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262沈朝勇 张波四川大学华西医院GIST 药物治 疗：从生物学特征看治疗疗程合理性胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST ）是一组起源于胃肠道间叶组织的肿瘤。
经过近30年对GIST 的病理和分子生物学研究，现已明确其发病机制主要在于c -kit 基因或血小板源性生长因子受体A （PDGFRA ）基因的功能获得性的突变［1］，因此针对c -kit 基因突变的酪氨酸激酶受体的抑制剂被应用于临床，并取得了惊人效果［2-3］。
然而，众多研究发现，即使术后患者服用酪氨酸激酶抑制剂治疗，仍有部分病人会发生肿瘤复发或转移。
GIST 进展一方面与肿瘤自身的生物学特征有关，例如核分裂数目、肿瘤基因突变类型、肿瘤部位、大小、肿瘤是否破裂（自发或手术导致）等；另一方面与治疗手段有关，如手术根治度、不合理服用药物（减量、停药等）有关，因此，合理的用药疗程一直为人们所重视［4-5］。
目前，关于靶向药物治疗GIST 的合理疗程尚存在诸多争议，而根据GIST 生物学特征来指导临床合理用药的研究也相对较少。
1. GIST 临床病理特征1.1 恶性生物学特征与GIST 预后根据GIST 的生长方式，可以将其分为黏膜下、固有肌层内和（或）浆膜下三种类型，GIST 切面常鱼肉状，可伴有出血、囊性变或坏死等继发性改变。
目前，诸多研究都将GIST 患者按危险度分级来进行治疗，并评估肿瘤复发或转移的概率，此前提出的GIST 良恶性分类则被众多学者所忽视。
而正确理解GIST 的恶性生物学行为和预后，可以帮助我们制定合理的个体化治疗策略。
1992年，Lewin 将GIST 分为了良性、潜在恶性和恶性［6］。
其分类方法如下，肯定恶性指标：①远处转移（需组织学证实）；②浸润邻近器官（大肠肿瘤侵犯肠壁肌层）。
潜在恶性指标：①胃间质瘤>5.5cm，肠间质瘤>4cm；②胃间质瘤核分裂象>5/50HPF，肠间质瘤见核分裂象；③肿瘤坏死明显；④核异型大；⑤细胞密度大；⑥镜下可见黏膜固有层或血管浸润；⑦上皮样间质瘤中出现腺泡状结构或细胞球结构。
胃肠道间质瘤诊治指南1.定义GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，由突变的c-kit 或血小板源性生长因子受体α (PDGFRA)基因驱动;组织学上多由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞，排列成束状或弥漫状图像，免疫组化检测通常为CD117或D0G-1表达阳性。
2.流行病学GIST 临床较为少见，发病率约为1/10万～2/10万，占胃肠道肿瘤的2%～3% ，发病部位从食管到肛门皆可出现，而胃和小肠最为多见，60% ～70%发生于胃部，以胃体、胃窦和贲门部多见，20%～30%发生于小肠，结直肠占5%，食管<5%，近年来在肠系膜、网膜、肝脏及女性阴道等处也发现了间质瘤。
发病年龄多>40岁，男性多于女性。
3.病因研究认为c-kit基因的功能获得性突变是引起GIST的主要原因。
这些功能获得性突变最常位于外显子11(71%)，其他外显子，如9、13、14、17不常见，而外显子11突变的患者对伊马替尼的治疗反应。
小部分KIT阴性GIST患者存在血小板原性生长因子受体α(PDGFRA)外显子18点突变或缺失，此部分患者对伊马替尼治疗不敏感。
4.病理解剖4-1GIST 的生长方式GIST 可向腔内和/ 或腔外生长，通常与周围组织界限清楚，可有或无包膜，切面灰红或灰白色，较大的肿瘤可发生出血坏死或黏液样变性。
肿瘤生长方式有腔内型：向腔内生长，表面可出现溃疡;壁内型：沿胃肠道管壁内生长，舯物表面黏膜隆起;腔外型：向腔外生长舯物;混合型：腔内、腔外混合生长。
4-2.组织学特点GIST 具有很大的组织学变异，需借助免疫组化来验证诊断。
GIST 呈阳性表达的标记物有：kit(95%)、CD34(60%～70%)、ACAT2(平滑肌肌动蛋白30%～40%)、S100(5%)、DES(结蛋白1%～2%)、角蛋白(1%～2%)，其中KIT 是最特异、最敏感的标记物，然而约5%的GIST 为KIT 阴性，且这类患者的一部分可能获益于KIT 靶向治疗。
