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中国当代医药2021年3月第28卷第9期--------------------------------------------------个案报道窑儿童系统性红斑狼疮合并巨噬细胞活化综合征1例及文献复习张曼1张甜甜1葛畅畅1马莹莹2王丙增s1.河南大学第一附属医院儿科，河南开封475000；2.郑州大学第一附属医院儿科，河南郑州450000［摘要］巨噬细胞活化综合征(MAS)是一种严重的、具有潜在生命危险的风湿性疾病相关的并发症，目前归类于继发性噬血细胞综合征(HLH冤范畴，常见于全身型幼年特发性关节炎(SOJIA),而儿童系统性红斑狼疮(SLE)并发MAS在临床中较少见。
关于MAS的诊断标准尚无统一，由于传统的HLH-2004指南在MAS应用中灵敏度较差，近年有学者提出了MAS特异性诊断标准，本文通过SLE合并MAS的个案报道并结合相关文献复习将SLE合并MAS的临床识别、诊断指南及治疗做以下介绍。
［关键词］系统性红斑狼疮；巨噬细胞活化综合征；儿童；幼年特发性关节炎［中图分类号］R758.62［文献标识码］A［文章编号］1674-4721(2021)3(C)-0175-04A case report and literature review of systemic lupus erythematosus withmacrophage activation syndrome in childrenZHANG Man1ZHANG Tian-Lian1GE Chang-chang1MA Ying-ying WANG Bing-zeng1银1.Department of Pediatrics,First Affiliated Hospital of Henan University,Henan Province,Kaifeng475000,China;2.De-parLmenL of PediaLrics,FirsL AffiliaLed HospiLal of Zhengzhou UniversiLy,Henan Province,Zhengzhou450000,China [Abstract]Macrophage acLivaLion syndrome(MAS)is a serious and poLenLially life-LhreaLening complicaLion of rheumaLic disease,which is classified inLo Lhe caLegory of secondary hemophagocyLic lymphohisLiocyLosis(HLH).MAS is ofLen secondary to systemic juvenile idiopathic,however systemic lupus erythematosus(SLE)complicated by MAS is rare in children.Moreover,formal HLH-2004criLeria are frequenLly insensiLive for MAS diagnosis,Lhus disease-specific MAS criLeria have been published.In Lhis paper,Lhe clinical recogniLion,diagnosLic guidelines and LreaLmenL of children wiLh SLE complicaLed by MAS were reviewed by a case reporL and Lhe liLeraLure review.[Key words]SysLemic lupus eryLhemaLosus;Macrophage acLivaLion syndrome;Children;Juvenile idiopaLhic arLhriLis巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syn-drome,MAS)是自身免疫性疾病的特殊并发症，因与家族性和病毒相关性噬血细胞淋巴组织细胞增生症有十分相似的临床免疫学及病理生理现象，目前归类于继发性噬血细胞综合征范畴叫临床上,MAS患者表现为持续高烧、全血细胞减少、肝脾肿大、肝功能损伤、神经系统损害、凝血功能异常和铁蛋白水平急剧升高等，骨髓穿刺可见分化良好的巨噬细胞噬血现象2］o目前,儿童系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)并发巨噬细胞活化综合征(SLE-MAS)的病例少见报道，现将1例SLE-MAS患儿诊治过程、随访及相关文献分析报道如下。
