他汀类药物在急性缺血性脑卒中的早期应用

量、患者依从性、合并用药、基因变异等各种因素不一致有 关。由于超急性期治疗手段有限，早期他汀联合溶栓治疗可 能改善预后，有必要进行进一步动物实验、临床研究特别是 ＲＣＴ研究，来探讨作用机制、明确药物安全性和有效性。 ５．２脑卒中急性期他汀类药物治疗改善溶栓患者预后的机 制这可用他汀类药物对纤溶和凝血、血小板聚集系统的影
具有重大社会和经济效益。他汀类药物，即３一羟基一３一甲基
照试验（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ，ＲＣＴ）的证据，不可避免 的存在偏倚，将来需要在他汀类药物预防脑卒中的ＲＣＴ中
继续观察出现脑卒中事件患者的预后情况。 ２急性期停用他汀类药物对预后的影响
Ｂｌａｎｃｏ等［８３对急性缺血性脑卒中发病２４ ｈ内、既往服
３急性期开始他汀治疗对预后的影响
显示，对这类患者尽早启动他汀类药物治疗可能提高生存
率、改善短期和长期预后，我们对此进行综述。
１脑卒中发生前应用他汀类药物对急性缺血性脑卒中预后
的影响 早期缺血性脑卒中动物模型实验显示，给予美伐他汀预
在闭塞大脑中动脉诱导脑梗死的动物实验中，闭塞前３
ｄ或闭塞后３ ｈ和２５ ｈ后分别给予辛伐他汀，他汀组梗死面 积减小，他汀预处理组和缺血后给药组结果相同。Ｂｅｒｇｅｒ
２０１１年Ｂｉｆｆｉ等［５］进行荟萃分析人选１２个中心的２０１３ 例他汀类药物预处理和９６８２例未预处理者，显示他汀预处 理与功能预后改善相关（改良Ｒａｎｋｉｎ评分ｏ～２分，ＯＲ一
Ｍｏｏｎｉｓ等的回顾性研究显示，脑卒中后启动他汀治疗 与发病后１２周时预后良好显著相关，脑卒中前用药也有改 善预后的趋势。ＦＡＳＴＥＲ研究人选了３９２例短暂性脑缺血
物治疗均可改善患者的早期和晚期结局。有待进行关于脑
饲大脑中动脉梗死患者的研究显示，他汀预处理与重组组织 型纤溶酶原激活剂静脉溶栓患者功能预后良好相关；是惟一 能改善溶栓预后的脑卒中前用药［２…。但也有不一致的研究
结果，他汀预处理与静脉或动脉溶栓患者功能预后无关，与 溶栓后症状性脑出血的相关性结果报道也不一致［２１。２…。
２０】１年ｃａｐｐｅｌｌａｒｉ等［２们的回顾性研究提出，静脉溶栓２４
ｈ
内启动他汀并连续治疗，两不是脑卒中前开始治疗，发现可 改善短期及长期预后。该研究入选２５０例接受静脉溶栓的
急性缺血性脑卒中患者，进行多变量分析显示，脑卒中急性
期启动他汀治疗与功能预后良好、神经功能改善相关，而脑 卒中前开始并连续他汀治疗与症状性脑出血相关。他汀预 处理与溶栓患者功能预后无关，可能是其潜在获益在急性期
处理的动物脑血流量显著升高。Ｋａｗａｓｈｉｍａ等研究发现，他 汀预处理后小鼠脑梗死的风险和梗死体积均显著减小，脑卒
中发生也显著延后。北曼哈顿研究入选６５０例年龄≥４０岁
等ｕ们研究得到类似的结果，并发现效果与剂量相关。２０１２
年一项系统评价，对入选总共４７２只动物的１８个研究进行
的缺血性脑卒中患者，其中５７例在脑卒中发生时正在接受 调脂治疗，９０．９％服用他汀类药物，调脂治疗者住院期间病
万方数据
中华老年心脑血管病杂志２０１ ２年８月第１４卷第８期ｃｋｎ Ｊ
ＧｅｄａｔｒＨｅａｎ
Ｂ耐ｎＶｅｓＳｅｌ Ｄｉｓ，Ａｕｇ
２０ｌ
２，、ｂｌｌ４，Ｎｏ．８
血性脑卒中或药物不良反应、出血或感染；他汀类药物没有 降低全因死亡率；没有发生横纹肌溶解。由于符合条件的 ＲＣＴ较少、人选试验多为偏倚高风险、数据不充分等问题，
