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中国慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(完整版)近年，慢性淋巴细胞白血病(CLL)的基础研究、新的预后标志、诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展。
为提高我国血液科医师对CLL诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会和中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会组织相关专家对2011年版CLL诊断与治疗指南进行了更新修订，制订本版指南。
一、定义CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。
二、诊断、分期、预后及鉴别诊断1．诊断：达到以下3项标准可以诊断：①外周血B淋巴细胞(CD19+细胞)计数≥5×109/L；B淋巴细胞<5×109/L时，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL。
②外周血涂片中特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。
外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。
③典型的免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD10-、FMC7-、CD43+/-、CCND1-；表面免疫球蛋白(sIg)、CD20及CD79b弱表达(dim)。
流式细胞学确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链(κ:λ>3:1或<0.3∶1)或>25％的B细胞sIg不表达。
SLL：与CLL是同一种疾病的不同表现。
淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征。
确诊主要依赖病理组织学及免疫组化检查。
临床特征：①淋巴结和(或)脾、肝肿大；②无血细胞减少；③外周血B淋巴细胞<5×109/L。
CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。
Ann Arbor Ⅰ期SLL可局部放疗，其他SLL 的治疗指征和治疗选择同CLL，以下均称为CLL。
NCCN急性淋巴细胞白血病指南2024第1版NCCN快速指南TM
关于急性淋巴细胞白血病
简介
急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种全身性的癌症，诱发大量的淋巴
细胞增生。
它可以分为初始发病阶段、持续发病阶段和复发阶段。
临床诊断
根据细致的病理检查，ALL的诊断分为容易诊断性ALL（EED-ALL）和
难以诊断性ALL（IHD-ALL）。
EED-ALL是在血液和骨髓检查后直接诊断的。
如果找不到诊断性指标，则需要进行基因测序，特性细胞学检查和其他检
查才能正确诊断。
治疗
在EED-ALL的治疗中，常规治疗方法包括抗癌药物，如阿尼法星（A-nifene）、环磷酰胺（cyclophosphamide）、异恶唑（vincristine）和
解磷酰胺（dexamethasone）；还需要施行放射治疗和化疗。
IHD-ALL的
治疗也是大同小异，但是需要根据情况采用不同的治疗方式，可以强调集
中给予多种抗癌药物，不是采用单一药物治疗。
术前筛查
在ALL的治疗中，术前筛查非常重要。
通常需要对全血进行血容量分析，同时也需要细胞学检查，查看血细胞出现怪病现象同时，还要检查颈
部淋巴结、肝脏和脾脏大小及结构是否正常。
病状管理
在病状管理中，首先要控制癌症本身产生的症状；同时也要控制抗癌治疗药物产生的毒副反应。
中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识——诊断和预后分组解读（全文）急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种生物学特征和临床异质性很大的疾病，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点。
20世纪70年代之前，细胞形态学、细胞化学是唯一的诊断工具，此后逐渐发展为细胞形态学、细胞化学、细胞遗传学(常规细胞遗传学)、免疫表型[多参数流式细胞术(MFC)]、分子细胞遗传学[荧光原位杂交(FISH)，比较基因组杂交技术]、分子生物学(大多数以PCR为基础的技术和测序)等相结合的综合诊断模式。
可见ALL的诊断分类是一个逐步完善、多步骤的过程，ALL 的现代检查、诊断方法应包括精确的免疫学、细胞遗传学和分子生物学。
这些方法的结合有助于精确的诊断、确定预后相关因素、微小残留白血病的检测标记，设计针对性的治疗策略。
一、ALL诊断方法的演进ALL诊断分型主要有FAB (French-American-British)和WHO(World Health Organization)两种标准。