隐秘杀手——巨噬细胞活化综合征（MAS）诊治新进展仅供医学专业人士阅读参考新兴药物燃起希望的星星之火，给临床治疗带来信心巨噬细胞活化综合征（MAS）是一种风湿性疾病的严重并发症，有潜在的致命风险。
针对MAS这样的隐秘杀手，我们特邀请北京协和医院风湿免疫科田新平教授为我们介绍MAS目前的诊治现状及进展。
MAS是一种风湿性疾病的严重并发症，有潜在的致命风险。
MAS 属于继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），目前发病机制尚无统一认识，主要包括细胞溶解功能缺陷、巨噬细胞活化及细胞因子风暴等[1]。
全身型幼年特发性关节炎（sJIA）是MAS最多见的病因，系统性红斑狼疮（SLE）和成人斯蒂尔病（ASOD）也是常见原因[2]。
MAS占继发性HLH的10%-15%，其中sJIA-MAS发病率约10%-40%，AOSD-MAS的发病率也达到约15%[1,3-4]。
由于MAS症状隐匿、对疾病认识程度不平衡、早期识别困难，MAS实际发病率可能高于目前认知。
面对逐年增多的患者，MAS这一存在潜在致命性的疾病备受大家的关注[1]。
诊断标准的与时俱进临床上MAS诊断主要参照HLH-2004诊断标准，但该诊断标准不适用于MAS的早期诊断，如该标准里的脾肿大、高铁蛋白血症也是活动期sJIA的常见表现，无法作为原发病活动与继发MAS的鉴别标准。
此外，sJIA患者活动期常伴随白细胞、血小板及纤维蛋白原的升高，符合HLH-2004诊断标准中血细胞减少及低纤维蛋白原血症时，MAS往往已发展到后期，此时的治疗难度明显增加[1]。
2005年由Ravelli等制定了MAS在sJIA的初步诊断指南，此后于2014年进一步确立sJIA-MAS的分类标准。
2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）/国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）发布了sJIA-MAS新分类标准。
2009年Parodi等制定了JSLE-MAS的诊断指南，但此诊断方法并未得到广泛运用。
巨噬细胞活化综合征1例发布时间：2021-09-01T14:13:02.783Z 来源：《医师在线》2021年17期作者：魏蕴慧1（通讯作者）杨璞潘国宏[导读] 风湿免疫病相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症魏蕴慧1（通讯作者）杨璞潘国宏（襄州区人民医院肿瘤科 441000）风湿免疫病相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH）也被称为巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS），即HLH-MAS。
最早被报道在儿童的全身性幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）中，近年来随着报道的逐渐增多，MAS（尤其成人 MAS）来越多的被引起关注。
本文将分享我院于2020年3月新型冠状病毒疫情期间收治的1例MAS病例。
患者，女，35岁，因“发热、咽痛、尿黄、头痛、恶心、呕吐、纳差1周”于2020年3月8日就诊于襄阳市襄州区人民医院发热门诊，排除新型冠状病毒感染后收入消化内科治疗。
患者于1周前无明显诱因出现发热，呈不规则热，体温最高达38℃，发热时头痛明显，体温下降后头痛可缓解，伴咽痛、全身乏力、四肢肌肉酸痛、恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，无咖啡渣样物，自诉尿黄，呈浓茶样，量少。
余无不适。
患者既往体健，无特殊病史，发病前1天曾有野外活动史。
入院时查体：T35.2℃，P76次/分， R20次/分，BP78/53mmHg ，神志清楚，精神差，皮肤巩膜黄染，浅表淋巴结无肿大，颜面浮肿，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，双下肢轻度水肿，双下肢皮肤有触痛，关节活动尚可。