成纤维细胞激活蛋白α与肿瘤的研究进展陈渊【摘要】成纤维细胞激活蛋白α(FAP-α)是一个Ⅱ型穿膜蛋白,属于丝氨酸蛋白酶家族,具有二肽基肽酶和胶原酶活性.FAP-α在肿瘤的生长、浸润、转移中发挥重要作用.其限制性的表达于肿瘤、纤维变性、创伤、关节炎等病理部位,而在大多数正常组织中不表达,大多数由病理部位激活的成纤维细胞表达,故以FAP-α作为肿瘤基质标志物的靶向治疗将成为可能.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)002【总页数】4页(P247-250)【关键词】成纤维细胞激活蛋白α;靶向治疗;肿瘤相关成纤维细胞;肿瘤微环境【作者】陈渊【作者单位】温州医学院附属第一医院神经外科,浙江,温州,325000【正文语种】中文【中图分类】R73越来越多的证据显示,肿瘤的发生、发展与肿瘤微环境中的间质细胞紧密相关，活化的间质细胞通过分泌细胞因子和基质蛋白酶等促使肿瘤的增殖、浸润与转移。
肿瘤相关成纤维细胞是微环境中最重要的宿主细胞之一,其所分泌的成纤维细胞激活蛋白α(fibroblast activation protein alpha,FAP-α)在肿瘤发生、发展中起重要作用。
现阶段研究结果认为，FAP-α的功能有以下几种：①降解细胞外基质(extracellular matrix，ECM)，协助肿瘤细胞的侵袭和参与肿瘤组织的重塑；②可激活另一种蛋白酶原而间接起到降解ECM的作用；③解离与ECM结合的生长因子，如转化生长因子p、血小板衍生生长因子等，使肿瘤向恶性转化；④参与肿瘤微血管生成过程[1]。
该文就FAP-α的生物学结构特征、酶活性和底物特异性、信号转导、与肿瘤的关系以及在靶向治疗的应用等方面的研究进展进行综述。
1 FAP-α的生物学结构FAP-α是一种具有760个氨基酸的Ⅱ型穿膜糖蛋白。
其通过18个氨基酸组成的疏水跨膜片段固定于细胞膜上，胞质区是6个氨基酸组成的短肽链，其余部分位于细胞外区域，由736个氨基酸组成[1]。
miR-23a在肺癌进程中的作用孟祥磊;赖青云;罗耀玲;李杰【摘要】微小RNA(microRNA,miRNA)是一类内源性的非编码RNA,由于其能调节细胞代谢、增殖、凋亡、迁移等基本过程,因此在哺乳动物细胞的发育、分化和细胞内稳态中起着重要作用.它们的表达异常会导致各种病理过程发生.由于单个microRNA能够靶向大量的mRNA序列,因此miRNA异常表达能够影响转录并激活癌症相关通路.miR-23a是miRNA家族中的一员,研究表明miR-23a在肺癌形成和发展中发挥重要作用,本文就miR-23a在肺癌发生发展中的作用进行综述.【期刊名称】《赣南医学院学报》【年(卷),期】2018(038)011【总页数】4页(P1165-1168)【关键词】肺癌;miR-23a;侵袭;转移;耐药;预后【作者】孟祥磊;赖青云;罗耀玲;李杰【作者单位】赣南医学院,江西赣州341000;赣南医学院,江西赣州341000;赣南医学院第一附属医院临床科研中心,江西赣州341000;赣南医学院第一附属医院呼吸内科,江西赣州341000【正文语种】中文【中图分类】R730.2肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。
根据世界卫生组织发布的数据显示：2012年全球新发肺癌患者大约为180万,发病率13%;约有160万患者死亡,死亡率19.4%,成为世界范围内导致患者死亡最多的癌症[2]。
尽管目前新的诊断方法和治疗手段不断涌现,由于其早期临床症状隐匿,约75%的患者就诊时已是晚期[3]；在发达国家肺癌5年生存率约为17.4%,而发展中国家尤为低下[3],因此要进一步提高患者的生存率就必须重视早期诊断和寻找新的治疗措施。
肺癌的发病因素仍存争议,目前普遍认为与吸烟、氡气、职业暴露、大气污染等[4]因素相关。
近年来遗传基因突变和表观遗传学改变与肺癌发生的相关性受到了高度重视,研究发现多种基因，如大鼠肉瘤基因(rat sarcoma,Ras)、髓细胞增生原癌基因(myelocytomatosis oncogene，myc)、B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，bcl-2)、细胞癌基因(Cellular oncogene fos，fos)、细胞癌基因jun(Cellular oncogene jun，c-jun)等基因与肺癌的易感性相关[5-8]。
荜茇酰胺的合成、抗肿瘤机制及结构修饰的研究进展作者：谭丽娟刘雅倩闫洁邹瑜来源：《中国药房》2021年第04期摘要目的：探讨荜茇酰胺及相关衍生物抗肿瘤作用研究进展，为其临床开发及应用奠定基础。
