中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)
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∙标准与讨论∙淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组、中国抗淋巴瘤联盟DOI :10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.09.001基金项目:国家科技支撑计划(2014BAI09B12)通信作者:邱录贵,中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院,Email :qiulg@ ;周道斌,中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院,Email :zhoudb@The consensus of the diagnosis and treatment of lymphoplasmacytic lymphoma/Walderström mac-roglobulinemia in China (2016version )Hematol-ogy Oncology Committee of China Anti-Cancer Association;Leukemia &Lymphoma Group Society of Hematology at Chinese Medical Association;Union for China Lymphoma InvestigatorsCorresponding author:Qiu Lugui,Institute of Hematology and Blood Disease Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Tianjin 300020,China.Email:qiulg@;Zhou Daobin,Department of Hematology,Peking Union Medical College Hospital,Beijing 100730,China.Email:zhoudb@ 淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macro-globulinemia ,LPL/WM )是一种少见的惰性成熟B 细胞淋巴瘤,在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。
中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)成人急性淋巴细胞白血病(ALL)是最常见的成人急性白血病之一,约占成人急性白血病的20%~ 30%,目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案,完全缓解(CR)率可达70%~90%,3~5年无病生存(DFS)率达30%~60%;美国癌症综合网(NCCN)于2012年首次公布了ALL的诊断治疗指南,我国于2012年发表我国第1版成人ALL诊断与治疗的专家共识,得到了国内同行的认可。
最近2016版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类发表,对于ALL的分类有一些更新,提出了一些新概念;NCCN对于成人ALL的临床指南也先后几次修改。
基于此,对我国成人ALL诊断与治疗的专家共识进行了更新。
一、诊断分型(一)概述ALL诊断应采用MICM(形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学)诊断模式,诊断分型采用WHO 2016标准。
最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查,以保证诊断的可靠性;骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例≥20%才可以诊断ALL;免疫分型应采用多参数流式细胞术,最低诊断分型可以参考1995年欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)标准(表1),疾病分型参照WHO 2016版分类标准。
同时应除外混合表型急性白血病,混合表型急性白血病的系列确定建议参照WHO 2008造血及淋巴组织肿瘤分类的标准(表2),可以同时参考1998 EGIL标准(表3)。
预后分组参考G?kbuget 等发表的危险度分组标准(表4)。
细胞遗传学分组参考NCCN 2016建议:预后良好遗传学异常包括超二倍体(51~65条染色体)、t(12;21)(p13;q22)和(或)ETV6-RUNX1;预后不良遗传学异常包括亚二倍体(<44条染色体)、t(v;11q23)[t(4;11)和其他MLL重排]、t(9;22)(q34;q11.2)、复杂染色体异常。
建议开展相关的遗传学检查,提供诊断分型、预后判断所需的标志,如:IKZF1缺失、CDKN2A/B缺失、CRLF2重排、JAK2重排、NOTCH1突变等(有条件者可以行ABL1、ABL2基因分离探针的分析)。
白血病•淋巴瘤2020年12月第29卷第12期Journal cf Leukemia&Lymphoma,December2020,Vol.29.No.12・727・•论著•急性T淋巴细胞白血病23例临床分析王莹陈饪张苏江上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区血液科201801通信作者:张苏江,Email:zbruce.*****************【摘要】目的探讨急性T淋巴细胞白血病患者的近期疗效、预后及预后相关因素。
方法回顾性分析2013年1月至2018年12月上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区收治的23例初发急性T淋巴细胞白血病患者临床资料,并结合文献对其临床特征、治疗及转归进行总结。