（≥６０ ｍｇ／ｄ）比低剂量组（＜６０ ｍｇ／ｄ）获益更大，本研究中
皮祖细胞数目和提高其迁移能力，从而促进缺血组织的血管 新生，长期接受他汀类药物治疗的患者血管造影证实其侧支
血流评分升高［７“６。１“。 ４．４其他 他汀类药物可通过抗血小板、抗凝起作用，可增
强组织型纤溶酶原激活剂活性和降低纤溶酶原激活物抑制
剂活性影响纤溶系统［１…。此外，他汀类药物在脑缺血后使 用可促进神经元生成、新生血管生成以及突触重构。
５他汀类药物应用对溶栓患者预后的影响及其机制 ５．１脑卒中急性期他汀类药物应用与溶栓患者预后的关系
９５．１％患者服用洛伐他汀和辛伐他汀。（３）无论在入院前是 否用药，住院期间启动他汀治疗越早，获益越大（比较入院第 １、２、３天启动治疗对生存率的影响）。（４）他汀类药物使用 与脑卒中后生存的相关性不能用患者水平的混杂因素解释。
情恶化的比例减小，９０ ｄ时死亡率降低。ｓＰＡＲＣＬ试验显
分析，他汀可减少梗死体积、提高神经功能缺损评分，在大脑
中动脉闭塞３ ｈ用药组，效果最明显［１“。
示，他汀治疗组出现致命性脑卒中的数目显著下降¨ｊ。事后 分析显示，他汀治疗组再发缺血性脑卒中严重程度显著降 低Ｈ］。但当研究范围限定在排除了短暂性脑缺血发作的缺 血性脑卒中事件时，他汀治疗组只有预后好转的趋势Ｈ］。
戊二酰辅酶Ａ还原酶抑制剂，是自阿司匹林、抗高血压药物
问世之后，在缺血性脑卒中预防上最重要的进展…。大规模
用他汀患者，分别即刻给予阿托伐他汀２０ ｍｇ（４３例）或在前
３
的临床试验和荟萃分析已经证实，应用他汀类药物降低血脂 水平可以安全有效地降低脑卒中发生和复发的风险口］。因 此，他汀类药物已成为脑卒中一级预防和二级预防的指南推 荐治疗药物。但是，急性缺血性脑卒中患者启动他汀类药物
Ｄｏｌ：１Ｄ．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９一０１２６．２０１２．０８．０３４ 作者单位：１００１ ９１北京大学第三医院神经内科 通讯作者：李小刚，Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｇａｎｇｌｉ２００２＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ
院脑卒中量表评分下降≥４分）比例更高，但死亡和发生感
染有增高趋势［Ｉ…。
２０１１年Ｃｏｃｈｒａｎｅ协作组发表系统评价，入选在急性缺 血性脑卒中或短暂性脑缺血发作２周内给予他汀类药物的 ＲＣＴ（包括上述中提到的ＦＡＳＴＥＲ研究和ＭＩＳＴＩＣｓ研究）。 符合入选标准８个ＲＣＴ包括６２５例患者，没有患者死于缺
发作或小卒中患者，在发病２４ ｈ内随机分配到辛伐他汀（４０
ｍｇ／ｄ）或安慰剂组，氯吡格雷或安慰剂组，主要终点为９０
ｄ
内总脑卒中事件，结果显示，早期他汀治疗没有获益［１“。该 研究实际上是脑卒中的早期二级预防，因入组太慢而提前终 止，原因是血管病高风险的患者他汀处方率升高。ＭＩＳＴＩＣＳ 研究人选６０例患者，在脑卒中发病后３～１２ ｈ开始分别给 予辛伐他汀４０ ｍｇ／ｄ和安慰剂，２组患者炎性标记物差异无
缺乏足够的来自ＲＣＴ的数据来作出结论。
构体和参与调节内皮功能的一氧化氮合酶异构体的表达，从
而减轻神经功能缺损。 ４．２减轻炎性反应 他汀类药物能减轻缺血引起的炎性反
应，降低Ｃ反应蛋白水平或单核细胞ＣＤｌｌｂ或ＣＤｌｌｂ—ＣＤｌ８
最近的２个较大规模的回顾性、前瞻性研究提供了可以 借鉴的结果。第一个是２０１２年Ｆ１ｉｎｔ等［１４１对来自美国１７
