第三十六章 内酰胺类抗生素

二、半合成青霉素
半合成青霉素 以6-APA为母核加入不同的侧链合成 为母核加入不同的侧链合成 特点 耐酸、耐酶、广谱、 耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单孢菌 与青霉素相比较 对同一敏感细菌的抗菌强度不如青 对同一敏感细菌的抗菌 强度不如青 霉素，且与青霉素之间有交叉过敏反应 霉素，且与青霉素之间有交叉过敏反应。
药动学
吸收
Po易被胃酸破坏 Po易被胃酸破坏，im 吸收快而全 易被胃酸破坏，
分布
主要分布于细胞外液 可透入浆膜腔和胎盘， 主要分布于 细胞外液 ， 可透入浆膜腔和胎盘 ， 不易透过 细胞外液， 血脑屏障，但脑膜炎时可透入脑脊液。结合率60 60% 血脑屏障，但脑膜炎时可透入脑脊液。结合率60%
代谢 少 排泄
1. 耐酸青霉素
青霉素V，可口服，作用弱，少用。 青霉素 ，可口服，作用弱，少用。
2. 耐酶青霉素
耐酶原因： 耐酶原因：侧链的保护 用途： 用于耐青霉素 的金葡菌感染， 耐青霉素G的金葡菌感染 用途： 用于耐青霉素 的金葡菌感染，对耐甲 氧西林葡萄球菌（ 氧西林葡萄球菌（MRSA）感染无效，因 ）感染无效， MRSA产生了一额外高分子量、低亲和力 产生了一额外高分子量、 产生了一额外高分子量 能替代正常的PBPs合成细胞壁。 合成细胞壁。 的PBP2α能替代正常的 代表药物：苯唑西林、氯唑西林、 代表药物：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林 特点: 耐酶又耐酸，可口服。 特点 耐酶又耐酸，可口服。
应用
头孢菌素用于严重的细菌感染： 头孢菌素用于严重的细菌感染：
第一代：用于耐青霉素的金葡菌感染； 第一代：用于耐青霉素的金葡菌感染；口服用于轻 耐青霉素的金葡菌感染 中度感染和尿路感染。 中度感染和尿路感染。 第二代：用于G 感染（肺炎、胆道感染、 第二代：用于 －菌感染（肺炎、胆道感染、菌血 尿路感染） 症、尿路感染）； 第三代：用于尿路感染以及危及生命的败血症、 尿路感染以及危及生命的败血症 第三代：用于尿路感染以及危及生命的败血症、脑 膜炎、肺炎等严重感染。 膜炎、肺炎等严重感染。 第四代： 耐第三代头孢菌素的G 杆菌仍有效 仍有效， 第四代：对耐第三代头孢菌素的 －杆菌仍有效， 用于敏感菌引起的肺炎、菌血症、 用于敏感菌引起的肺炎、菌血症、败血 腹膜炎和胆囊炎等。 症、腹膜炎和胆囊炎等。

青霉素类除青霉素G为天然青霉素外， 其余均为半合成青霉素。
基本结构是由母核6-氨基青霉烷酸（6-
APA）和侧链组成。6-APA由噻唑环和β-内
酰胺环组成，为抗菌活性重要部分，β-内酰
胺环破坏后抗菌活性即消失。侧链主要与
抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关
O
R1 C NH
S CH3
N O
CH3 COOH
（一）天然青霉素
青霉素G（苄青霉素，penicillin G）
青霉素G从青霉菌培养液中提取获 得，但青霉菌培养液中至少含有5种青 霉素，其中以青霉素G的化学性质较稳 定，抗菌作用强、产量高、毒性低、价 格低廉、目前仍是治疗敏感菌所致各种 感染的首选药。
青霉素G常用其钠盐或钾盐，其干 燥粉末在室温下稳定，但水溶液极不 稳定，易被酸、碱、醇、氧化剂、金 属离子分解破坏，且不耐热，在室温 中放置24h大部分降解失效，还可生 成具有抗原性的降解产物，故临用现 配。
第二代：头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛
第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、 头孢哌酮。
第四代：头孢甲吡唑、头孢吡肟。
【体内过程】
1、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢 呋辛酯、头孢泊肟普塞酯可po。
除头孢噻吩因im剧痛只宜iv外，其他头孢 菌素均可im或静脉给药。
2、能透入各组织，可在胎盘、滑囊液、心包 积液中达到较高浓度。
3、第三代头孢菌素： （1）抗菌谱：
①对G+菌作用不如第一、二代。 ②对G-菌包括肠杆菌属、铜绿假单胞菌 及厌氧菌均有较强作用。 （2）穿透力强，易透过血脑屏障。 （3）对多种β-内酰胺酶有较高的稳定性。 （4）用于：危及生命的败血症、脑膜炎、 肺炎、骨髓炎及尿路严重感染等。 （5）肾毒性：基本无。