结果23例患者中,男性14例,女性9例,中位年龄32岁(14~58岁)。
诱导治疗采用标准VDPCP方案,总有效率为60.9%(14/23),完全缓解率为47.8%(11/23),部分缓解率为13.0%(3/23);中位无进展生存时间为11.5个月(0〜66.0个月)冲位总生存时间为15.4个月(2.0〜66.0个月)。
与诱导缓解相关的可评价预后因素包括年龄、初发时白细胞计数、NOTCH1基因突变、染色体核型及疾病特殊类型,但差异均无统计学意义(均P>0.05)o结论急性T淋巴细胞白血病患者预后较差,初次诱导缓解率低,无进展生存时间和总生存时间短。
【关键词】白血病,T细胞;治疗结果;预后DOI:10.3760/115356-20200531-00147T-cell acute lymphocytic leukemia:clinical analyses of23casesWang Ying,Chen Yu,Zhang SujiangDepartment of Hematology,North District of Ruijin Hospital Affiliated to Medical School of Shanghai JiaotongUniversity,Shanghai201801,ChinaCorresponding author:Zhang Sujiang,Email:zbruce******************[Abstract]Objective To investigate the effectiveness,prognosis and prognostic factors of patientswith T-cell acute lymphocytic leukemia.Methods The clinical data of23patients with newly diagnosedT-cell acute lymphocytic leukemia from January2013to December2018in North District of Ruijin HospitalAffiliated to Medical School of Shanghai Jiaotong University were retrospectively analyzed,and their clinicalcharacteristics,treatment and prognosis were summarized combined with literature.Results Among23patients,14were males and9were females,with a median age of32years old(14-58years old).Theinduction therapy adopted standard VDPCP regimen.The overall response rate was60.9%(14/23),thecomplete remission rate was47.8%(11/23),the partial remission rate was13.0%(3/23),the medianprogression-free survival time was11.5months(0-66.0months),and the median overall survival time was15.4months(2.0-66.0months).The evaluable prognostic factors associated with induction remission includedage,white blood cell count at the time of onset,NOTCH1gene mutation,chromosome karyotype,and specifictypes of disease,but the differences were not statistically significant(all P>0.05).Conclusion Theprognosis of patients with T-cell acute lymphocytic leukemia is poor,the remission rate of initial in d uction islow,the progression-free survival time is short,and the overall survival time is short as well.[Key words]Leukemia,T-cell;Treatment outcome;PrognosisDOI:10.3760/115356-20200531-00147扫码阅读电子版急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)约占急性淋巴细胞白血病的25%,总体发病率不高。
成人Ph-急性淋巴细胞白血病临床路径(2016年县级医院版)一、成人Ph-急性淋巴细胞白血病(ALL)临床路径标准住院流程(一)适用对象:第一诊断为Ph—急性淋巴细胞白血病的成人(≥16岁)患者。
(二)诊断依据:按《World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue.》(2008)和《血液病诊断及疗效标准》(第三版,科学出版社)诊断。
具体为:1.有或无以下症状、体征:发热、皮肤粘膜苍白、皮肤出血点及瘀斑、淋巴结及肝脾肿大、胸骨压痛等。
2.血细胞计数及分类发现原始和幼稚淋巴细胞、贫血、血小板减少。
3.骨髓细胞形态学和细胞化学染色确定为急性淋巴细胞白血病(原始、幼稚淋巴细胞比例超过25%)。
4.白血病细胞免疫分型明确为前体B-或T-细胞型。
5.细胞和分子遗传学检测除外t(9; 22)/BCR-ABL1融合基因阳性。
(三)选择治疗方案的依据。
根据《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识》(中华医学会血液学分会、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会)确定治疗方案和疗程。