因此，脑卒中后入院的患者及早应用他汀类药物，特别是大
动物实Байду номын сангаас显示，急性期他汀联合静脉重组组织型纤溶酶原
激活剂（阿替普酶）可使病灶侧半球脑血流增加、减少栓塞
４８
ｈ内缺血病灶的扩大、平均梗死体积显著减小。入选１４５
剂量应用，能改善脑卒中后生存率，而住院期间停服他汀类 药物，能增加死亡风险。研究者提出，无论入院前是否使用 他汀类药物，入院后越早启动强化治疗预后越好。但本研究 为回顾性研究，仅观察１年全因死亡，未明确死亡原因，无法 推测他汀可能的作用途径；没有评估功能预后，提出了他汀 类药物治疗是否能改善功能预后、提高生活质量的问题。 第二个是２０１１年发表的北都柏林人群队列研究，是目 前对脑卒中发生前及脑卒中急性期使用他汀治疗最大的前 瞻性研究，在４４８例急性缺血性脑卒中患者中，脑卒中前用 药比例为３０．１％，急性期（≤７２ ｈ）为４２．５％。（１）１０９ｉｓｔｉｃ 回归分析显示，脑卒中后早期他汀类药物治疗是改善早期和 晚期生存率的独立因素。脑卒中前用药者也有类似的生存 率改善。（２）急性期他汀类药物治疗、脑卒中前用药还可改 善早期及１年功能预后，调整其他因素后仍有早期获益的趋 势。（３）增加阿托伐他汀剂量与生存率提高、功能预后改善 有关。但剔除未使用他汀类药物治疗的患者后，相关关系不 再明显。（４）脑卒中前增加他汀的剂量可独立提高７ ｄ生存 率，２８ ｄ生存率有改善的趋势。而脑卒中后７２ ｈ内增加他 汀类药物剂量在各时间段均有改善生存率的可能性口“。因 此，该研究显示脑卒中发生前和脑卒中后早期启动他汀类药
统计学意义，第３天时他汀组功能改善（美国国立卫生研究
１．６２，９５％Ｃｆ：１．３９～１．８８）。这种获益在小血管病中更显 著，这与常规认识不一致，需要进行更深入地探讨。另一项 荟萃分析显示，他汀预处理降低脑卒中复发、改善预后，而不 良反应的发生很少，差异无统计学意义［６］。 临床研究和荟萃分析均显示，他汀预处理可改善脑卒中 患者侧支血流、减轻脑卒中严重程度、改善功能预后、降低死 亡率ｎ。７］。但在这方面的研究多为观察性研究，缺乏随机对
家医院的１２ ６８９例急性缺血性脑卒中患者资料进行回顾性
复合物，限制白细胞向受损脑组织的迁移。由此，可能将缺 血级联反应和再灌注损伤中的炎性物质减至最低［】“。 ４．３增加循环内皮祖细胞数目
他汀类药物可增加循环内
多变量分析显示：（１）入院前使用他汀类药物能改善脑卒中 后１年生存率（ＨＲ—ｏ．８５，９５％ＣＪ：ｏ．７９～ｏ．９３）。入院前及 住院期间使用他汀类药物，进一步改善１年生存率（ＨＲ＝ ｏ．５９，９５％ＣＪ：ｏ．５３～ｏ．６５）。脑卒中前服用他汀类药物而在 入院后停服者，１年死亡率显著升高（ＨＲ一２．５，９５％Ｃｊ： ２．１～２．９）。（２）他汀应用存在“剂量一效应”关系，高剂量组
出现“饱和作用”所致［２“。就如Ｌａｍｐｌ等口钥解释为什么脑
卒中前应用辛伐他汀者在急性期继续应用原药比换用阿托 伐他汀短期预后更差。即在一些患者中，对他汀的获益可能 会随时间出现耐受，其多效性作用可能在最开始几周出现， 并在随后维持稳定。他汀预处理与症状性脑出血相关，可能 是他汀的促纤溶和抗栓作用所致［ｚ２矗“。另外，脑卒中前应 用他汀患者可能存在“他汀饱和作用”，在急性期时过度增 强重组组织型纤溶酶原激活剂的纤溶作用、过早防止内源性 的抗纤溶和促凝反应［ｚ“。 上述研究结果相矛盾，可能与这些研究多为观察性研