FAB标准主要以细胞形态学为基础，要求骨髓中原始淋巴细胞比例超过30%。
FAB协作组于1976年用Romanowsky染色观察血片及骨髓涂片，根据细胞大小、核质比例、核仁大小及数量、细胞浆嗜碱程度等，辅以细胞化学染色对ALL各亚型细胞特征进行描述。
但是单纯的形态学诊断存在很大的局限性，准确性有限。
ALL患者的免疫表型分析不仅可以确定受累的系列(B或T细胞系)，还可以进一步分析临床重要的亚型，是ALL分型最为重要的检查之一。
目前临床上常用的ALL免疫学分型方法主要参考欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)的标准。
1994年在法国召开的EGIL会议上，提出ALL的四型21类法，即先按T、B淋巴细胞系和髓系抗原积分系统确定不同抗原积分，再按积分和抗原表达及分化程度把ALL分为四大类型(裸型、纯型、变异型、多表型)21个亚型。
1995年发表了简化后的EGIL分型、1998年又进行了修改(即本共识中推荐的免疫学分型)。
急性淋巴细胞白血病诊疗常规一、急性淋巴细胞白血病(ALL)的诊断及分型(一) ALL基本诊断依据1、临床症状、体征:有发热、苍白、乏力、出血、骨关节疼痛,有肝、脾、淋巴结肿大等浸润灶表现。
2、血象改变:血红蛋白及红细胞计数降低,血小板减少,白细胞计数增高、正常或减低,分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞或未见原、幼淋巴细胞。
3、骨髓形态学改变:是确诊本病的主要依据。
骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生,仅少数呈增生低下,均以淋巴细胞增生为主,原始+幼稚淋巴细胞必须≥30%才可确诊为ALL。
除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态改变外,应该做过氧化酶(POX)、糖原(PAS) 、非特异性酯酶(NSE)等细胞化学染色检查,以进一步确定异常细胞性质并与其他类型的白血病鉴别。
(二) ALL的M IC分型除了临床及细胞形态学(M)诊断以外,还应该用单克隆抗体作免疫分型(I)及细胞遗传学C)检查,即M I C分型诊断,尽可能作分子遗传学/融合基因(molecular genetics,M ) 检测, 即M ICM分型。
1、细胞形态学分型:淋巴细胞型按FAB分型标准分为L1、2 和L3 型,但L1、2 型之间已不具有明显的预后意义。
2、免疫分型:分为T、B型二大系列: (1) T系急性淋巴细胞白血病(T-ALL) :具有阳性的T淋巴细胞标志,如CD1、CD2、CyCD3、CD4、CD5、CD7、CD8 以及TdT等。
(2) B系急性淋巴细胞白血病(B系ALL) :根据其对B系淋巴细胞特异的单克隆抗体标志反应的表现临床分为3个亚型: ①早期前B型急性淋巴细胞白血病(early Pre B2ALL) , CD79a、CD19和(或) CyCD22、CD10及HLA2DR 阳性, Sm Ig、CyIg阴性; ②前B型急性淋巴细胞白血病(Pre B2ALL) , CyIg阳性, Sm Ig阴性,其他B系标志CD79a、CD19、CD20、CD10、CyCD22以及HLA2DR常为阳性; ③成熟B型急性淋巴细胞白血病(B2ALL) , Sm Ig阳性, 其他B 系标志CD79a、CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA2DR 常为阳性。
中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(完整版)成人急性淋巴细胞白血病(ALL)是最常见的成人急性白血病之一，约占成人急性白血病的20%~ 30%，目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案，完全缓解(CR)率可达70%~90%，3~5年无病生存(DFS)率达30%~60%[1]；美国癌症综合网(NCCN)于2012年首次公布了ALL的诊断治疗指南，我国于2012年发表我国第1版成人ALL 诊断与治疗的专家共识[2]，得到了国内同行的认可。
最近2016版WHO 造血与淋巴组织肿瘤分类[3]发表，对于ALL的分类有一些更新，提出了一些新概念；NCCN对于成人ALL的临床指南也先后几次修改[4]。
基于此，对我国成人ALL诊断与治疗的专家共识进行了更新。
一、诊断分型(一)概述ALL诊断应采用MICM(形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学)诊断模式[5]，诊断分型采用WHO 2016标准。
最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证诊断的可靠性；骨髓中原始／幼稚淋巴细胞比例≥20％才可以诊断ALL；免疫分型应采用多参数流式细胞术，最低诊断分型可以参考1995年欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)标准(表1)[6]，疾病分型参照WHO 2016版分类标准[3]。