1.预治疗(CP)白细胞≥30×109/L或者髓外肿瘤细胞负荷大(肝脾、淋巴结肿大明显者)的,建议给予预治疗以防止肿瘤溶解综合征的。
同时注意水化、碱化利尿。
泼尼松(PDN)1mg•kg-1•d-1,3~5天,可以和环磷酰胺(CTX)联合应用(200mg•m-2•d-1,静滴,3~5天)。
2.诱导化疗方案(VDCP、VDLP或VDCLP)长春新碱(VCR):1.4mg•m-2•d-1,最大剂量不超过2mg/次,第1、8、15、22天。
柔红霉素(DNR):40mg•m-2•d-1,第1~3天, 第15~16天(?)。
环磷酰胺(CTX):750mg•m-2•d-1,第1天、第15天(单次用量超过1g的可给予等量美司钠分次解救)。
世卫组织(WHO)骨髓瘤和急性白血病临床分型(2016版)整理:血液科那条鱼来源:肿瘤资讯自2008年世卫组织(WHO)血液肿瘤和淋巴瘤临床分型公布之后,骨髓瘤和急性白血病的某些特异性生物学标志物有了长足研究发展,包括基因表达分析和下一代基因测序,对完善疾病的诊断标准以及治疗策略帮助巨大。
因此,WHO纳入最新的临床研究、预后研究、形态学研究、免疫学研究和基因研究等数据,对2008版骨髓瘤和急性白血病临床分型进行修正和更新。
骨髓肿瘤和急性白血病WHO分型骨髓增生性肿瘤(MPN)慢性髓系白血病,BCR-ABL1阳性慢性中性粒细胞白血病真性红细胞增多症原发性骨髓纤维化(PMF)原发性骨髓纤维化,纤维化前期/早期阶段原发性骨髓纤维化,纤维化明显期原发性血小板增多症慢性嗜酸粒细胞白血病,未另作规定(NOS)骨髓增生性肿瘤,未归类肥大细胞增多症髓系/淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多和PDGFRA、PDGFRA或FGFR1基因异常,或伴PCM1-JAK2髓系/淋系肿瘤伴PDGFRA基因重组髓系/淋系肿瘤伴PDGFRB基因重组髓系/淋系肿瘤伴FGFR1基因重组暂时分型:髓系/淋系肿瘤伴PCM1-JAK2骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤(MDS/MPN)慢性粒单核细胞白血病(CMML)不典型慢性髓系白血病,BCR-ABL1阴性幼年型粒单核细胞白血病骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤伴环状铁粒幼红细胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)骨髓增生异常综合征(MDS)MDS伴单系发育异常MDS伴环状铁粒幼红细胞MDS伴单系发育异常和环状铁粒幼红细胞MDS伴多系发育异常MDS伴原始细胞过多MDS伴异常核型del(5q)未分类MDS暂时分型:儿童难治性血细胞减少骨髓肿瘤伴生殖细胞倾向急性髓系白血病(AML)和相关肿瘤AML伴重现型遗传异常AML伴t(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1AML伴inv(16)(p13.1q22) 或t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11AML伴PML-RARAAML伴t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2AAML伴t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214AML伴inv(3)(q21.3q26.2) 或t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOMAML(巨核细胞)伴t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1暂时分型:AML伴BCR-ABL1AML伴NPM1突变AML伴CEBPA等位基因突变暂时分型:AML伴RUNX1突变急性髓系白血病伴脊髓发育异常相关改变治疗相关骨髓肿瘤急性髓系白血病,NOSAML伴微分化型AML伴未成熟型急性粒-单核细胞白血病急性单核细胞白血病纯红系白血病急性巨核细胞白血病急性嗜碱性粒细胞性白血病急性全髓白血病伴骨髓纤维化骨髓肉瘤唐氏综合征相关性骨髓增生一过性骨髓细胞生成异常唐氏综合征相关性髓系白血病系列不明性急性白血病急性未分化性白血病混合表型急性白血病伴t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 混合表型急性白血病伴t(v;11q23.3); MLL重组混合表型急性白血病,B/髓系,NOS混合表型急性白血病,T/髓系,NOSB淋巴细胞白血病/淋巴瘤B淋巴细胞白血病/淋巴瘤,NOSB淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴重现性细胞遗传学异常B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(9;22)(q34.1;q11.2);BCR-ABL1B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23.3);KMT2A重组B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体核型B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴亚二倍体核型B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3-IGHB淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1暂时分型:BCR-ABL1样B淋巴细胞白血病/淋巴瘤暂时分型:B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴iAMP21T淋巴细胞白血病/淋巴瘤暂时分型:早期前T细胞淋巴细胞白血病暂时分型:自然杀伤(NK)细胞淋巴细胞白血病/淋巴瘤慢性髓系白血病加速期的诊断标准符合下列至少1项血液学/细胞学指标或TKI治疗响应条件·白细胞计数持续性增加(>10 x 10^9/L),且治疗无效。