方法：以“荜茇酰胺”“抗肿瘤”“构效关系”“Piperlongumine”“Antitumor”“QSAR”等为关键词，在中国知网、万方数据库、维普网、Sci-hub、PubMed等数据库中组合查询2012年1月-2020年6月发表的相关文献，对荜茇酰胺及相关衍生物抗肿瘤作用研究进行综述。
结果与结论：荜茇酰胺的制备方法主要包括从植物中提取和化学合成两种。
荜茇酰胺可诱导多种肿瘤细胞系的氧化应激，或可通过升高细胞中活性氧水平来选择性杀伤肿瘤细胞;也可以通过抑制转化生长因子β来诱导上皮-间质转化，从而抑制癌细胞迁移和侵袭;还可通过诱导细胞G2/M期阻滞和凋亡来发挥抗肿瘤活性;荜茇酰胺还可以作为辐射增敏剂，增加肿瘤细胞对放疗的敏感性。
荜茇酰胺的结构修饰位点主要包括C1酮羰基、C2与C3位双键、C7与C8位双键、芳香环等，此外，还有研究将荜茇酰胺与其他化合物结构进行缀合改造，或在不改变荜茇酰胺关键活性位点的基础上在其结构内引入其他化合物结构，经过改造所得到的衍生物可在一定程度上增强抗肿瘤活性。
荜茇酰胺是一种极具潜力的抗肿瘤化合物，能从多方面抑制和杀死肿瘤细胞，而对正常细胞的毒性非常小，且其具有良好的结构修饰前景，应开展进一步研究以获得活性更好、靶向性更强、毒副作用更小的荜茇酰胺衍生物类抗肿瘤药物。
关键词荜茇酰胺;衍生物;抗肿瘤;构效关系荜茇酰胺（Piperlongumine）又称荜茇明碱，属生物碱类化合物，最初分离自胡椒科植物荜茇Piper longum L.的根部[1]。
1968年，荜茇酰胺的结构被确认，其分子式为C17H19NO5，分子量为317.34，具有顺式和反式两种异构体（图1），其中反式荜茇酰胺是荜茇酰胺在自然界存在的主要形式，也是其活性形式[2]。
仙连解毒方通过调控血管生成抗结直肠癌复发的疗效机制1. 仙连解毒方抗结直肠癌复发研究背景结直肠癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年上升。
尽管目前已经取得了一定的治疗成果，但结直肠癌的复发仍然是影响患者生存质量和预后的关键因素。
寻找有效的抗结直肠癌复发治疗方法具有重要的临床意义。
在中医药领域，仙连解毒方作为一种具有独特药理作用和广泛应用前景的中药复方，近年来在抗肿瘤方面取得了显著的研究进展。
仙连解毒方主要由黄芩、黄连、黄柏、栀子等多种中草药组成，具有清热解毒、凉血止血、消肿散结等功效。
已有研究表明，仙连解毒方在多种肿瘤模型中均表现出良好的抗肿瘤活性，并能有效抑制肿瘤细胞的生长和转移。
关于仙连解毒方如何通过调控血管生成来抗结直肠癌复发的机制尚未完全明确。
血管生成是肿瘤生长和发展的重要环节，调控血管生成对于抑制肿瘤生长和转移具有重要意义。
深入研究仙连解毒方抗结直肠癌复发的作用机制，特别是其对血管生成的调控作用，将有助于为临床提供更加有效的抗结直肠癌复发治疗方案。
1.1 结直肠癌的高发性结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织(WHO)的数据，每年约有140万人被诊断为结直肠癌，其中约有85万人因此死亡。
结直肠癌的高发性与多种因素有关，如遗传、环境、饮食习惯等。
随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，结直肠癌的发病率呈上升趋势，已经成为严重威胁人类健康的主要疾病之一。
结直肠癌的发病机制复杂，目前尚无特效治疗方法。
传统的治疗方法主要包括手术、放疗和化疗等，但这些方法在治疗过程中可能会对患者的生活质量造成严重影响。
随着分子生物学和基因组学的发展，越来越多的研究者开始关注结直肠癌的靶向治疗和免疫治疗等新型治疗方法。
仙连解毒方作为一种具有抗肿瘤作用的中药复方，通过调控血管生成抗结直肠癌复发的疗效机制，为结直肠癌的治疗提供了新的思路和可能。
