重组人血小板源生长因子的药学研究进展-论文
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促血小板生成药物的研究现状及进展
促血小板生成药物的研究现状及进展
侯展文;刘元生
【期刊名称】《国际输血及血液学杂志》
【年(卷),期】2008(031)006
【摘要】血小板减少是临床常见的问题,血小板的生成主要依赖于血小板生成素的调节,其与特异性受体c-mpl结合后激活下游多条信号通路,包括
STAT3/5,MAPK/RAs及P13K.新一代的血小板生成素模拟物克服了重组血小板生成素携带的免疫源性,其通过不同方式激活血小板生成素受体,并提高血小板数量,为治疗血小板减少的患者带来希望.此外白细胞介素及血小板源性生长因子也参与血小板的生成.单胺递质5-羟色胺是血小板内容物之一,已证实其是巨核细胞生长因子之一,通过与巨核细胞表面的5-HT2B受体结合而促进巨核细胞的增殖和分化.本文拟就促进血小板生成的细胞因子的作用机制和新的血小板生长因子的研究现状及进展作一综述.
【总页数】5页(P515-519)
【作者】侯展文;刘元生
【作者单位】515041,汕头大学医学院第一附属医院血液科;515041,汕头大学医学院第一附属医院血液科
【正文语种】中文
【中图分类】R5
【相关文献】
1.促血小板生成药物治疗特发性血小板减少性紫癜26例临床疗效观察
2.血小板生成素基因注射促血小板生成作用的实验研究
3.促巨核细胞和血小板生成素的研究
进展4.血小板生成的调控机制及治疗药物的研究进展5.人血小板生成因子（TPO）的cDNA克隆及促血小板生成效应
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促骨修复的重组生长因子的研究开发进展
摘要 ：骨修复是一个复杂过程 ， 需要细胞与各种生长 因子 的协 同作用 。生长因子是一类通过与特异 的、 高亲 和 的细胞膜受体结合 ， 调 节细胞生 长与其他 细胞 功能 等多效应 的小分子多肽类物质 。 重组生 长因子是利用基 因工程技 术生产 的生长 因子产 品。由于生长因子在骨修复过程中的重要作 用以及传 统骨 移植方法暴 露出的一些不 良反应 和 并发症 问题 ， 用重组生长因子治疗骨缺损 、 骨不连 以及重组生长因子在各种骨科 手术 中的应用越来越受到研究人员 的重视 。本文对重组人血小板衍生生 长因子（ ｒ ｈ Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ ） 、 重组人骨形成蛋 白（ ｒ ｈ Ｂ ＭＰ ｓ ） 促 骨修 复的实验和临床研究 以
的能力 。
生长 因子能加速骨愈合并能提高骨修复 的质
量 。在 骨损伤 后 的血肿 期 时 ， 血小 板 一 颗 粒开 始释
放Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ 、 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ 、 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ 等 因子 。炎症反应后 ， 巨噬 细 胞和 其他 炎性 细胞 分泌 Ｆ Ｇ Ｆ 、 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ和 Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ 。 在
Ｖｏ ｌ ＿３ ６ ＮＯ ．４ ８．２０１ ３
促 骨修 复 的 重 组 生 长 因子 的研 究开 发 进 展
杨 阳 ， 一 ，李玛琳 ２ ， １ Ａ
（ １ ． 昆明医科 大学 药学 院暨省天然药物药理重点实验室 ，云南昆 明 ６ ５ ０ ５ ０ ０ ；２ ． 云南 中医学 院药学院 ，云南昆明 ６ ５ ０ ５ ０ ０ ）
连 以及 重 组 生 长 因子 在各 种 骨 科 手 术 中 的应 用 越
ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｂ ＭＰ ｓ ） 、转化 生 长 因子一 Ｂ（ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｏ ｒ ｍｉ ｎ ｇ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ
重组人血小板生成素(rnTPO)临床研究报告。 2000-2000北京医药生物技术及其临床应用研讨会 -