∙标准与讨论∙中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组DOI :10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.10.002基金项目:“十二五”国家科技支撑计划(2014BAI09B12)通信作者:邱录贵,Email :qiulg@ ;王建祥,Email :wangjx@Chinese guidelines for diagnosis and treatment of acute lymphoblastic leukemia (2016)Hematology Oncology Committee,Chinese Anti-Cancer Associa-tion;Leukemia &Lymphoma Group,Chinese Society of Hematology,Chinese Medical Association Corresponding author:Qiu Lugui,Email:qiulg@;Wang Jianxiang,Email:wangjx@.Institute of Hematology &Blood Diseases Hospital,CAMS &PUMC,Tianjin 300020,China成人急性淋巴细胞白血病(ALL )是最常见的成人急性白血病之一,约占成人急性白血病的20%~30%,目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案,完全缓解(CR )率可达70%~90%,3~5年无病生存(DFS )率达30%~60%[1];美国癌症综合网(NCCN )于2012年首次公布了ALL 的诊断治疗指南,我国于2012年发表我国第1版成人ALL 诊断与治疗的专家共识[2],得到了国内同行的认可。
最近2016版WHO 造血与淋巴组织肿瘤分类[3]发表,对于ALL 的分类有一些更新,提出了一些新概念;NCCN 对于成人ALL 的临床指南也先后几次修改[4]。
基于此,对我国成人ALL 诊断与治疗的专家共识进行了更新。
一、诊断分型(一)概述ALL 诊断应采用MICM (形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学)诊断模式[5],诊断分型采用WHO 2016标准。
最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查,以保证诊断的可靠性;骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例≥20%才可以诊断ALL ;免疫分型应采用多参数流式细胞术,最低诊断分型可以参考1995年欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL )标准(表1)[6],疾病分型参照WHO 2016版分类标准[3]。
同时应除外混合表型急性白血病,混合表型急性白血病的系列确定建议参照WHO 2008造血及淋巴组织肿瘤分类的标准(表2),可以同时参考1998EGIL标准(表3)[7]。
预后分组参考Gökbuget 等[8]发表的危险度分组标准(表4)。
细胞遗传学分组参考NCCN 2016建议:预后良好遗传学异常包括超二倍体(51~65条染色体)、t (12;21)(p13;q22)和(或)ETV6-RUNX1;预后不良遗传学异常包括亚二倍体(<44条染色体)、t (v;11q23)[t (4;11)和其他MLL 重排]、t (9;22)(q34;q11.2)、复杂染色体异常。
建议开展相关的遗传学检查,提供诊断分型、预后判断所需的标志,如:IKZF1缺失、CDKN2A/B 缺失、CRLF2重排、JAK2重排、NOTCH1突变等(有条件者可以行ABL1、ABL2基因分离探针的分析)。
表1急性淋巴细胞白血病(ALL )的免疫学分型(EGIL ,1995)亚型B 系ALL早期前B-ALL (B-Ⅰ)普通型ALL (B-Ⅱ)前B-ALL (B-Ⅲ)成熟B-ALL (B-Ⅳ)T 系ALL早期前T-ALL (T-Ⅰ)前T-ALL (T-Ⅱ)皮质T-ALL (T-Ⅲ)成熟T-ALL (T-Ⅳ)α/β+T-ALL (A 组)γ/δ+T-ALL (B 组)伴髓系抗原表达的ALL(My +ALL )免疫学标准CD19、CD79a 、CD22至少两个阳性无其他B 细胞分化抗原表达CD10+胞质IgM +胞质或膜κ或λ+胞质/膜CD3+CD7+CD2+和(或)CD5+和(或)CD8+CD1a +膜CD3+,CD1a -抗TCR α/β+抗TCR γ/δ+表达1或2个髓系标志,但又不满足杂合性急性白血病的诊断标准注:α/β+T-ALL 、γ/δ+T-ALL :T-ALL 中根据膜表面T 细胞受体(TCR )的表达情况进行的分组;EGIL :欧洲白血病免疫学分型协作组ALL诊断确立后应根据具体分型、预后分组采用规范化的分层治疗策略,以取得最佳治疗效果。
(二)WHO2016版前体淋巴细胞肿瘤分类1.原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤:具体见表5。
2.原始T淋巴细胞白血病/淋巴瘤:根据抗原表达可以划分为不同的阶段:早期前T、前T、皮质T、髓质T。
建议分类:早期前体T淋巴细胞白血病(Early T-cell precursor lymphoblastic leukemia,ETP)。
(三)几种特殊类型ALL的特点1.BCR-ABL1样ALL(BCR-ABL1-like ALL):(1)和BCR-ABL1阳性ALL患者具有相似的基因表达谱。
(2)共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2易位。
还包括EPO受体(EPOR)截短重排、激活等少见情况。
CRLF2易位患者常与JAK基因突变有关。