腹腔微环境与结直肠癌腹膜转移关系的研究进展杨超;肖旷;宋丹;童仕伦【摘要】腹膜转移是结直肠癌(colorectal cancer,CRC)常见的转移方式之一,通常预示着患者不良的预后.腹膜衬贴于腹盆壁内面和腹盆腔各脏器的表面,具有丰富的血液供应和大量常驻和迁移到此处的特定类型的细胞.腹腔中的多种细胞成分,细胞外基质以及局部特殊的理化性质共同构成了一个复杂和相对稳定的腹腔微环境;多种细胞在此环境中可以被结直肠癌细胞所诱导,参与并为肿瘤的生长、侵袭和腹膜转移提供适宜的"土壤".本文就这些腹腔中参与构成腹腔微环境的主要细胞成分进行综述.%Peritoneal metastasis is very common in colorectal cancer and often indicates bad prognosis. The peritoneum, which con-tains an abundant supply of blood and specific types of resident and migrating cells, lines the surface of the abdominal wall and covers the abdominal organs. The combination of cells, extracellular matrix, and local unique physicochemical composition of the abdominal cavity provide a complex and relatively stable peritoneal microenvironment. The cells in this environment can be induced by cancer cells to be involved in tumor growth, invasion, and peritoneal metastasis. This review summarizes the major cellular components in-volved in the peritoneal microenvironment.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2017(044)017【总页数】5页(P894-898)【关键词】结直肠癌;腹膜转移;腹腔微环境;细胞【作者】杨超;肖旷;宋丹;童仕伦【作者单位】武汉大学人民医院胃肠外科武汉市430060;武汉大学人民医院胃肠外科武汉市430060;武汉大学人民医院胃肠外科武汉市430060;武汉大学人民医院胃肠外科武汉市430060【正文语种】中文Abstract Peritoneal metastasis is very common in colorectal cancer and often indicates bad prognosis.The peritoneum,which contains an abundant supply of blood and specific types of resident and migrating cells,lines the surface of the abdominal wall and covers the abdominal organs.The combination of cells,extracellular matrix,and local unique physicochemical composition of the abdominal cavity provide a complex and relatively stable peritoneal microenvironment.The cells in this environment can be induced by cancer cells to be involved in tumor growth,invasion,and peritoneal metastasis.This review summarizes the major cellular components involved in the peritoneal microenvironment.Keywords:colorectal cancer,peritoneal metastasis,peritoneal microenvironment,cells腹膜是覆盖于腹盆器官和腹盆壁表面的浆膜，由间皮细胞层、结缔组织以及血管和淋巴组织构成。
TP及D2-40在肿瘤中的研究进展张营;刘君【期刊名称】《泰山医学院学报》【年(卷),期】2012(033)009【总页数】4页(P697-700)【关键词】肿瘤;胸腺嘧啶磷酸酶;D2-40【作者】张营;刘君【作者单位】泰山医学院,山东泰安 271016;泰山医学院附属泰山医院,山东泰安271000【正文语种】中文【中图分类】R735在目前很多恶性肿瘤的临床治疗中，主要是肿瘤的转移影响了恶性肿瘤治疗效果，而淋巴转移又是肿瘤较常见的转移方式，因此，通常会把淋巴转移作为判断对肿瘤分期和预后的重要因素。
