冠状动脉硬化性心脏病抗血栓治疗

CHARISMA研究针对氯吡格雷对心血管疾病的一级预防进行了探讨，研究入选了至少具有一项危险因素且年龄大于45岁患者15603例，低剂量阿司匹林75-160mg联合或未联合氯吡格雷。

结果，在没有明确心血管疾病而仅具有多重危险因素的患者，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷并不能明显降低主要疗效终点MI、卒中和心血管死亡。

而具有明确心血管疾病的患者，如确诊冠心病和脑血管疾病，有症状外周血管疾病的患者联合应用双重抗血小板药物能降低主要终点。

CHARISMA研究提示长期双重抗血小板治疗不适于一级预防，而是对明确冠心病、脑血管疾病和外周动脉疾病的患者能够降低心肌梗死/卒中/心血管死亡的危险12.5％，无严重出血危险增加。

仅具有多重危险因素的患者，双重抗血小板治疗没有益处。

目前，具有循证医学证据的抗血小板药物包括三类：阿司匹林、二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂、静脉血小板膜糖蛋白GP IIb/IIIa拮抗剂。

1．阿司匹林阿司匹林不可逆性抑制血小板环氧化酶，从而阻止血栓烷A2的形成，阿司匹林对其他激动剂所引起的血小板聚集没有影响，因此是一种较弱的血小板抑制剂。

主要不良反应是出血，特别是胃肠道（GI）出血，但在使用小剂量（75－150mg/天）时较少见，没有证据支持常规应用抑酸药物如质子泵抑制剂进行预防。

所有怀疑或确诊急性冠状动脉综合征的患者都应当给予阿司匹林，除非有明确禁忌证或存在其他抗栓治疗的禁忌证，如主动脉夹层。

阿司匹林的禁忌证包括：不能耐受和过敏（表现为哮喘），活动性出血、严重未控制的高血压、活动性消化性溃疡、活动性出血、血友病或可疑颅内出血。

阿司匹林在早期和晚期就诊的冠心病患者中疗效是一致的，一旦就诊，治疗应尽早开始。

不同情况下的剂量略有差异：NSTEACS患者，即刻75－300mg口服，随后均长期治疗，每天75－150mg；l STEMI：怀疑为STEMI的胸痛患者，应该给予阿司匹林150-300mg嚼服，非肠溶制剂较肠溶制剂经口腔粘膜吸收更快，除非有禁忌证或已经服用；STEMI患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林150－300mg嚼服，随后长期使用，每天75－150mg；l 稳定型、慢性冠状动脉疾病的患者每天75－150mg；l NSTEACS或STEMI后，CABG术前不应停药。

且CABG术后应尽快（24小时内）开始阿司匹林（75-300mg）；l 因阿司匹林的生物利用度及抗血小板作用可能延迟，PCI术前至少2小时给予阿司匹林75mg～300mg。

若应用小剂量阿司匹林（75mg～100mg）至少应于术前24小时服药。

l 阿司匹林一级预防的获益取决于患者的冠心病危险。

对于冠状动脉事件风险大于1.5％/年的患者，阿司匹林用于一级预防是安全和值得的；有中等冠状动脉事件风险的患者，（以年龄和心脏危险因素为标准，10年心脏事件风险>10％），建议使用阿司匹林75-150mg/天，优于维生素k拮抗剂（VKA）或不接受抗栓治疗。