(3)涉及酪氨酸激酶突变的易位可以累及ABL1(伙伴基因并非BCR)、ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等,形成30余种伴侣基因。
表3双表型急性白血病的诊断积分系统(EGIL,1998)积分210.5B淋巴细胞系CD79aCyIgM、CyCD22CD19CD20CD10TdTCD24T淋巴细胞系胞质/膜CD3抗TCRα/β抗TCRγ/δCD2CD5CD8CD10TdTCD7CD1a髓系MPOCD117CD13CD33CDw65CD14CD15CD64注:EGIL:欧洲白血病免疫学分型协作组;每一系列>2分才可以诊断(4)IKZF1和CDKN2A/B缺失发生率较高。
2.伴21号染色体内部扩增的B-ALL(with intrachromosomal amplification of chromosome21, iAMP21):表2混合表型急性白血病的WHO2008诊断标准系列髓系T细胞系B细胞系(需要多种抗原)诊断标准髓过氧化物酶阳性(流式细胞术、免疫组化或细胞化学)或单核细胞分化特征(NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶至少两种阳性)胞质CD3(CyCD3,流式细胞术或免疫组化)或膜CD3阳性(混合型急性白血病中少见)①CD19强表达,另外CD79a、CyCD22、CD10至少一种强阳性;②CD19弱表达,CD79a、CyCD22、CD10至少两种强阳性表4成人急性淋巴细胞白血病(ALL)预后危险度分组指标诊断时WBC(×109/L)免疫表型遗传学或基因表达谱治疗反应泼尼松反应达CR的时间CR后MRD年龄其他因素预后好<30胸腺TTEL-AML1(?)HOX11过表达(?)NOTCH1(?)9p缺失(?)超二倍体(?)好(?)早期阴性/<10-4<25岁,<35岁依从性、耐受性及多药耐药、药物代谢基因的多态性等预后差B-ALL>30早期前B(CD10-)前体B(CD10-)t(9;22)/BCR-ABLt(4;11)/ALL1-AF4t(1;19)/E2A-PBX(?)复杂异常(?)低亚二倍体/近四倍体(?)差(?)较晚(>3~4周)阳性/>10-4>35岁,>55岁,>70岁T-ALL>100(?)早期前T(CD1a-,sCD3-)成熟T(CD1a-,sCD3+)HOX11L2过表达(?)CALM-AF4过表达(?)复杂异常(?)低亚二倍体/近四倍体(?)注:CR:完全缓解;MRD:微小残留病;“?”:可能有意义,但尚未达成共识表5WHO2016版原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤分型1.原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤(NOS,非特指型)2.伴重现性遗传学异常的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤·伴t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR-ABL1的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤·伴t(v;11q23.3)/KMT2A重排的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤·伴t(12;21)(p13.2;q22.1)/ETV6-RUNX1的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤·伴超二倍体的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤·伴亚二倍体的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤·伴t(5;14)(q31.1;q32.3)/IL3-IGH的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤·伴t(1;19)(q23;p13.3)/TCF3-PBX1的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤3.建议分类BCR-ABL1样原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴iAMP21的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤(1)第21号染色体部分扩增(采用RUNX1探针,FISH方法可发现5个或5个以上的基因拷贝,或中期分裂细胞的一条染色体上有≥3拷贝)。
(2)占儿童ALL的2%,成人少见。
(3)低白细胞计数。
(4)预后差,建议强化疗。
3.ETP-ALL:(1)CD7阳性,CD1a和CD8阴性。
CD2、胞质CD3阳性,CD4可以阳性。
(2)CD5一般阴性,或阳性率<75%。
(3)髓系/干细胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一个或多个阳性。
(4)常伴有髓系相关基因突变:FLT3、NRAS/ KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。
(5)T-ALL常见的突变,如NOTCH1、CDKN1/2不常见。
(四)Burkitt淋巴瘤/白血病(BL)的诊断尽管WHO造血及淋巴组织肿瘤分类将BL归入成熟B细胞肿瘤,但由于该疾病的高度侵袭性、多以骨髓受累起病、治疗较为特殊的特点,仍然将该疾病纳入本指南讨论。
1.细胞形态学:①典型BL;②变异型——浆细胞样BL和不典型Burkitt/Burkitt样。
2.免疫表型:细胞表达轻链限制性膜IgM和B 细胞相关抗原CD19、CD20、CD22及CD10、Bcl-6。
CD5、CD23、TdT阴性,Bcl-2阴性。
浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白,几乎100%的细胞Ki-67阳性。