重组人血小板生成素（ｒｎＴＰＯ）ｌｌ缶床研究报告北京协和医院沈阳三生制药股份有限公司为评估沈阳三生制药有限公司研制的ｒｈＴＰＯ（Ｖ２下简称三生ｒｈＴＰＯ）在人体内的安全性，观察其对血象、血小板功能等的影响以及注射后抗体产生情况，我们进行了单次和连续给药耐受性试验。
在单次给药耐受性试验中，２７名正常志愿者分为４组，分别单次皮下注射三生ｒｈＴＰＯ０．２５＃ｇ／ｋｇ、０．５旭／ｋｇ和２．０ｐｇ／ｋｇ，每组例数分别为３、６、９、９，给药后２ｌ天内监测血常规、白细胞分类和血小板形态、血小板聚集功能、血清生化指标和尿常规。
在连续给药耐受性试验中，７例急性白血病或恶性淋巴瘤患者每日皮下注射三生ｒｈＴＰＯ１．０＃ｇ／ｋｇ，连续７～１４天，于给药期间及停药后２８天内监测血常规、白细胞分类和血小板形态、血清生化指标、尿常规和抗ｒｈＴＰＯ抗体。
结果表明２７例正常人单次皮下注射三生ｒｈＴＰＯ后仅ｌ例在给药后６小时体温至３７．４Ｚ：，２小时后自行回落至正常；１例在给药后第２天出现轻度乏力、纳差和思睡；ｌ例在给药后１４天时ＡＬＴ和ＡＳＴ分别升至６５ｕ／Ｌ（正常值＜４０ｕ／Ｌ）和５５ｕ／Ｌ（正常值＜３７ｕ／Ｌ），第２１天复查时正常。
单次给药ｏ．５＃ｇ／ｋｇ、１．０／ｚｇ／ｋｇ、２．ｏ鹇／ｋｇ具有升高血小板数的作用，平均在给药后第１４天达到最高值，与给药前血小板数相比，升高２４％～５２％。
给药后２１天血小板数基本回落至给药前水平。
血小板升高时其形态和聚集功能无改变。
７例血液系统肿瘤患者连续皮下注射三生ｒｈＴＰＯ后末出现与药物相关的不适反应；１例受试者在给药第７天时ＡＬＴ和ＡＳＴ分别升至１６０ｕ／Ｌ和５２ｕ／Ｌ，继续给药并给以保肝治疗，给药１４天时上述两项复查正常；４例患者用药后血小板数出现不同程度升高，而血红蛋白浓度、红细胞和白细胞计数等无变化；ｌ例患者给药后血清中检出一过性低滴度（１：５）抗ｒｈＴＰＯ抗体。
本试验表明三生ｒｈＴＰＯ单次皮下注射（ｏ．２５～２ｐｇ／ｋｇ）和连续皮下注射（１／．ｔｇ／ｋｇ，７～１４天）对人体是安全的，不良反应轻微。
血小板源性生长因子与肾脏疾病的研究进展
在内皮细胞表达，这提示二者在功能上可能存在差异。目前学 者们正致力于研究ＰＤＧＦ－Ｄ在肾脏疾病中的作用。
３．１
残基在ＪＡＫ作用下也发生磷酸化。当两个ＳＴＡＴ分子以ＳＨ２ 结构域的Ａｒｇ和磷酸化的Ｔｙｒ之间相互作用，形成同源或异源 二聚体时，即与受体分离，经过或布经过Ｓｅｒ磷酸化，便可移位 入核，与靶基因结合并激活其转录和表达，从而使细胞生长和 分裂。ＰＤＧＦ受体由于自身具有酪氨酸激酶活性，也可无需 ＪＡＫｓ参与而直接将ＳＴＡＴ磷酸化，从而激活下游信号分子¨ｊ。
２
ＰＤＧＦ的生物学特点 ＰＤＧＦ的结构域ＰＤＧＦ是相对分子质量约为１６４— ｋＤ的蛋白质，最先在血小板０【颗粒中被发现，目前在单核
细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、胚胎细胞、系膜细胞（ＭＣ）和
集合管细胞等二倍体细胞，也已证明可产生ＰＤＧＦ，当组织受到
损伤后，这些细胞均可合成ＰＤＧＦ，并以自分泌和旁分泌的方式 发挥其作用。ＰＤＧＦ在体内外均显示了较强的促有丝分裂作 用，且可能是许多有丝分裂剂发挥作用的最后通路。其主要生 物学特征有促细胞分裂效应、趋化性、血管收缩效应。 目前已知的ＰＤＧＦ家族成员，包括ＰＤＧＦ－Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ，它们 都含有一个高度保守的ＰＤＧＦ／血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）同源 结构域，通过二硫键连接形成同型或异型二聚体。其中ＰＤＧＦ— Ａ、Ｂ的研究已有二十余年历史，有ＰＤＧＦ—ＡＡ、ＰＤＧＦ—ＢＢ、ＰＤＧＦ・ ＡＢ三种二聚体组成形式，二链的同源性为６０％。而ＰＤＧＦ・Ｃ、 Ｄ是近年ＥＳＴ数据库比对寻找新ＶＥＧＦ同源体过程中发现的 两个新成员，其基因分别位于染色体４ｑ３２和１ｌｑ２２．３上，多肽 链分别由３４５和３７０个氨基酸组成，信号肽剪接位点可能位于 第２２和２３氨基酸残基之间，分泌蛋白分别由３２３和３４８个氨 基酸残基组成，相对分子质量约是３６．７和４０．２
３．１
残基在ＪＡＫ作用下也发生磷酸化。当两个ＳＴＡＴ分子以ＳＨ２ 结构域的Ａｒｇ和磷酸化的Ｔｙｒ之间相互作用，形成同源或异源 二聚体时，即与受体分离，经过或布经过Ｓｅｒ磷酸化，便可移位 入核，与靶基因结合并激活其转录和表达，从而使细胞生长和 分裂。ＰＤＧＦ受体由于自身具有酪氨酸激酶活性，也可无需 ＪＡＫｓ参与而直接将ＳＴＡＴ磷酸化，从而激活下游信号分子¨ｊ。
２
ＰＤＧＦ的生物学特点 ＰＤＧＦ的结构域ＰＤＧＦ是相对分子质量约为１６４— ｋＤ的蛋白质，最先在血小板０【颗粒中被发现，目前在单核
细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、胚胎细胞、系膜细胞（ＭＣ）和
集合管细胞等二倍体细胞，也已证明可产生ＰＤＧＦ，当组织受到
损伤后，这些细胞均可合成ＰＤＧＦ，并以自分泌和旁分泌的方式 发挥其作用。ＰＤＧＦ在体内外均显示了较强的促有丝分裂作 用，且可能是许多有丝分裂剂发挥作用的最后通路。其主要生 物学特征有促细胞分裂效应、趋化性、血管收缩效应。 目前已知的ＰＤＧＦ家族成员，包括ＰＤＧＦ－Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ，它们 都含有一个高度保守的ＰＤＧＦ／血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）同源 结构域，通过二硫键连接形成同型或异型二聚体。其中ＰＤＧＦ— Ａ、Ｂ的研究已有二十余年历史，有ＰＤＧＦ—ＡＡ、ＰＤＧＦ—ＢＢ、ＰＤＧＦ・ ＡＢ三种二聚体组成形式，二链的同源性为６０％。而ＰＤＧＦ・Ｃ、 Ｄ是近年ＥＳＴ数据库比对寻找新ＶＥＧＦ同源体过程中发现的 两个新成员，其基因分别位于染色体４ｑ３２和１ｌｑ２２．３上，多肽 链分别由３４５和３７０个氨基酸组成，信号肽剪接位点可能位于 第２２和２３氨基酸残基之间，分泌蛋白分别由３２３和３４８个氨 基酸残基组成，相对分子质量约是３６．７和４０．２
血小板源性生长因子及其受体在自身免疫性疾病中的研究进展
血小板源性生长因子及其受体在自身免疫性疾病中的研究进展摘要】血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）是生长因子家族成员之一，是一种可由多种细胞产生并释放的活性多肽。
PDGF一方面促进多种细胞分裂增殖，另一方面还具有血管活性。
PDGF及其受体还在胚胎形成时期血管发生、肾脏、脑、心血管的发育中扮演着重要的角色，最近研究显示：PDGF及其受体的异常表达与自身免疫性疾病有关，故本文对PDGF及受体在该疾病中的作用做一综述。
【关键词】血小板源性生长因子；血小板源性生长因子受体；自身免疫性疾病【中图分类号】R39 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）26-0005-031.PDGF及其受体的来源及结构1974年Ross和Kochler[1]首先发现血小板源生长因子(Platelet-derived growth factor, PDGF)，并在血小板α颗粒中纯化出来。
随后发现在所有紧邻间质细胞的上皮细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞等细胞中PDGF均有表达。
PDGF分别由A、B、C、D4条多肽链通过二硫键连接形成同型或异型二聚体。
主要包括5种形式:PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC、PDGF-DD。
所有的PDGF家族成员均含有一个生长因子结构域和其他特异性调控元件，每个生长因子结构域皆含有8个半胱氨酸残基，形成高度保守的半胱氨酸结构，通过二硫键参与二聚体的形成。
PDGF受体(Platelet-derived growth factor receptor PDGFR)主要存在于增生血管的内皮细胞、平滑肌细胞、增生的肾小球细胞和成纤维细胞上。
PDGFR属于酪氨酸激酶受体，具有酪氨酸蛋白激酶活性，是相对分子质量170～180kD的单链跨膜糖蛋白。
PDGFR分子由α(PDGFR-α)及β(PDGFR-β）两种亚单位组成，故PDGFR也具有3种不同的二聚体亚型，即PDGFR-αα、PDGFR-ββ和PDGFR-αβ。
重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白-解释说明
重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述部分主要介绍本文的研究主题以及研究背景。
本文旨在探讨重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白的相关研究进展。
血小板生成素是一种重要的生物活性因子，对于血小板的产生和成熟起着关键作用。
然而，由于其天然来源有限且存在一定的局限性，研究人员开始利用生物技术手段进行重组血小板生成素的合成和改造，以满足临床需求。