余查体无特殊。
入院时行胸部CT检查示：未发现明显异常。
血常规：白细胞:2.07*10/L ;红细胞:4.12*10^12/L；血红蛋白:131g/L；红细胞压积:37% ；血小板:61*10^9/L ；超敏C反应蛋白:56.44mg/L。
巨噬细胞活化综合征诊断标准巨噬细胞活化综合征（Macrophage Activation Syndrome，MAS）是一种罕见但严重的疾病，主要表现为巨噬细胞过度活化和炎症反应的增强。
它通常是由于某些潜在的疾病或感染引起的，如系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、感染等。
MAS的早期诊断对于及时采取治疗措施至关重要，因此，制定出准确的诊断标准对于医生来说是至关重要的。
MAS的诊断标准主要包括临床表现、实验室检查和组织学检查三个方面。
临床表现方面，患者常常出现高热、皮疹、关节痛、淋巴结肿大等症状。
这些症状与其他疾病相似，因此需要进一步的实验室检查来确认诊断。
实验室检查方面，MAS患者常常出现血小板减少、白细胞计数异常、肝功能异常等情况。
此外，还可以通过检查骨髓活检来确定巨噬细胞的活化程度。
组织学检查方面，巨噬细胞的活化和浸润可以通过组织切片的观察来确定。
MAS的诊断标准在不同的疾病中可能有所不同。
例如，在系统性红斑狼疮患者中，MAS的诊断标准包括发热、血小板减少、脾脏肿大、肝功能异常等。
而在风湿性关节炎患者中，MAS的诊断标准则包括发热、血小板减少、肝功能异常、骨髓活检等。
因此，根据不同疾病的特点，制定出相应的诊断标准是非常重要的。
MAS的早期诊断对于患者的治疗和预后至关重要。
早期诊断可以帮助医生及时采取治疗措施，减少炎症反应的损害。
目前，MAS的治疗主要包括抗炎治疗和免疫调节治疗两个方面。
抗炎治疗主要包括使用非甾体类抗炎药、糖皮质激素等药物来控制炎症反应。
免疫调节治疗主要包括使用免疫抑制剂、生物制剂等药物来调节免疫系统的功能。
早期诊断可以帮助医生及时选择合适的治疗方案，提高治疗效果。
MAS的诊断标准的制定是一个复杂而艰巨的任务。
首先，需要对MAS的病因和发病机制有深入的了解。
其次，需要收集大量的临床数据和实验室检查结果，进行统计分析和比较。
最后，需要通过专家的讨论和共识达成一致的诊断标准。
这个过程需要时间和精力，但是对于提高MAS的诊断准确性和治疗效果是非常重要的。
儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征诊断与治疗专家共识关键词巨噬细胞活化综合征；风湿病；儿童；共识；中国巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是一种风湿性疾病的严重并发症，有潜在的致命风险［1］。
多种儿童风湿性疾病均可并发MAS，其中以全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，SJIA）最多见，也可见于儿童系统性红斑狼疮（juvenile systemic lupus erythematosus，JSLE）、川崎病（Kawasaki disease，KD）、幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）等其他儿童风湿性疾病。
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）又称噬血细胞综合征，分为原发性（遗传性）HLH和继发性（获得性）HLH。
原发性HLH也称为家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL），由基因突变导致。
继发性HLH可伴发于基础疾病如感染、肿瘤及风湿性疾病者［2-3］。
1985年，Hadchouel等［4］报道了一组幼年型类风湿关节炎（JRA）患儿出现以急性出血、肝损伤及神经系统异常为主要表现的临床综合征，这是MAS的首次报道。
1993年，有学者在儿童风湿病中发现了单核巨噬细胞系统活化的证据，由此，首次提出了MAS的概念［5］。
2001年国内首次报道了儿童MAS病例［6］。
迄今为止，MAS尚无更为精确的定义，为方便与原发性HLH及感染、恶性肿瘤等继发性HLH相区别，暂将该综合征定义为风湿性疾病相关的并发症。
目前认为MAS与HLH应属于同型异质性疾病，在临床表现、病理生理过程方面有相似之处，但在其遗传背景、触发因素等方面存在差异，在治疗的选择和转归方面亦不尽相同。