同时应除外混合表型急性白血病，混合表型急性白血病的系列确定建议参照WHO 2008造血及淋巴组织肿瘤分类的标准(表2)，可以同时参考1998 EGIL标准(表3)[7]。
表1急性淋巴细胞白血病(ALL)的免疫学分型(EGIL，1995)表2混合表型急性白血病的WHO 2008诊断标准表3双表型急性白血病的诊断积分系统(EGIL, 1998)预后分组参考Gökbuget等[8]发表的危险度分组标准(表4)。
细胞遗传学分组参考NCCN 2016建议：预后良好遗传学异常包括超二倍体(51~65条染色体)、t(12;21)(p13;q22)和(或)ETV6-RUNX1；预后不良遗传学异常包括亚二倍体(<44条染色体)、t(v;11q23)[t(4;11)和其他MLL 重排]、t(9;22)(q34; q11.2)、复杂染色体异常。
表4成人急性淋巴细胞白血病(ALL)预后危险度分组建议开展相关的遗传学检查，提供诊断分型、预后判断所需的标志，如：IKZF1缺失、CDKN2A/B缺失、CRLF2重排、JAK2重排、NOTCH1突变等(有条件者可以行ABL1、ABL2基因分离探针的分析)。
ALL诊断确立后应根据具体分型、预后分组采用规范化的分层治疗策略，以取得最佳治疗效果。
(二)WHO 2016版前体淋巴细胞肿瘤分类1．原始B淋巴细胞白血病／淋巴瘤：具体见表5。
表5WHO 2016版原始B淋巴细胞白血病／淋巴瘤分型2．原始T淋巴细胞白血病／淋巴瘤：根据抗原表达可以划分为不同的阶段：早期前T、前T、皮质T、髓质T。
建议分类：早期前体T淋巴细胞白血病(Early T-cell precursor lymphoblastic leukemia，ETP)。
(三)几种特殊类型ALL的特点1．BCR-ABL1样ALL(BCR-ABL1-like ALL)：(1)和BCR-ABL1阳性ALL患者具有相似的基因表达谱。
(2)共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2易位。
还包括EPO 受体(EPOR)截短重排、激活等少见情况。
CRLF2易位患者常与JAK基因突变有关。
(3)涉及酪氨酸激酶突变的易位可以累及ABL1(伙伴基因并非BCR)、ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成30余种伴侣基因。
(4)IKZF1和CDKN2A/B缺失发生率较高。
2．伴21号染色体内部扩增的B-ALL(with intrachromosomal amplification of chromosome 21, iAMP21)：(1)第21号染色体部分扩增(采用RUNX1探针，FISH方法可发现5个或5个以上的基因拷贝，或中期分裂细胞的一条染色体上有≥3拷贝)。
(2)占儿童ALL的2%，成人少见。
(3)低白细胞计数。
(4)预后差，建议强化疗。
3．ETP-ALL：(1)CD7阳性，CD1a和CD8阴性。
CD2、胞质CD3阳性，CD4可以阳性。
(2)CD5一般阴性，或阳性率<75%。
(3)髓系／干细胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b 或CD65一个或多个阳性。
(4)常伴有髓系相关基因突变：FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。
(5)T-ALL常见的突变，如NOTCH1、CDKN1/2不常见。
(四)Burkitt淋巴瘤／白血病(BL)的诊断尽管WHO造血及淋巴组织肿瘤分类将BL归入成熟B细胞肿瘤，但由于该疾病的高度侵袭性、多以骨髓受累起病、治疗较为特殊的特点，仍然将该疾病纳入本指南讨论。
1．细胞形态学：①典型BL；②变异型——浆细胞样BL和不典型Burkitt/Burkitt样。
2．免疫表型：细胞表达轻链限制性膜IgM和B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22及CD10、Bcl-6。
CD5、CD23、TdT阴性，Bcl-2阴性。
浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白，几乎100％的细胞Ki-67阳性。
3．遗传学：肿瘤细胞的免疫球蛋白重链和轻链基因为克隆性重排，所有患者均有t(8;14)(q24; q32)/MYC-IgH改变或较少见的t(2;8)(p12;q24)/Igκ-MYC 或t(8;22)(q24;q11)/MYC-Igλ。
根据WHO 2016淋巴肿瘤分类建议，怀疑BL者注意查TCF3和ID3突变(发生率可达70%)。
注意与"伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤"鉴别(一种新的建议分类，形态学类似BL，但无MYC基因重排；伴有11q改变。
和BL比较更易出现复杂染色体异常、MYC低表达、细胞形态多形性，偶尔可类似滤泡类型，常常呈结节改变)。
BL的预后不良因素包括：年龄偏大、疾病晚期(Ⅲ期以上)、体能状况差、骨髓受累(尤其是外周血出现原始细胞)或中枢神经系统(CNS)受累、LDH增高等[9]。