肿瘤转移指的是肿瘤细胞通过血管和淋巴管或体腔的途径扩散到继发部位，并在该处形成继发瘤(转移灶)的过程。
在肿瘤转移的过程中，淋巴管和血管是多种实体肿瘤转移的重要途径。
目前，大多数患者的肿瘤原发灶虽然可以通过手术来切除，但对于不能手术切除原发灶或者在原发灶手术后仍然有残留的患者，抗肿瘤转移的治疗十分重要，此外，对抑制那些己有转移的肿瘤细胞的进一步转移也是十分必要的[1]。
因此，目前肿瘤研究的热点集中在肿瘤淋巴管和血管生成及淋巴和血管转移的机制的问题 [2-3]。
通过研究肿瘤转移的机制，并制定出对肿瘤转移过程的有效治疗方法十分重要。
本文就胸腺嘧啶磷酸酶(thymidine phosphorylase，TP)和单克隆抗体D2-40(lymphatic monoelonal antibody，D2-40)这两种因子在肿瘤研究的进展作一综述。
1 TP1.1 TP定位及结构特点TP是一种从人血小板分离出的血管生长因子，又称血小板源性内皮细胞生长因子，胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶由两个相同的亚单位组成，其分子量均为5500，主要用于催化胸腺嘧啶核苷、尿嘧啶核苷及其类似物的可逆的磷酸化反应，并构成碱基及2-脱氧核糖-1-磷酸。
实际上，胸腺嘧啶的降解产物TP并不是直接刺激内皮细胞(EC)的分裂和增殖，但其具有酶的活性，对内皮细胞具有化学趋化性，能刺激培养的内皮细胞迁移，从而通过诱导血管新生来增加血管新生能力[4]。
口腔鳞癌细胞系中Podoplanin通过EGF-Src-Cas通路促进细胞迁移摘要人类podoplanin是一种类似于唾粘蛋白的1型跨膜糖蛋白，它与细胞迁移、肿瘤细胞侵袭和转移有关。
我们最近的口腔鳞癌（OSCC）研究证实podoplanin 免疫组化表达的程度与上皮发育不良相关并且与不良的病理分化级别有密切关系。
此外，据报道Src与表皮生长因子受体（EGFR）有直接联系，在OSCC 细胞中被表皮生长因子（EGF）激活然后磷酸化Crk相关底物(Cas)，podoplanin 作用于Src和Cas的下游来促进细胞迁移。
然而，podoplanin的分子功能尚不明确。
在本次研究中我们在OSCC细胞系中通过实时RT-PCR，Western blotting 和scratch assay来阐明与podoplanin表达相关的各种生长因子包括EGF和Src-Cas信号通路的分子生物学功能。
podoplanin被发现对癌细胞迁移和口腔中间质非金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达有显著的影响在被EGF激活后。
podoplanin促进口腔癌细胞迁移，EGF-Src-Cas通路是一种口腔癌进程中的可能机制。
关键词:OSCC;podoplanin;EGF;MMPs;EGF-Src-Cas通路介绍人类podoplanin是一种类似于唾粘蛋白的1型跨膜糖蛋白，由162个氨基酸组成。
这种蛋白最初在大鼠足细胞的表面被检测出来，是一种38kDa的粘蛋白，这些大鼠被嘌呤霉素诱导肾病，这种蛋白与扁平足有关。
podoplanin在细胞收缩和细胞骨架再造中具有一定作用。
几个研究表明podoplanin的过表达与OSCC不良预后有关。
我们以前的研究也表明podoplanin强烈的免疫组化表达与上皮发育不良和不良的病理分化级别有关。
这些发现表明podoplanin与肿瘤发展（发育不良-癌）有关。
上皮间质转化（EMT）一种发展调节程序，具有显著的涉及转移上皮细胞向远处传播的能力和获得侵袭力及抵抗细胞凋亡的能力。
ａｍｉｎｅ［Ｊ］．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００５，１０３（１）：１４７．［８］郭影靓，陈 文．布托啡诺预防妇科腹腔镜手术瑞芬太尼麻醉后痛觉过敏的研究［Ｊ］．医学综述，２０１５，２１（６）：１１４２．［９］Ｓｏｆｉａ Ｄ Ｈ，Ｂｉｎａｒａｎｉ Ｄ Ｍ，Ｄｅｂａｎ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｆｅｎｔａｎｙｌ ＡｎｄＢｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ ｏｎ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ Ｄｏｓｅ ｏｆ Ｐｒｏｐｏｆｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．ＩｏｓｒＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｎｔａｌ ＆Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１７，１６（４）：４８．［１０］Ｗａｎｇ Ｆ，Ｓｈｅｎ Ｘ，Ｌｉｕ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｂｕｔｏｒｐｈａ－ｎｏｌ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｐａｔｉｅｎｔ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｎａｌ－ｇｅｓｉａ ａｆｔｅｒ ｔｏｔａｌ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｈｙｓｔｅｒｅｃｔｏｍｙ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．［Ｊ］．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００９，２６（１）：２８．［１１］Ｇｕｐｔａ Ｒ，Ｋａｕｒ Ｓ，Ｓｉｎｇｈ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｅｐｉｄｕｒａｌ Ｂｕ－ｔｏｒｐｈａｎｏｌ ａｎｄ Ｔｒａｍａｄｏｌ ｆｏｒ Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ａｎａｌｇｅｓｉａ ＵｓｉｎｇＣＳＥＡ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒ－ｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，２７（１）：３５．［１２］Ｐｒａｎａｖ Ｂ，Ｇａｕｒａｖ Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｓｈｉｖｅｒｉｎｇ ｗｉｔｈ ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ，ｂｕｔｏｒ－ｐｈａｎｏｌ，ａｎｄ ｔｒａｍａｄｏｌ ｕｎｄｅｒ ｓｐｉｎａｌ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ：ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｌｏｃａｌ ＆Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，２０１１，４（１）：２９．［１３］雷碧霞，谭建兰，杨 滢，等．布托啡诺联合丙泊酚在无痛胃肠镜检查中的应用效果及护理［Ｊ］．国际护理学杂志，２０１７，３６（１０）：１４３３．［１４］张 涛，常 华．丙泊酚复合布托啡诺用于无痛纤维支气管镜检查的临床观察［Ｊ］．齐齐哈尔医学院学报，２０１０，３１（１１）：１７１０．［１５］Ｂａｒｒ Ｊ，Ｆｒａｓｅｒ Ｇ Ｌ，Ｐｕｎｔｉｌｌｏ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｉｎ，ａｇｉｔａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｄｅｌｉｒｉｕｍ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａ－ｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｃａｒｅ ｕｎｉｔ．［Ｊ］．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，４１（１）：２６３．［１６］章向成，臧 奎，郭世光，等．布托啡诺联合咪达唑仑对危重病机械通气患者镇静镇痛效果的分析［Ｊ］．中国中西医结合急救杂志，２０１５（２）：１５７．