β-内酰胺类抗生素主要包括青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类等，是临床最 常用的抗生素之一。
β-内酰胺类抗生素的作用机制是通过抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成，导致细菌细胞 壁缺损，水分由外环境不断渗入高渗的菌体内，致细菌膨胀，变形死亡。
β-内酰胺类的研究进展
随着抗生素的广泛应用，细菌对β-内 酰胺类抗生素的耐药性逐渐增加，给 临床治疗带来了很大的挑战。
教学课件：第三十六章-β内酰胺类
• 引言 • β-内酰胺类的结构与性质 • β-内酰胺类的抗菌机制 • β-内酰胺类的应用与效果 • β-内酰胺类的安全性与不良反应 • 结论与展望
01
引言
主题简介
β-内酰胺类抗生素是一类具有β-内酰胺环的抗生素，具有抑制细菌细胞壁合成的作 用，对细菌有选择性毒性。
02
β-内酰胺环是该类抗生素发挥抗菌 活性的关键结构，其稳定性对保持 药效至关重要。
β-内酰胺类的性质
β-内酰胺类抗生素通常具有低溶解度、 高熔点的特性，这使得它们在水中不 易溶解。
β-内酰胺类抗生素通常是可溶于有机溶 剂的白色或类白色粉末，这使得它们在 制备药物制剂时需要适当的辅料和制备 技术。
β-内酰胺类的稳定性
β-内酰胺类抗生素对酸、碱、热、光和氧化等因素敏感，容易 发生水解和降解。
β-内酰胺环是该类抗生素最不稳定的部分，容易受到化学和酶 催化水解的影响。
03
β-内酰胺类的抗菌机制
抗菌药物的分类
01
02
03
β-内酰胺类
属于繁殖期杀菌剂，通过 抑制细菌细胞壁的合成， 发挥杀菌作用。
外排泵过度表达等。
β-内酰胺类的发展趋势与展望
针对β-内酰胺类抗生素的耐药性问题， 需要研发新型的β-内酰胺类抗生素或 改进现有药物，以提高抗菌活性并对 多重耐药菌有效。

③几乎无肾毒性。
【临床应用】
主要用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。
56
四代头孢类的抗生素比较
抗铜绿假 单孢菌 对酶的稳 定性 肾毒 性
抗G+
第一代 第二代 第三代 第四代
抗G-
应用 耐药金葡菌 感染
+++ ++ + +++
++ ++ +++
+ +++
+ ++ +++ +++
++ + -
主要特点： 1、对G+菌作用强，G-菌作用弱；对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效； 2、对各种β-内酰胺酶稳定性差；
3、对肾脏有一定的毒性。
4、组织穿透力差，脑脊液浓度低；
主要用于耐药金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染，如呼吸道、 尿路感染及皮肤、软组织感染等。
53
第二代头孢菌素
主要特点： 1、对G+菌作用比第一代稍差；对G-菌作用比第一代强；对铜 绿假单胞菌无效，但头孢孟多对厌氧菌有效； 2、对多种β-内酰胺酶比较稳定； 3、肾脏毒性降低。 主要用于敏感菌所致的各种感染。
甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。
氨苄西林、阿莫西林。 羧苄西林、哌拉西林。
5.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类
6.抗革兰阴性菌青霉素类
美西林和匹美西林
5
(二)头孢菌素类
按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。
1.第一代头孢菌素 头孢氨苄、头孢拉定。
2.第二代头孢菌素 头孢呋辛、头孢克洛。 3.第三代头孢菌素 头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟。