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甲硝唑及其前体药物在实验动物中的药物动力学研究摘要：采用高效液相色谱法测定实验动物血浆中甲硝唑含量,研究甲硝唑及其前体药物的药物动力学特点。
结论为甲硝唑口服时的药动学模型为一室模型，甲硝唑口服，灌胃，腹腔注射均可以被很好的吸收，甲硝唑前体药物在动物血浆中水解迅速，且不改变原有的药动学特征。
动物体内甲硝唑及其前体药物的药动学研究对于指导动物临床用药具有重要作用。
关键词：甲硝唑；药物动力学；甲硝唑前体药物甲硝唑( Metronidazole, MTZ)是人工合成的硝基咪唑类化合物，具有广谱杀菌作用，特别是对厌氧菌有强大的杀菌作用，临床上广泛用于抗阿米巴原虫、抗滴虫及厌氧菌感染。
目前主要通过紫外分光光度法和高效液相色谱法（HPLC）来测定给药动物组织中甲硝唑含量，为甲硝唑体内药动学研究提供了可靠、简便的检测手段。
一．甲硝唑在不同动物中药物动力学研究1.甲硝唑在家兔体内的药动学表现取5只健康家兔口服0.1g/kg甲硝唑后，分别在20,30,40,50,60,80,100,120,140，160,180,210,240min同时采血和脑脊液，经处理分别测得兔血和脑脊液的药时曲线，经计算机拟合为一室模型。
甲硝唑血清与脑脊液药代动力学参数比较后得，甲硝唑在脑脊液中达峰时间比在血清中达峰时间滞后45.7min，峰浓度之比为21：100，表观分布容积之比为100：17。
可见甲硝唑可以通过血脑屏障，可用于脑部肿瘤放射治疗增效剂，但是如果用量过大可能会引起神经系统损害【1】。
2.甲硝唑在大鼠体内的药物动力学研究将SD大鼠食管结扎后经口腔给予含8%甲硝唑的牙膏，与给药后0.5,1,1.5,2,2.5,3,4.5h采血，应用高效液相色谱法测定血中甲硝唑的含量。
结果显示经口腔给药后，0.5h血清中即可测得甲硝唑6.88μg/nl，说明甲硝唑可经口腔黏膜吸收。
血清药-时曲线拟合表明甲硝唑符合一级吸收一室模型，与灌胃大鼠相同剂量的甲硝唑相比所显示的动力学趋势是相似的。
硝唑尼特干混悬剂主要活性代谢物在狗体内的药物动力学研究刘元元1,2,薛飞群1,张丽芳1,邹思湘2(1.中国农业科学院上海兽医研究所农业部动物寄生虫病学重点开放实验室,上海徐汇200241;2.南京农业大学农业部动物生理生化重点开放实验室,江苏南京210095)中图分类号:S859.79+6 文献标识码:B 文章编号:0529 6005(2009)06 0075 02硝唑尼特(nitazox anide,简称NT Z),为硝基噻唑酰胺类化合物,是一种有效的、广谱的抗动物与人体寄生虫、细菌和真菌感染的药物。
1984年报道用作抗人体无钩绦虫(T aenia saginata)和微小膜壳绦虫(H y menolep is nana)感染,单剂量即可起效。
大量临床试验研究表明,NTZ可用治疗多种寄生虫感染,如阴道毛滴虫(Tr ichomonas vaginalis)、溶组织内阿米巴、犬复孔绦虫(H y menolep is nana)和豌豆形带绦虫(T aenia p isif or mis)等,以及抗皮肤真菌感染[1]。
我们进行此项研究旨在了解该药在动物体内的动态变化规律和特点,为新药设计、临床试验、改进剂型和给药方案的制定提供理论依据。
1 材料与方法1.1 实验动物 健康杂种狗30只,体重(12.2 1.2)kg,由中国农业科学院上海兽医研究所实验动物房提供。
1.2 药剂 N TZ干混悬剂(含N TZ50.0%,批号20050215,中国农业科学院上海兽医研究所药化室研制);肝素钠(上海国药集团化学试剂有限公司);乙腈(H PLC级,Fisher);0.02mo l/L磷酸盐缓冲液(pH2.5)。
1.3 仪器 Water s2690H PLC、Waters2487紫外检测器、H P8452A型紫外可见分光光度计、M illini um32色谱工作站、杜邦SORVALL RC 50高速低温离心机。
1.4 给药方法 给药前狗禁食12h,不禁水。
伊维菌素PLA及PLGA微球混悬液在犬体内的药代动力学研究肖田安;怀彬彬;李帅鹏;陈杖榴;黄显会【摘要】[Objective]The pharmacokinetics of ivermectin ( IVM) loaded in poly lactic acid ( PLA) and Poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) microspheres (MS) in dogs was investigated.[Method]Eighteen healthy beagle dogs were divided into 3 groups randomly .PLA and PLGA MS suspensions ( s.c) of IVM were given to the animals subcutaneously at a dosage of 3 mg· kg -1 respectively.IVM (0.3 mg· kg -1 , s.c) was concluded in the experiment for comparison .The IVM concentration in dog plasma was deter-mined by the reversed-phase HPLC , Pharmacokinetic parameters were estimated using the Winnonlin 5.2.1 software package .