［１７］Ｄｕｎｔｅｍａｎ Ｅ，Ｋａｒａｎｉｋｏｌａｓ Ｍ，Ｆｉｌｏｓ Ｋ Ｓ．Ｔｒａｎｓｎａｓａｌ ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｕｒｉｔｕｓ ｕｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｔｏ ａｎ－ｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ．［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ ＆Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，１９９６，１２（４）：２５５．［１８］王两忠，懂 礼，邓 磊，等．布托啡诺经鼻腔给药和静脉注射用于无痛肠镜的效果比较［Ｊ］．临床合理用药杂志，２０１１，０４（１４）：１５．［１９］Ｈａｌｄｅｒ Ａ，Ａｇａｒｗａｌ Ｒ．Ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ ｉｎ ｌａｂｏｕｒ ａｎａｌｇｅｓｉａ：Ａ ｐｒｏ－ｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ Ｔｕｒｋ Ｇｅｒ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ａｓｓｏｃ，２０１２，１４（４）：２２１．（收稿日期：２０１８－０９－１１）基金项目：吉林省科学技术厅资助，项目编号（２０１９０２０１０３３ＪＣ）＊通讯作者文章编号：１００７－４２８７（２０１９）０６－１１０３－０５血小板源生长因子在肿瘤侵袭、转移和上皮间质转化中作用的研究进展贾茗博，孙 莹，赵丽艳＊（吉林大学第二医院检验科，吉林长春１３００４１） 血小板源生长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ，ＰＤＧＦｓ）是一种重要的结缔组织促有丝分裂因子。
ＰＤＧＦｓ及其受体可调控多种细胞过程，包括细胞增殖、凋亡、转化、血管生成、迁移、侵袭和转移等，在调节肿瘤生长、转移和肿瘤微环境等方面具有多种功能，可能代表人类肿瘤一个新的治疗靶。
本文作者对ＰＤＧＦｓ及其受体在肿瘤侵袭、转移和ＥＭＴ过程中的作用和可能机制进行简要综述。
１ ＰＤＧＦｓ及其受体ＰＤＧＦｓ最初从血小板中被发现，在组织损伤早期从血小板α颗粒释放出来，启动并加速组织创伤修复。
ＰＤＧＦｓ是间质来源细胞的重要有丝分裂原，最早在ＢＡＬＢ／ｃ－３Ｔ３细胞中发现ＰＤＧＦｓ具有使细胞进入ＤＮＡ合成期的能力，吸引了广泛的关注［１］，随后ＰＤＧＦｓ家族成员在人体内的作用和机制逐渐被认识。
ＰＤＧＦｓ家族由ＰＤＦＤ－Ａ、ＰＤＧＦ－Ｂ、ＰＤＧＦ－Ｃ和ＰＤＧＦ－Ｄ组成，在生物体内以ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰＤＧＦ－ＣＣ、ＰＤＧＦ－ＤＤ和ＰＤＧＦ－ＡＢ二聚体或异二聚体的形式存在，通过自分泌和旁分泌的方式发挥作用。
ＰＤＧＦ－Ａ链和Ｂ链的编码基因分别位于７号染色体和２２号染色体上，ＰＤＧＦ－Ａ链与ＰＤＧＦ－Ｂ链的基因序列具有５０％同源性。
ＰＤＧＦ－Ｃ和ＰＤＧＦ－Ｄ是近年被发现的ＰＤＧＦｓ家族新成员，它们的编码基因分别位于４号和１１号染色体上。
ＰＤＧＦｓ家族在人体组织内的表达有所不同，ＰＤＧＦ－Ａ在脑、骨骼肌、前列腺、小肠和结肠组织中高表达，ＰＤＧＦ－Ｃ在肝脏、肾脏和卵巢中高表达，ＰＤＧＦ－Ｂ虽—３０１１—中国实验诊断学 ２０１９年６月 第２３卷 第６期然在肾脏中有表达，但仅局限于血管内皮细胞，ＰＤＧＦ－Ｄ则是在肾上腺及肿瘤组织呈高表达［２－４］。
ＰＤＧＦ受体（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｒｅ－ｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＤＧＦＲｓ）是典型的酪氨酸激酶型受体，是信号传导途径中的重要成员，分为ＰＤＧＦＲα和ＰＤＧＦＲβ两种亚型，这两种亚型的基因分别位于人染色体４ｑ１２和５ｑ３３上。
ＰＤＧＦＲ的同型二聚体和异型二聚体表现形式包括：ＰＤＧＦＲ－αα、ＰＤＧＦＲ－ββ和ＰＤＧＦＲ－αβ。
