第四十一章氨基糖苷类抗生素
基本要求重点难点讲授学时内容提要
1 基本要求[TOP]
1.1 掌握氨基糖苷类常用药物的抗菌谱、适应症、耐药性、不良反应及其防治。
1.2 了解氨基苷类的发展概况。
2 重点难点[TOP]
2.1 重点
抗菌谱，耐药性，耳和肾脏的毒性与防治。
2.2 难点
常用氨基糖苷类各药特点的比较，临床用途。
3 讲授学时[TOP]
建议3学时
4 内容提要[TOP]
4.1 氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类(aminoglycosides)抗生素因其化学结构中含有氨基醇环和氨基糖分子，并由配糖键连接成苷而得名。
包括两大类：一类为天然来源，如链霉素(streptomycin)等；另一类为半合成品，如阿米卡星(amikacin)等。
本类药物为有机碱，制剂为硫酸盐，除链霉素水溶液性质不稳定外，其他药物水溶液性质均稳定。
与β-内酰胺类合用时不能混合于同一容器，否则易使氨基糖苷类失活。
4.1.1 抗菌作用机制
氨基糖苷类对各种需氧G-杆菌具有强大抗菌活性；对G-球菌作用较差；对MRSA和MRSE也有较好抗菌活性。
链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌有效。
氨基糖苷类的抗菌机制主要是抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞浆膜的完整性。
氨基糖苷抗生素类是快速杀菌药，对静止期细菌有较强作用。
杀菌特点是：①杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关；②仅对需氧菌有效，且抗菌活性显著强于其他类药物，对厌氧菌无效；③PAE长，且持续时间与浓度呈正相关；④具有初次接触效应(first exposure effect，FEE)，即细菌首次接触氨基糖苷
类时，能被迅速杀死；⑤在碱性环境中抗菌活性增强。
4.1.2 耐药机制
细菌对氨基糖苷类产生的耐药机制有：
1．产生修饰氨基糖苷类的钝化酶(modifying enzyme)，使药物灭活。
包括乙酰化酶(acetylase)、腺苷化酶(adenylase)和磷酸化酶(phosphorylase)，可分别将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。
氨基糖苷类间有的出现交叉耐药性，有的不出现交叉耐药性。
2．膜通透性的改变，如外膜膜孔蛋白结构的改变，降低了对氨基糖苷类的通透性，菌体内药物浓度下降。
3．靶位的修饰，如细菌核糖体30S亚基靶蛋白上S12蛋白质中一个氨基酸被替代，致使对链霉素的亲和力降低而耐药。
4.1.3 药代动力学
1．吸收氨基糖苷类的极性和解离度均较大，口服很难吸收。
多采用肌内注射，吸收迅速而完全。
2．分布氨基糖苷类的血浆蛋白结合率均低，多数在10%以下。
其穿透力很弱，主要分布于细胞外液，在肾皮层和内耳内、外淋巴液有高浓度聚积，且在内耳外淋巴液中浓度下降很慢，这可以解释它们的肾脏毒性和耳毒性。
3．代谢与排泄氨基糖苷类在体内并不代谢。
主要以原形经肾小球滤过，除奈替米星外，也都不在肾小管重吸收，其肾清除率等于肌酐清除率。
4.1.4 临床应用
氨基糖苷类主要用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染。
如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。
利用该类药物口服不吸收的特点，可以治疗消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷用药。
制成外用软膏或眼膏或冲洗液治疗局部感染。
此外，链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药物。
4.1.5 不良反应
氨基糖苷类的主要不良反应是耳毒性和肾毒性，尤其在儿童和老人更易引起。
毒性产生与服药剂量和疗程有关。
1．耳毒性包括前庭神经和耳蜗听神经损伤。
前庭神经功能损伤发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞阿米卡星≥庆大霉素≥妥布霉素＞奈替米星。
耳蜗听神经功能损伤发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素。
该毒性还能影响子宫内胎儿。
为防止和减少本类药物耳毒性的发生，用药中应经常询问病人是否有眩晕、耳鸣等先兆症状。
有些
患者自觉症状不明显，应定期频繁做听力仪器检查。
避免与其他有耳毒性的药物合用。
有镇静作用的药物因可抑制病人的反应性，合用时也要慎重。
2．肾毒性氨基糖苷类是诱发药源性肾衰的最常见因素，其发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞链霉素。
临床用药时应定期进行肾功能检查。
有条件的地方应做血药浓度监测。
肾功能减退患者慎用或调整给药方案。
避免合用有肾毒性的药物。
3．神经肌肉麻痹与给药剂量和给药途径有关，最常见于大剂量腹膜内或胸膜内给药或静脉滴注速度过快，也偶见于肌内注射后。
可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭。
其严重程度顺序依次为：新霉素＞链霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素。
此毒性反应临床上常被误诊为过敏性休克，抢救时应立即静脉注射新斯的明和钙剂。
临床用药时避免合用肌肉松弛药、全麻药等。
4．过敏反应皮疹、发热、血管神经性水肿、口周发麻等常见。
接触性皮炎是局部应用新霉素最常见的反应。
链霉素可引起过敏性休克，其发生率仅次于青霉素，防治措施同青霉素。
4.1.4 常用药物
链霉素
链霉素(streptomycin) 是第一个氨基糖苷类抗生素，也是第一个用于治疗结核病的药物。
链霉素口服吸收极少，肌内注射吸收快。
容易渗入胸腔、腹腔、结核性脓腔和干酪化脓腔，并达有效浓度。
链霉素对铜绿假单孢菌和其他G-杆菌的抗菌活性最低，对土拉菌病和鼠疫有特效，常为首选，特别是与四环素联合用药已成为目前治疗鼠疫的最有效手段。
也用于治疗多重耐药的结核病。
与青霉素合用可治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等引起的心内膜炎。
庆大霉素
庆大霉素(gentamicin)口服吸收很少，肌内注射吸收迅速而完全。
在肾皮质中积聚的药物可比血浆浓度高出数倍，停药20d后仍能在尿中检测到本品。
是治疗各种G-杆菌感染的主要抗菌药，尤其对沙雷菌属作用更强，为氨基糖苷类中的首选药。
可与青霉素或其他抗生素合用，协同治疗严重的球菌感染。
亦可用于术前预防和术后感染。
还可局部用于皮肤、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。
卡那霉素
卡那霉素(kanamycin)口服吸收极差，肌内注射易吸收。
在胸腔液和腹腔液中分布浓度较高。
对多数常见G-菌和结核杆菌有效，目前仅与其他抗结核病药物合用，以治疗对第一线药物有耐药性的结核杆菌患者。
也可口服用于肝昏迷或腹部术前准备的患者。
妥布霉素
妥布霉素(tobramycin) 口服难吸收，肌内注射吸收迅速。
可渗入胸腔、腹腔、滑膜腔并达有效治疗
浓度。
可在肾脏中大量积聚。
对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单孢菌的抑菌或杀菌作用较庆大霉素强，且对耐庆大霉素菌株仍有效，适合治疗铜绿假单孢菌所致的各种感染，通常应与青霉素类或头孢菌素类药物合用。
阿米卡星
阿米卡星(amikacin，丁胺卡那霉素) 是卡那霉素的半合成衍生物。
肌内注射，主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障。
是抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素。
其突出优点是对肠道G-杆菌和铜绿假单孢菌所产生的多种氨基糖苷类灭活酶稳定，故对耐药菌感染仍能有效控制，常作为首选药。
本品的另一个优点是与β-内酰胺类联合可获协同作用。