近年来，拟肽-fc融合蛋白作为一种新型药物设计策略备受关注。
拟肽是一种具有生物活性的多肽序列，而Fc区域则是免疫球蛋白的结构域，可以增强融合蛋白的稳定性和药效。
将重组人血小板生成素与Fc区域融合，可以进一步提高其在体内的半衰期和药效，从而更好地发挥其临床应用的潜力。
本文将从背景介绍开始，系统地介绍重组人血小板生成素和拟肽-fc 融合蛋白的研究进展。
重点讨论重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白在临床治疗上的应用前景，并对其未来的研究方向进行展望。
总之，本文将通过对重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白的深入研究，为临床医学领域的治疗策略提供新的思路和方向。
通过对该领域的理论和实践研究进行梳理和总结，旨在促进相关领域的发展和应用。
1.2 文章结构本文主要以“重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白”为题，旨在对该融合蛋白的研究进行全面的介绍和归纳。
为了达到这一目的，本文将分为引言、正文和结论三个部分。
在引言部分，我们将首先对整篇文章进行概述，简要介绍重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白的相关背景和研究现状。
接着，我们将详细说明本文的文章结构，以便读者能够清晰地了解每个章节的内容。
最后，我们将明确本文的目的，即通过综合分析和总结已有的研究成果，提供对重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白研究的新的视角和思考。
在正文部分，我们将依次展开讲述背景介绍、重组人血小板生成素、拟肽-fc融合蛋白以及重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白的研究进展。
在背景介绍中，我们将介绍与本课题相关的基本概念和研究背景，以便读者对该课题有一个全面的了解。
重组人血小板生成素联合大剂量地塞米松治疗初治原发性免疫性血小板减少症的临床分析论文
（２／３０）ｉｎ ｔｈｅ
ａｓ
ｓｔｕｄｙ
ｇｒｏｕｐ．
Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ
Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ
ｈｕｍａｎ
ＴＰＯ
ｃｏｍｂｉｎｅｄ
ｗｉｔｈ
ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ
ｆｒｏｎｔ ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ ＩＴＰ
ｓｈｏｗｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｉｎ ｂｏｔｈ ｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍ ａｎｄ
同意书后开始治疗。试验组中男１６例，女１４例，均 为初治患者，年龄（３０．８±８．１）岁；对照组中男１３
为中期疗效。总有效率＝（ＣＲ例数＋有效例数）／
总例数×１００％。 三、统计学处理 采用ＳＰＳＳ １９．０统计学软件进行分析。计数资
料以例数（％）形式表示，采用ｘ２检验进行分析；计
量资料以面±ｓ形式表示，同组不同时问点ＰＬＴ的比
ｃｎ
Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】
Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ
Ｔｏ
ｓｔｕｄｙ
ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ
ａｓ
ａｎｄ ｌｉｎｅ
ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｒｅｇｉｍｅｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｈｕｍａｎ ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｉｍｍｕｎｅ
（ｒｈＴＰＯ）ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ
较采用重复测量的多因素方差分析，两组各时间点 ＰＬＴ的比较采用ｔ检验。以Ｐ＜０．０５为差异有统计
学意义。 结 果