服用阿司匹林后出血或有出血危险因素的患者，推荐使用小剂量阿司匹林(≤100mg/d)。

不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代。

药物相互作用：不应同时使用布洛芬，布洛芬可能阻断阿司匹林的抗血小板作用。

非类固醇抗炎药物不能替代阿司匹林的抗栓作用，不能停用阿司匹林，需要合用非类固醇抗炎药物者，应选择环氧化酶-2（COX-2）抑制剂。

正确认识“阿司匹林无效”或“阿司匹林抵抗”：估计有5.2％－40％服用阿司匹林患者存在一定程度的耐受性差异，即所谓“阿司匹林抵抗”。

抗血小板药物的抵抗可能广泛存在，不能因此而放弃抗血小板治疗。

目前，还不推荐常规应用实验室方法测定血小板功能以评价阿司匹林的抗血小板作用。

2．ADP受体拮抗剂噻吩并吡啶抑制ADP诱导的血小板聚集和活化，其通过与P2Y型特殊巯基受体结合，抑制ADP受体的激活。

两种噻吩并吡啶衍生物——氯吡格雷和噻氯匹定目前正作为抗血小板药物用于冠心病的治疗和预防。

氯吡格雷与噻氯匹定抑制血小板效果相当，但由于噻氯匹定毒性反应——中性粒细胞、血小板减少风险更大，现较少使用。

阿司匹林和噻吩并吡啶类衍生物的作用机制相互补充，联合应用主要用于NSTE ACS和PCI。

氯吡格雷还是阿司匹林过敏者的替代用药。

用药方法：氯吡格雷75mg，每日一次，需要快速起效时，负荷剂量300-600mg。

噻氯匹定：250mg，每日二次，需要快速起效时，负荷剂量500mg。

治疗期间应监测血小板计数和白细胞计数。

正在服用氯吡格雷患者，如准备进行CABG，可能的情况下，至少停用5天，最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险。

拟行择期冠状动脉旁路移植手术的患者，建议择期手术前停用氯吡格雷5-7天。

一级预防CHARISMA研究针对氯吡格雷对心血管疾病的一级预防进行了探讨，研究入选了至少具有一项危险因素且年龄大于45岁患者15603例，低剂量阿司匹林75-160mg联合或未联合氯吡格雷。

结果，在没有明确心血管疾病而仅具有多重危险因素的患者，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷并不能明显降低主要疗效终点MI、卒中和心血管死亡。

而具有明确心血管疾病的患者，如确诊冠心病和脑血管疾病，有症状外周血管疾病的患者联合应用双重抗血小板药物能降低主要终点。

CHARISMA研究提示长期双重抗血小板治疗不适于一级预防，而是对明确冠心病、脑血管疾病和外周动脉疾病的患者能够降低心肌梗死/卒中/心血管死亡的危险12.5％，无严重出血危险增加。

仅具有多重危险因素的患者，双重抗血小板治疗没有益处。

NSTE ACS急性期和长期治疗CURE研究明确了多靶点抗血小板治疗获益增加，特别是高危NSTE ACS患者。

在接受阿司匹林治疗的基础上使用氯吡格雷治疗的患者，24小时的心血管原因死亡、心肌梗死、脑卒中及严重缺血发生的相对风险下降了34％。

氯吡格雷组致命性出血、需要手术治疗的出血及出血性脑卒中的机率没有增加。

不准备进行早期（5天内）介入治疗或冠状动脉旁路移植术的患者，在阿司匹林基础上，尽可能早使用氯吡格雷（首剂300mg负荷剂量，随后75mg每日一次），并维持9－12个月。

氯吡格雷导致的出血增加与手术相关，因此短期内（≤24小时）进行冠状动脉造影的NSTEACS患者，在冠状动脉病变明确之后尽早开始氯吡格雷治疗。

PCI阿司匹林和一种噻吩并吡啶类衍生物合用已成为预防冠脉支架植入术后并发症的标准治疗。

氯吡格雷仍优于噻氯匹定。

PCI术前：噻吩并吡啶类药物的抗血小板抑制作用滞后，但给予负荷量后抗血小板作用迅速出现，应于PCI术前6小时以上预先给予氯吡格雷负荷量300mg。

PCI术前给更高剂量的氯吡格雷（450~600mg）较常规负荷量300mg可以使其抗血小板作用更为迅速，从而使行紧急介入治疗术的患者获得更多的益处，6小时内行PCI患者可加大负荷剂量致600mg。

PCI-CLARITY研究，证实即使急性STEMI患者溶栓后在PCI前应用氯吡格雷（负荷300mg）可使死亡、心肌梗死复发或脑卒中减少38％。

此外，如果由于病变的特殊性(不适合PCI)或PCI相关并发症而需要考虑急诊CABG术的患者，在考虑预先给予氯吡格雷治疗获益的同时，还需要权衡其增加出血的风险。

PCI术后：CREDO、PCI-CURE和CLASSIC研究支持急性冠状动脉综合征患者在PCI术后或选择性血管成形术后，长期联合应用阿司匹林和氯吡格雷可降低缺血性事件的发生率。

对拟行PCI术的患者，应尽早在阿司匹林基础上应用氯吡格雷（75mg/d）至少9-12个月。

对于出血风险不大的患者，应使用至12个月。

如术前未用药，应给与负荷剂量（300-600mg）如应用噻氯匹定，植入裸金属支架术后患者应用噻氯匹定2周。

如应用氯吡格雷，根据植入支架的种类采取不同疗程：裸金属支架术后至少1个月；雷帕霉素涂层支架术后应用3月，紫杉醇涂层支架术后无出血风险可用6-12个月。

出于对费用和潜在出血并发症的顾虑，孤立冠状动脉病变或动脉粥样硬化危险较低的患者PCI后氯吡格雷治疗时间可相应缩短：裸金属支架术后至少2周；雷帕霉素涂层支架术后2-3月，紫杉醇涂层支架术后6个月。

STEMI以往在STEMI治疗中，氯吡格雷只用于阿司匹林严重过敏或明确阿司匹林抵抗时的替代用药，以及已经进行诊断性冠脉造影并准备行PCI或支架植入术后（见PCI）。

最新发表的CLARITY-TIMI28研究和COMMIT/CCS-2研究均支持急性心肌梗死在未接受直接PCI患者在阿司匹林基础上应用氯吡格雷可以获益。

对年龄小于75岁，发病12小时内的ST段抬高急性心肌梗死患者，氯吡格雷辅助溶栓能使梗死相关动脉闭塞、死亡和心肌梗死复发减少36％，30天时进一步改善预后，包括死亡、心肌梗死和需进行血运重建的缺血复发的复合终点下降20％，而严重出血和颅内出血并发症没有增加。

COMMIT/CCS-2研究则发现STEMI早期患者无论是否进行纤溶治疗，氯吡格雷每治疗1000例患者可预防10例主要心血管事件（包括死亡）。

两项研究均显示，在标准治疗（无论是否采用纤溶治疗）基础上，氯吡格雷均未明显增加严重出血或颅内出血的风险。

由于现有治疗下仍有10％的STEMI患者于出院后一个月内死亡，18％的男性和35％的女性在6年内将再发心肌梗死，因此对急性心肌梗死患者采用早期和长期的积极抗血小板治疗，正受到极大关注，必将成为新的治疗趋势。

在STEMI患者中无论是否采用纤溶治疗，早期应用氯吡格雷（负荷300mg,75mg/d）可能使75岁以下患者获益。

3．GPIIb/IIIa受体拮抗剂在高剪切力状态下，血小板通过纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体相结合，使相邻的血小板桥联在一起，是血小板聚集的“共同最后通路”。

北美已批准使用三种静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂[单克隆抗体阿昔单抗（abciximab）；肽类抑制剂埃替非巴肽（eptifibatide）以及非肽类抑制剂替罗非班（tirofiban）。

]，可使急性冠状动脉综合征患者的临床事件下降35-50％。

应用GPIIb/IIIa抑制剂所要考虑的主要问题之一是药物种类。

现有的临床试验证据支持阿昔单抗和埃替非巴肽适用于PCI患者抗栓治疗，而埃替非巴肽和替罗非班则被批准应用于NSTEACS患者。

NSTE ACS急性期治疗在常规抗血小板和抗凝治疗的基础上应用GPIIb/IIIa拮抗剂的获益不确定，而出血并发症可能增加。

已报道了GPIIb/IIIa拮抗剂在肌钙蛋白水平升高的高危患者中良好的疗效，部分是因其在介入治疗中的价值。

中、高危患者的早期，在阿司匹林及肝素基础上加用埃替非巴肽或替罗非班。

不准备作PCI者，不建议使用阿昔单抗。

STEMI最初，许多溶栓联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床试验都采用全剂量，结果再灌注率提高，但出血风险也增加。