小儿白血病的诊断与治疗

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小儿白血病的诊断与治疗
浙江大学医学院
附属儿童医院血液科汤永民
2016-3
一、定义
二、病因
病毒
化学物理
遗传因素
发病机制
PLURIPOTENT STEM CELL CD34+CD38-HPP-CFU, LTC-IC,CFU-BL
CFU-GEMM CD34+CD38+CD33+CD13+
LYMPHOID STEM CELL TdT+CD34+
BFU-MK CD34+CD61+/-BFU-E CD71+CD36+/-CFU-GM
CD34+CD33+
CFU-M
CFU-G
CD19+
CD7+
TOTIPOTENT STEM CELL
T4
T8
CFU-E CD71+CD36+
CFU-MK CD61+
SELF-RENEWAL
B CELL
B PROGENITOR
HEMATOPOIESIS
致病因子-----基因(染色体)异常------融合基因----突变----永生化
染色体异常融合基因白血病类型预后
(AUL, HAL)
HPP-CFU, LTC-IC,CFU-BL
CFU-GEMM (AML-M0-M7)
TdT+CD34+
BFU-MK CD34+CD61+/-BFU-E CD71+CD36+/-CFU-GM (AML-M4)
(AML-M5)
(AML-M0-3)
T PROGENITOR (T-ALL)
T4T8
(AML-M6)
CFU-MK (AML-M7)
B CELL
B PROGENITOR HEMATOPOIESIS
突变损伤造血细胞的命运
遗传背景
幼稚c
幼稚c
突变后细胞膜上留下肿瘤抗原免疫监视减弱突变后细胞膜上无(弱)肿瘤抗原免疫监视正常
细胞存活生长与病人免疫监视功能动态平衡
突变细胞处于静态存活
突变细胞存活占优势
白血病发生
白血病细胞潜伏
白血病发生
免疫监视功能
•CTL TCR 识别肿瘤抗原杀死肿瘤
•NK FcRIII(CD16)抗体识别肿瘤抗原杀死肿瘤细胞
•巨噬细胞抗体识别肿瘤抗原ADCC/CDC 杀死肿瘤细胞
HSC、LSC及白血病细胞
白血病的发生机制
三、白血病的分类:
四、ALL的分型
FAB(形态学分型)
免疫分型(单抗)
细胞遗传学(染色体)分子生物学(基因探针)
贫血
出血
发热(感染)
白血病浸润(绿色瘤、肝脾
肿大、淋巴结肿大)
骨关节痛
CNS白血病(压力、细胞增加)
睾丸白血病[肿大、硬实,透
光(-)]
六、实验室检查:
血象
骨髓(瑞氏染色,细胞化
学染色)(图片)
FCM分析免疫表型(图片)
细胞遗传学(染色体)
分子生物学(基因)诊断
血象:
白血病: 本血片所见的WBC是淋巴细胞,但它们是幼稚细胞-------核中含有核仁、体积较大非常不成熟的细胞。

这样的
淋巴细胞提示急性淋巴细胞性白血病(ALL)的存在。

ALL在儿童中比成年人常见。

大多数儿童ALL对化疗反应较好,并且是可治愈的。

L1:小细胞为主;
L2:细胞大小不均;
L3:大细胞为主,胞浆有空泡。

B-系列:uALL 、cALL 、Pre-B ALL 、B-ALL T-系列:Pro-T ALL 、T-ALL
ALL的免疫学诊断
TdT DR CD19CD10CD22CyμSmIg T B祖细胞型+++-+/----普通型+++++---前B细胞型-+++++--B细胞型-+++++/-+-T细胞型+-/+--/+---+
白血病的细胞遗传学( C ) 诊断
Ph’Chromosome[t(9; 22)(q34;q11)]
白血病融合基因检查
白血病类型(M)
B-系ALL(L1,2) B-系ALL(L1,2) B-系ALL(L1,2) B-系ALL(L1) B-系ALL(L3) T-系ALL(L1,2) T-系ALL(L1,2) T-系ALL(L1,2) T-系ALL(L1,2)免疫表型( I )
TdT+CD19+CD10+
TdT+CD19+CD10+
TdT+CD19+CD10-
CD19+CD10+Cμ+sIg-
CD19+CD20+sIg+
T细胞抗原+/-
T细胞抗原+/-
T细胞抗原+/-
T细胞抗原+/-
涉及基因(MB)
TEL/AML1
Bcr/Abl
MLL/ALL1
E2A/PBX1
Myc/Ig
RHOM/TTG2
TAL-1/TCR
HOX11/TCR
Myc/TCR
儿童ALL预后因子
1、< 12个月的婴儿白血病(高危)或>10岁者(中危因素
);
2、诊断时就有CNS白血病或睾丸白血病(中危因素);
3、< 45条染色体的低二倍体(中危因素)或t(4;11)或
t(9;22)异常(高危因素);
4、初诊时WBC > 100x109/L(高危因素);
5、初诊时WBC > 50x109/L(中危因素);
6、Pred诱导试验(60mg/M2x7日),第8日,外周血白血病
细胞≥1x109/L;
7、免疫表型为T细胞型者(中危因素);
8、标危ALL诱导化疗6周不能获得CR者(高危因素);
9、MRD > 1%(高危因素)。

