期到Ｓ期之间存在着决定细胞生长控制点，在该点有多种蛋白成分参与调控细胞的有丝分裂，这枣｝蛋白成分统称为“Ｕ蛋白”。

ＰＤＧＦ—ＡＢ作为一种重要的有丝分裂原可能也是通过此途径起作用。

ＰＤＧＦ滞留的生物学功能至今仍令人迷惑，有研究显示，成纤维细胞所表达的ＰＤＧＦ—ＢＢ主要是以滞留在细胞上的形式存在，滞留在细胞表面的ＰＤＧＦ—ＢＢ可对其毗邻细胞发生作用，可能还包括促进自分泌。

不管怎样，ＰＤＧＦ作为众多生长因子家族成员之一，其具体作用方式可能多种多样，有自分泌和旁分泌作用，亦有直接或间接的作用，即可以通过调节其他生长因子如肿瘤坏死因子（ＴＧＦ）一ａ、Ｂ和表皮生长因子（ＥＧＦ）等的分泌起作用。

胰岛素样生长因子（ＩＧＦ）一１能促进蛋白的合成及组织生长，有研究发现，ＰＤＧＦ和ＩＧＦ—ｌ在不同的组织修复模型上具有协同作用。

即使如此，ＰＤＧＦ的具体作用机制仍不是很清楚，尚待进一步研究予以阐明。

１．４．ＰＤＧＦ的生物学作用【７１：ＰＤＧＦ是血清间质细胞的主要有丝分裂原、趋化和生长因子。

在低浓度时，ＰＤＧＦ主要表现为对中性粒细胞、单核一巨噬细胞和成纤维细胞等的趋化作用，高浓度时具有有丝分裂原样作用。

１．４．１．趋化性：ＰＤＧＦ对成纤维细胞、平滑肌细胞和中性粒细胞具有趋化性，这在创伤修复中极为重要。

１．４．２．促细胞分裂效应：能刺激多种细胞如血管万方数据生国缝笾剑痃盘查垫！Ｑ生筮丝鲞筮！翅堡！垡！ｉ！！墅』！！婴生堂曼！璺望受业！垫鱼塾！鲤！望！！堡垫！Ｑ，！丛１２：盟垒１１９平滑肌细胞、成纤维细胞、胶质细胞的分裂增生，通过刺激胶原合成和胶原酶的活化作用调节胞外基质的更新，进而调节ＤＮＡ合成和细胞裂解、增殖。

１．４．３．血管收缩效应：ＰＤＧＦ—ＢＢ是血管平滑肌细胞最强的致有丝分裂原和趋化因子，同时具有收缩血管的作用。

在克分子浓度的基础上。

１ｔｏｏｌＰＤＧＦ收缩大鼠主动脉的作用较血管紧张素Ⅱ的作用还要强烈¨１。

２．ＰＤＧＦ相关基因的转录与调控Ｌ９ｊＰＤＧＦ基因表达的调控存在于诸如基因转录、ＲＮＡ剪接、ｍＲＮＡ稳定性、翻译以及蛋白质更新等许多不同的水平。

基因转录率的调节几乎肯定是该调控的一个主要部分；同时，对于提供适时性和所要求特异性细胞所发生的ＰＤＧＦ的变化多端的作用而言，基因转录率的调节是极其复杂的。

这种复杂性提示存在一种高度的调节障碍潜能，导致ＰＤＧＦ在诸如癌症、动脉粥样硬化、软组织纤维化等病理过程中的不适当表达Ｅ１０－１１］。