ＰＤＧＦｓ选择性与ＰＤＧＦＲ结合发挥生物学效应：ＰＤＧＦＲ－αα受体与ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰＤＧＦ－ＣＣ及ＰＤＧＦ－ＡＢ结合；ＰＤＧＦＲ－ββ受体与ＰＤＧＦ－ＤＤ和ＰＤＧＦ－ＢＢ结合，而ＰＤＧＦＲ－αβ受体与ＰＤＧＦ－ＡＢ、ＰＤＧＦ－ＢＢ及ＰＤＧＦ－ＣＣ结合。
ＰＤＧＦｓ与其受体结合后引起酪氨酸激酶激活，进而招募ＳＨ２域（ｓｒｃｈｏｍｏｇｙ２，ＳＨ２）信号蛋白。
如果结合的是信号蛋白则引起相关通路激活，导致细胞增殖和迁移等反应；如果结合功能蛋白会直接引起细胞功能的改变。
ＰＤＧＦｓ与其受体在胚胎发育、血管生成、脂质代谢、组织纤维化及肿瘤的发生发展和预后等过程中扮演重要角色［５－８］。
最近有研究表明，ＰＤＧＦｓ及其受体与肉瘤、肺腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌等的预后密切相关［９－１２］。
２ ＰＤＧＦｓ与ＥＭＴ的联系上皮间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｔｏ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）是指上皮细胞获得间质细胞样能力的过程。
根据ＥＭＴ发生时不同的生物学环境及ＥＭＴ对机体的影响，将ＥＭＴ分为３种类型［１３］：Ⅰ型与胚胎发生、器官发育有关；Ⅱ型与组织器官纤维化有关的ＥＭＴ，其主要作用是通过产生纤维细胞以修复创伤造成的组织损伤；Ⅲ型则与肿瘤的侵袭和转移有关，原发性肿瘤的上皮细胞转化为间质细胞，获得迁移运动能力，脱离原发部位侵袭周围组织进入血液循环，在远离部位形成新的转移。
ＰＤＧＦｓ的生物功能与ＥＭＴ形成过程存在一定联系，但ＰＤＧ－Ｆｓ在ＥＭＴ过程中究竟起何种作用，目前尚未阐明。
２．１ ＰＤＧＦｓ与恶性肿瘤的侵袭、转移及ＥＭＴ的联系肿瘤细胞ＥＭＴ是恶性肿瘤发生侵袭和转移的重要分子机制，伴随相关细胞信号通路的激活和一系列蛋白标志物的改变，其中Ｅ－钙黏蛋白（Ｅ－ｃａｄ－ｈｅｒｉｎ）表达下调，Ｎ－钙黏蛋白（Ｎ－ｃａｄｈｅｒｉｎ）、波形蛋白（ｖｉｍｅｎｔｉｎ）和纤连蛋白（ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ）表达上调。
Ｅ－钙黏蛋白是细胞间的重要黏附分子，其表达下调具有重要意义［１４］。
大量证据表明：转录因子Ｓｎａｉｌ、Ｓｌｕｇ、Ｔｗｉｓｔ１和ＺＥＢ等都在恶性肿瘤的ＥＭＴ中发挥重要作用［１５］。
体外研究中已证明有多种因素能诱导ＥＭＴ过程，如转化生长因子－β１（ＴＧＦ－β１）、表皮生长因子（ＥＧＦ）、成纤维细胞生长因子（ＦＧＦ）等。
近年注意到ＰＤＧＦｓ在促进肿瘤的侵袭、转移和诱导ＥＭＴ的作用，其中对ＰＤＧＦ－ＢＢ和ＰＤＧＦ－Ｄ的研究最多。
已有研究［１６］表明：ＰＤＧＦ－ＢＢ通过Ｓｒｃ信号触发癌细胞的侵袭性表型，包括细胞黏附、迁移和侵袭；ＰＤＧＦ－ＢＢ能增加癌细胞向肺和骨转移。
ＰＤＧＦ－ＢＢ是促进血管生成的有效细胞因子，在肺转移乳腺癌小鼠模型中ＰＤＧＦ－ＢＢ通过参与肿瘤微环境小血管的形成促进恶性肿瘤的转移；ＰＤＧＦｓ受体抑制剂能有效防止乳腺癌中趋化因子配体１７（ＣＸＣＬ１７）所致的肺转移。
研究［１７］证明：ＰＤＧＦ－ＢＢ在肺癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞相互激活的过程中刺激癌细胞侵袭。
ＰＤＧＦ－ＢＢ能上调人肺癌Ａ５４９细胞中单核细胞趋化蛋白－１（ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ－１，ＭＣＰ－１）基因和蛋白的表达水平，并增加ＭＣＰ－１依赖性巨噬细胞的募集，最终增加肺癌细胞中肿瘤转移基因的表达，促进肺癌细胞的侵袭和转移。
近年研究证明，ＰＤＧＦ－Ｄ一个新作用是在诱导肿瘤细胞ＥＭＴ中起到重要作用［１８］。
一项子宫内膜癌的研究［１９］显示：将含ＰＤＧＦ－Ｄ质粒稳定转染到子宫内膜癌ＥＣＣ－１细胞后使ＰＤＧＦ－Ｄ蛋白呈高表达，可明显下调上皮标志物Ｅ－钙黏蛋白表达，上调间质标志物波形蛋白和诱导ＥＭＴ转录因子Ｓｌｕｇ及Ｔｗｉｓｔ的表达，细胞侵袭能力增强，表明子宫内膜癌细胞发生ＥＭＴ。
相反，沉默ＰＤＧＦ－Ｄ表达能抑制细胞侵袭能力，并抑制子宫内膜癌细胞ＥＭＴ过程。
在舌鳞状上皮癌ＵＭ１细胞的研究［２０］表明：外源性ＰＤＧＦ－Ｄ能诱导ＰＤＧＦＲβ上调，并显著促进肿瘤细胞的侵袭性；相反，使用小干扰ＲＮＡ沉默ＰＤＧＦＲβ，能显著防止细胞侵袭。