临床分型(低危、中危、高危)
①低危ALL(LR-ALL):不具备上述任何一项危险因素者。

诱导结束时MRD <0.01%。

②中危ALL(MR-ALL):具备以下任何1项或多项者
1)年龄在≥10岁的年长儿童
2)诊断时外周血白细胞计数≥50×109/L
3)诊断时已发生CNSL和/或TL
4)免疫表型为T细胞白血病
5)色体数目为<45的低二倍体,或除了t(12;21)核型以外的其他异常染色体核型,或有MLL 基因重排
6)收到结束时0.01%<MRD<1.0%
ALL的临床分期(续)
③高危ALL(HR-ALL):
1)年龄在<12个月的婴儿白血病
2)诊断时外周血白细胞计数≥100×109/L
3)染色体核型为t(9;22)且有BCR-ABL融合基因,t(4;11),MLL-AF4融合基因。

4)早期治疗反应不佳者包括泼尼松诱导试验不佳(PPR)或诱导化疗第19天骨髓幼稚淋巴细胞>5%
5)初治诱导缓解治疗失败
6)诱导结束时MRD>1.0%
七、诊断与鉴别诊断
诊断:临床表现及实验室检查
鉴别诊断:
这个骨髓活组织检查中可见其造血元素明显减少。

这是一例再生障碍性贫血。

当然,除RBC 外,血小板和粒细胞通常也减少了。

原因有时是药物或毒物,有时是传染病。

当找不到原因时,则称做先天性再生障碍性贫血。

骨髓活检:再障
正常人
这是在中倍镜下的正常骨髓的图象。

可见巨核细胞,红细胞岛和粒细胞前体。

这是从一中年人的后髂嵴中取出来的骨髓,故约50%是细胞,并和骨髓成分混在一起。

Abnormal lymhocyte or activated lymphocytes
Infectious monocytosis
Neuroblastoma: small blue round nucleated tumor cells
八、预后:
九、治疗
治疗原则:
治疗程序:诱导缓解、巩固治疗、髓外预防、早期强化、维持及加强治疗。

概念
急性白血病初诊
时骨髓象
ALL AML-M2
急性白血病完全缓解(CR)时骨髓象
Childhood AML MRD detection by FCM
ALL MRD detection by FCM in ZUCH
Childhood AML MRD detection and its significance
高危ALL
诱导:
巩固:
庇护所预防(30天):(5)
头颅放疗(1800rad)。

早期强化(14天):
高危ALL的治疗
维持治疗:
定期强化:1. CR后第27周
2. 第2年开始:
3. 2.5年开始:
4. 第3年开始:
停药:
中危组ALL的治疗
中危组ALL的治疗(续)
5
中危组ALL的治疗(续)
低危ALL的治疗
⒈诱导缓解治疗:同HR-ALL的VDLP方案,但
DNR减为2次,D8,d9;L-ASP从d10起,并减为6次。

或方案2,CODP 4周
⒉巩固治疗:CAM, CTX剂量1000 mg/m2,快速静
滴,d1;Ara-C 75mg/m2.d每天分2次,q12h,肌注,d1-4,d8-11;6-MP 50mg/ m2·d,晚间顿服,d1-14。

⒊髓外白血病预防:三联鞘注诱导治疗期4次
,HDMTX-CF疗法,剂量是3g/m2,(与HR-ALL相比)总疗程减为4次,HDMTX+CF后三联鞘注每8周一次,共18次
低危ALL的治疗(续)⒋早期强化治疗:
低危ALL的治疗(续)⒌维持及加强治疗:
复发病人的治疗:
十、支持治疗及并发症的防治
1、肿瘤溶解综合征:
2、控制感染:
3、支持疗法:。