例，女１６例，均为初治患者，年龄（２９．３±５．１）岁。 治疗前（第１天）两组的ＰＬＴ水平无明显差异。本 临床试验通过我院伦理委员会批准（审批号：
２０１３０２１６—１９）。 排除标准：（１）肝肾功能异常，血清转氨酶或
重组人血小板源生长因子
重组人血小板源生长因子
近年来，随着生物技术的不断发展，人类对于人血小板源生长因子的研究也越来越深入。
重组人血小板源生长因子已经成功应用于临床，被广泛用于治疗肿瘤、慢性伤口和骨髓抑制等疾病。
重组人血小板源生长因子是一种由基因重组技术获得的生物制剂。
它能够刺激造血干细胞增殖和分化，促进红细胞、白细胞和血小板的生成。
同时，它还能够增强血小板的生存期和功能，减少出血和感染的发生率。
重组人血小板源生长因子的研究团队正在不断探索其在临床上的应用，尤其是在肿瘤治疗中的作用。
研究表明，重组人血小板源生长因子可以促进肿瘤细胞凋亡，降低肿瘤的侵袭和转移能力，增强化疗和放疗的疗效。
此外，重组人血小板源生长因子还在治疗慢性伤口和骨髓抑制症方面有着广泛的应用。
它可以促进伤口愈合和骨髓的再生，提高患者的生活质量。
总之，重组人血小板源生长因子是一种具有广泛应用前景的生物制剂。
随着科学技术的不断进步，它必将为人类健康事业做出更大的贡献。
- 1 -。
血小板生长因子研究进展
p<0.01 66.5 52.6 38.6 24.6 15.3
停药后血小板虽有 回落，但仍显著高 于基础值
陈曙平, 陈方平, 等. 重组人白细胞介素-11治疗慢性难治性特发性血 小板减少性紫癜的临床观察.中国医学工程, 2006; 14 (4): 417-418.
结论
rhIL-11对某些慢性难治性ITP在短期内的确有良 好疗效，长期疗效仍待评估 患者不良反应少，安全性可靠
沈志祥, 等. 重组人白细胞介素-11对急性白血病患者诱导化疗后血 小板恢复的影响. 中华血液学杂志, 2006, 3 (27): 190-192.
用药方案
标准化疗方案：
• 急性髓性白血病患者(AML)接受DA方案(柔红霉素、 阿糖胞苷) • 急性淋巴细胞白血病患者(ALL)接受VDLP方案(长春 新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶和泼尼松)
陈曙平, 陈方平, 等. 重组人白细胞介素-11治疗慢性难治性特发性血 小板减少性紫癜的临床观察.中国医学工程, 2006; 14 (4): 417-418.
IL-11联合利妥昔单抗 治疗ITP 的病例探索
利妥昔单抗是非切脾的ITP去B细胞治疗有效方法， 中位起效时间5.5周，其间严重血小板减少患者存在 较大出血风险； 国内外学者曾尝试多种组合以克服上述风险：
IL-11促进多倍体巨核细胞发育和成熟
rhIL-11能够促进（64N/128N）巨核细胞数明显增加，增 大巨核细胞体积，促进血小板加倍释放
多能干细胞
巨核系祖细胞
2N 幼巨核细胞
4N
8N
16N
32N
64N
成熟巨核细胞 200~7000个 个 寿命7-14天
血小板
Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 23-32.
重组人血小板源生长因子
重组人血小板源生长因子
重组人血小板源生长因子是一种新型的生物技术产品，它可以促进血小板的生成和释放，从而提高血小板数量，帮助治疗血小板减少的疾病。
血小板是血液中的一种细胞，主要功能是参与血液凝固和止血。
当人体出现血小板减少的情况时，就会出现易出血、皮肤瘀斑等症状，严重时甚至会危及生命。
因此，血小板减少的疾病是一种非常严重的疾病，需要及时治疗。
重组人血小板源生长因子就是一种可以促进血小板生成和释放的生物技术产品。
它是通过基因工程技术将人体内自然存在的血小板源生长因子基因进行重组，制造出来的一种人工合成的生长因子。
这种生长因子可以刺激骨髓中的干细胞分化为血小板，同时也可以促进已经形成的血小板释放到血液中。
重组人血小板源生长因子的应用范围非常广泛，主要用于治疗血小板减少的疾病，如血友病、再生障碍性贫血、化疗后血小板减少等。
它可以有效地提高血小板数量，减少出血风险，提高患者的生存质量。
除了治疗血小板减少的疾病外，重组人血小板源生长因子还可以用于手术前的预防性应用。
在某些手术中，患者需要接受术前准备，其中包括提高血小板数量，以减少手术中的出血风险。
重组人血小
板源生长因子可以在手术前注射，提高血小板数量，从而减少手术中的出血风险。
重组人血小板源生长因子是一种非常重要的生物技术产品，它可以有效地治疗血小板减少的疾病，提高患者的生存质量。
随着生物技术的不断发展，相信重组人血小板源生长因子在未来会有更广泛的应用。