目前尚无被普遍接受的MAS诊断与治疗共识，儿科MAS亟待规范的诊断与治疗对策。
中国医师协会儿科医师分会风湿免疫专业委员会、中国儿童免疫与健康联盟联合《中国实用儿科杂志》编辑委员会组织儿童风湿病专家，根据国内外相关研究进展，结合中国专家临床经验，制定《儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征诊断与治疗专家共识》，为我国儿科MAS的规范诊治、改善疾病预后奠定基础。
1 流行病学目前国内外尚无儿童MAS的确切发病率。
据统计，SJIA相关MAS （SJIA-MAS）发病率约10%，但近期也有数据显示30%～40%的MAS患者以亚临床或轻症形式出现［7-8］。
男女比例为4∶6［9］。
从SJIA起病到出现MAS的中位时间为4个月，约22%的SJIA患者起病时即合并MAS［10］。
KD相关MAS（KD-MAS）发病率相关报道不多，且存在人种差异，亚裔儿童发病率较高。
目前报道KD-MAS 发病率为1.1%～4.7%［11-13］。
JSLE相关MAS（JSLE-MAS）发病率为0.9%～4.6%［14］。
由于JDM发病率较低，关于JDM相关MAS（JDM-MAS）的研究多为个例报道，目前尚无具体发病率报道。
由于MAS症状隐匿、对疾病认识程度不平衡、早期识别困难，因此MAS实际发病率可能高于目前认知。
2 病因与发病机制目前MAS发病机制尚无统一认识。
已知的MAS的病理生理学多来源于对FHL的理解［15-17］，主要包括细胞溶解功能缺陷、巨噬细胞活化及细胞因子风暴等。
所有已知的导致FHL的基因突变都存在于编码细胞溶解通路蛋白质的基因（PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2）中［18-21］，这些特定基因的突变引起自然杀伤（NK）细胞及细胞毒性T细胞功能低下［21-23］。
高达35%的SJIA-MAS患者中存在已知的FHL致病基因的杂合突变（如PRF1、UNC13D）［24］。
背景基因缺陷联合免疫性炎症或合并感染等刺激，引起免疫系统失衡从而突破疾病阈值水平［25-26］。
NK细胞和细胞毒性T细胞功能低下，不能溶解激活的抗原呈递细胞，细胞与细胞间（固有免疫与适应性免疫细胞）相互作用时间延长，导致T细胞及巨噬细胞过度增殖、活化并驱动促炎细胞因子［肿瘤坏死因子（TNF）-a、干扰素（IFN）-γ、白介素（IL）-1β、IL-6、IL-18等］高分泌，最终形成级联效应，引起噬血现象及多器官损伤［27］。
近年研究显示IL-18与MAS的发生关系密切，IL-18可以促进T细胞分泌IFN-γ，进而驱动巨噬细胞活化［28］。
3 临床表现MAS的发生和儿童风湿性疾病的病情活动密切相关，常为急性起病。
MAS的临床表现差异很大，轻症可表现为发热、轻度贫血，重症可快速进展，出现多脏器损害及器官功能衰竭，甚至死亡。
主要临床表现包括：（1）发热：常以发热为首发症状，多为稽留高热。
（2）贫血：多为轻至中度贫血，可伴肝、脾、淋巴结肿大。
（3）出血倾向：表现为出血性皮疹、鼻衄、消化道出血等。
（4）消化系统受累：主要表现为恶心、呕吐，也可以出现腹痛、腹泻等症状。
（5）中枢神经系统受累：表现为头痛、嗜睡、精神症状、惊厥、昏迷等。
（6）呼吸系统受累：近年研究报道肺部病变在合并MAS的SJIA病例中发生率明显高于未合并MAS病例；肺部病变可表现为肺间质病变及肺泡病变等；并发肺部病变时应警惕MAS的发生［29］。
（7）心血管系统受累：表现为心悸、胸闷、胸痛、心率增快，直至出现少尿、浮肿等心功能衰竭表现；较少累及大血管，较少出现恶性心律失常。
（8）肾脏受累：可出现少尿、无尿、水肿，直至肾功能衰竭。
4 辅助检查4.1 实验室检查血常规中三系血细胞减少是MAS最早表现之一［30-32］。
特别是SJIA患儿多数外周血白细胞和血小板明显升高，如果发现白细胞和（或）血小板进行性下降，即使仍在正常范围，也应该警惕MAS的发生。
监测三系下降趋势比具体数值更加重要。
红细胞沉降率（ESR）在合并MAS的病例中可快速下降。
凝血功能的异常包括凝血酶原时间（PT）和部分凝血活酶时间（APTT）的延长、低纤维蛋白原（Fib）血症、纤维蛋白降解产物（FDP）减少及D-二聚体（D-Dimer）的增加［30-32］。
血清肝酶及血胆红素升高：丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）均可升高，以AST升高更明显，其特点为短期快速增高，可在数小时内进行性增高；部分患儿可出现总胆红素升高，以直接胆红素升高为主［30-32］。
甘油三酯（TG）、乳酸脱氢酶（LDH）和血清铁蛋白（SF）显著增加［30，32］。
特别是SF往往急剧增加，是一种有价值的诊断工具。
SF水平可作为MAS严重程度、疾病活动、治疗效果及预后等评估的指标。
骨髓细胞学检查早期表现为反应性组织细胞增生，后期出现可吞噬红细胞、血小板、有核细胞的吞噬性组织细胞［30-32］。
骨髓细胞学检查虽然不是诊断的必备条件，但是细胞学检查发现无恶性细胞浸润对鉴别诊断有重要意义。
目前无确切证据支持生物标志物（biomarkers）在MAS诊断中的意义。
sCD25及sCD163 在MAS中均有明确高表达。
IL-18在SJIA-MAS明显升高，较其他原发及继发性HLH有特异性，IFN-γ在SJIA中正常，合并MAS时明显升高。
腺苷脱氨酶2对淋巴细胞成熟、巨噬细胞分化增殖以及炎症因子释放有重要作用。
腺苷脱氨酶2可能成为MAS的生物标志物［33-34］。
但是，以上这些生物标志物目前很少应用于临床。
基因学检测：部分患儿以MAS起病，发病年龄小，起病急、进展快，此时行基因检测有助于除外原发性HLH。
4.2 影像学检查肺部CT：合并MAS时主要表现为弥漫性毛玻璃样变、胸膜下小叶间隔增厚和淋巴结病变［35］。
心脏超声：MAS经常出现心脏受累，主要表现为心包积液和心脏扩大。
腹部B超：肝、脾进行性增大，腹水形成。
5 诊断与鉴别诊断MAS的发生和儿童风湿性疾病原发病的病情活动密切相关。
原发疾病突然加重或治疗效果不佳时应该考虑MAS的可能。
SF升高和血细胞进行性下降在早期诊断中具有敏感性。
临床上广泛应用的MAS诊断参照HLH-2004诊治指南［36］。
但HLH-2004标准不适于MAS的早期诊断，如HLH标准里的脾肿大、高铁蛋白血症也是活动期SJIA 的常见表现，无法作为原发病活动与继发MAS的鉴别标准。
此外，SJIA患者活动期常伴随白细胞、血小板及纤维蛋白原的升高，满足HLH血细胞减少及低纤维蛋白原血症的标准时，MAS往往已发展到后期，此时的治疗难度明显增加。
2005年由Ravelli等［30］制定了MAS在SJIA的初步诊断指南，此后于2014年在热那亚进一步确立SJIA-MAS 的分类标准。
2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）/国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）发布了SJIA-MAS新分类标准［37］。
2009年Parodi等［38］制定了JSLE-MAS的诊断指南，但此诊断方法并未得到广泛运用。
KD及JDM 合并MAS迄今为止未发布国际公认的诊断建议，目前临床诊断主要参考HLH-2004诊治指南及2016年EULAR/ACR/PRINTO发布的SJIA-MAS的诊断标准。
感染是继发性HLH最常见的诱因，如病毒、细菌、真菌以及原虫等感染。
其中EB病毒是继发HLH的最常见病原，EB病毒继发HLH血细胞早期下降更明显，而SJIA由于原发病本身可引起白细胞和血小板的升高，噬血时需要关注的是其动态下降的过程，而不是绝对值，诊断EB病毒继发HLH需要全血和（或）血浆中检测出EBV-DNA，和（或）活体组织病理检查EBV编码的小RNA （EBER）阳性。
恶性肿瘤易合并HLH，其中以淋巴瘤合并HLH多见，此类疾病起病急、进展快、病情凶险，骨髓细胞学检查及组织病理活检是除外诊断的金标准。
原发性HLH为常染色体或X连锁隐性遗传病，患儿多发病早，存在相关家族病史，病情进展急剧，病死率高，可行基因学检查及NK细胞活性检查以鉴别。
6 治疗MAS病情进展快，病死率高，应尽早积极干预。
实时监测临床及实验室指标的动态变化，早期确诊，积极去除诱发因素及尽早应用免疫抑制治疗，是改善MAS预后的关键。
MAS的发病多伴随着原发病的病情活动，此时需要明确治疗的重点及方向，采用的治疗方案以兼顾MAS及原发病活动为主。
MAS的治疗应基于包括风湿免疫、血液肿瘤及重症医学等多学科联合的基础上，治疗方案主要包括传统免疫抑制治疗、新型细胞因子阻断剂及其他辅助治疗。
但迄今为止，并没有有效证据支持的MAS治疗指南推荐。
6.1 糖皮质激素（glucocorticoid，GC）MAS一经诊断，大剂量GC冲击疗法是目前国际公认的首选治疗方案［39-43］，该方案能同时兼顾MAS的控制及原发病的治疗。