二、治疗患者一经确诊后应尽快开始治疗，治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案、策略。
以下患者予以预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生：确诊BL的患者；ALL(Ph阴性或Ph阳性)患者，若WBC≥50×109/L，或者肝、脾、淋巴结肿大明显，或有发生肿瘤溶解特征。
预治疗方案：糖皮质激素(如泼尼松、地塞米松等)口服或静脉给药，连续3~5 d。
可以和环磷酰胺(CTX)联合应用(200 mg·m-2·d-1，静脉滴注，连续3~5 d)。
(一)BL的治疗1．由于该类型患者肿瘤细胞增殖速度快，治疗方案建议优先采用短疗程、短间隔的治疗。
治疗疗程一般不少于6个，如MDACC的Hyper-CVAD、大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)＋大剂量阿糖胞苷(HDAra-C)方案；GMALL方案(A、B方案)。
鉴于抗CD20的单克隆抗体(利妥昔单抗)可以明显改善此类患者的预后，有条件的患者可联合抗CD20的单克隆抗体治疗[10]。
2．治疗中应注意早期开始、充分的中枢神经系统白血病(CNSL)预防和治疗，包括鞘内注射化疗药物和头颅放疗的进行。
3．考虑预后不良的患者推荐进行造血干细胞移植：有合适供者的患者可以行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，无供者的患者可以考虑自体造血干细胞移植(AHSCT)。
推荐方案：1．GMALL B-NHL86(A、B方案)方案(Hoffmann C. Leuk & Lymphoma, 2006, 47: 1872-1880. Oriol A. Cancer, 2008, 113:117-125)±利妥昔单抗。
2．Hyper-CVAD±利妥昔单抗(Thomas DA. J Clin Oncol, 2010, 28: 3880-3889)。
3．CODOX-M/IVAC(Magrath I. J Clin Oncol, 1996, 14: 925-934)。
(二)Ph--ALL的治疗1．诱导治疗：(1)治疗原则：年龄<40岁的患者：临床试验或多药联合化疗(优先选择儿童特点方案)。
年龄≥40岁的患者：①<60岁者，可以入组临床试验，或采用多药联合化疗；②≥60岁者，可以入组临床试验，或采用多药化疗(不强调门冬酰胺酶的应用)，或糖皮质激素诱导治疗。
临床试验：如常规的、前瞻性系统治疗方案；CD20阳性的ALL患者可以采用化疗联合抗CD20的单克隆抗体治疗方案；其他有科学依据的探索性研究方案等。
(2)具体治疗方案组合：一般以4周方案为基础。
至少应予长春新碱(VCR)或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物[如柔红霉素(DNR)、去甲氧柔红霉素(IDA)、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮质激素(如泼尼松、地塞米松等)为基础的方案(VDP)诱导治疗。
推荐采用VDP方案联合CTX和左旋门冬酰胺酶(L-Asp)或培门冬酶组成的VDCLP方案，鼓励开展临床研究。
也可以采用Hyper-CVAD方案。
(3)诱导治疗中注意事项：①蒽环/蒽醌类药物：可以连续应用(连续2~3 d，第1、3周，或仅第1周用药)；也可以每周用药1次。
用药参考剂量：DNR 30~45 mg·m-2·d-1×2~3 d，IDA 6~10 mg·m-2·d-1×2~3 d，米托蒽醌6~10 mg·m-2·d-1×2~3 d(如果为2 mg／支，剂量调整为6~8 mg·m-2·d-1)。
②单次应用CTX剂量较大时(超过1 g)可予以美司钠解救。
③诱导治疗第14天复查骨髓，根据骨髓情况调整第3周的治疗。
诱导治疗第28(±7)天判断疗效，未能达CR的患者进入挽救治疗。
④尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射，预防CNSL(可选择在血细胞计数达安全水平时进行)。
2．CR后的治疗：为减少复发、提高生存率，诱导治疗结束后应尽快开始缓解后的巩固强化治疗(诱导缓解治疗和缓解后治疗不要有过长的间歇期)。
应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行allo-HSCT，需行allo-HSCT者积极寻找供者。
(1)治疗原则：年龄<40岁的患者：①继续多药联合化疗(尤其是MRD阴性者)；②allo-HSCT(尤其是MRD阳性、高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的B-ALL，T-ALL患者)。
年龄≥40岁的患者：①<60岁者，继续多药联合化疗(尤其是MRD阴性者)；或考虑allo-HSCT(尤其是MRD阳性、高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的B-ALL, T-ALL患者)。