[Result and conclusion]The IVM concentration time data were fitted to noncom-partment model .After subcutaneous administration of IVM (0.3 mg· kg -1 ) injection the pharmacokinetic parameters were as follows: the peak concentration Cmax was (44.3 ±5.1) ng· mL -1, and tmax was (1.33 ±0.21) d;area under the curve AUC0 ~∞ was (323.26 ±23.56) ng· mL-1· d re spectively.Af-ter subcutaneous injection of IVM-PLA-MS and IVM-PLGA-MS ( 3 mg · kg -1 ) , area under the curve AUC0~∞ was(1 041.47 ±73.73) and (1 461.77 ±102.54) ng· mL-1 · d respectively.PLA/PLGA MS suspensions of IVM have obviously a sustained-release property , with the plasma IVM concentration keeping in a steady state above 1 ng· mL-1 for 140 days after administration .%【目的】研究并比较伊维菌素微球与伊维菌素普通注射液在犬体内的药代动力学（简称药动学）特征．【方法】18只健康比格犬随机分为3组，分别单次皮下注射伊维菌素聚乳酸（Poly lactic acid，PLA）微球混悬液（3 mg· kg-1），乙交酯丙交酯共聚物（ Poly lactic-co-glycolic acid ， PLGA ）微球混悬液（3 mg · kg-1）及伊维菌素普通注射液（0.3 mg· kg-1），反相高效液相色谱法测定犬血浆内伊维菌素的浓度，运用药动学软件Winnonlin 5.2.1的非房室模型分析方法，计算出有关药动学参数．【结果和结论】伊维菌素普通注射液皮下注射给药后，达峰时间为（1.33±0.21） d，达峰质量浓度为（44.3±5.1）ng· mL-1，药时曲线下面积（AUC0～∞）为（323.26±23.56）ng· mL-1· d；伊维菌素PLA及PLGA微球混悬液皮下注射给药，AUC0～∞分别为（1041.47±73.73）、（1461.77±102.54）ng· mL-1· d，伊维菌素在犬体内维持血药质量浓度＞1 ng · mL-1的时间达140 d以上，所制备的PLA微球和PLGA微球具有明显缓释特性．【期刊名称】《华南农业大学学报》【年(卷),期】2014(000)003【总页数】5页(P8-12)【关键词】伊维菌素;微球;药代动力学;犬【作者】肖田安;怀彬彬;李帅鹏;陈杖榴;黄显会【作者单位】广东省兽药饲料质量检验所，广东广州510230;华南农业大学兽医学院，广东广州510642;华南农业大学兽医学院，广东广州510642;华南农业大学兽医学院，广东广州510642;华南农业大学兽医学院，广东广州510642【正文语种】中文【中图分类】S859.7伊维菌素（Ivermectin，IVM）属于大环内酯类抗生素，因其广谱、高效、低毒的特性被广泛应用于动物体内外多种寄生虫的治疗.同时伊维菌素与其他抗寄生虫药无交叉耐药性，国内外亦出现伊维菌素搭配其他不同种类药物的复方制剂以期得到更广、更好的抗寄生虫效果［1-2］.目前，伊维菌素的剂型研究有很多种，包括注射液、乳剂、喷剂、预混剂、浇泼剂、片剂、缓释巨丸剂、粉剂等，兽医临床批准使用且应用最多的剂型还是普通注射剂.但是普通注射剂存在单次给药药效维持时间较短，需多次给药的缺点［3］.目前国外已经成功研制出伊维菌素长效控释剂，并投入应用.微球（Microspheres，MS）是近些年出现并快速发展的新型长效控释剂，以天然或人工合成的高分子材料作为药物载体，具有控制释放、靶向给药、降低毒副作用等特点.微球制剂在人医上应用广泛，兽医中的应用主要集中在疫苗制备和皮下埋植促生长等领域［4］，少数开始应用于抗寄生虫药控制体内外寄生虫［5-6］.研究伊维菌素微球的药代动力学（简称药动学），可准确认识其在体内的释药规律.本试验旨在通过对伊维菌素聚乳酸（Poly lactic acid，PLA）、乙交酯丙交酯共聚物（Poly lactic-co-glycolic acid，PLGA）微球在犬体内药动学的研究，评价其体内释药特征，为伊维菌素长效控释制剂的研制及在犬的临床应用提供理论依据.1 材料与方法1.1 药品与试剂伊维菌素对照品（含B1a质量分数92.0%，B1b质量分数2.14%，由中国兽药监察所提供），阿维菌素对照品（含B1a 99.0%，由广东省兽药监察所提供），伊维菌素原料（质量分数为96.72%，由广东省农科院兽医研究所药物研究室提供），聚乳酸（PLA）（相对分子质量为50 000，由山东省医药研究所提供），乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）［m（LA）∶m（GA）=90∶10，由浙江省医学院计划生育研究所合成室提供］，甲醇、乙腈为色谱纯，其他试剂均为分析纯.伊维菌素PLA微球：平均粒径184μm，质量分数为24.79%；伊维菌素PLGA微球：平均粒径298 μm，质量分数为24.72%，均由华南农业大学药理实验室通过溶剂挥发法研究制备.伊维菌素微球混悬液：分别称取伊维菌素PLA和PLGA微球适量，用稀释液配成含伊维菌素0.05 g·mL-1的混悬液即得.伊维菌素普通注射液：称取伊维菌素原料适量，用稀释液配成含伊维菌素0.005 g·mL-1的混悬液即得. 1.2 仪器设备HP1100高压液相色谱仪（带1046荧光检测器，美国惠普公司），EBA-8S离心机（德国 Hettich公司），MS1型漩涡混合器（IKA公司），电子分析天平（AE 160型，瑞士Mettler公司），HY-4型调速多用振荡器（广州市富城仪器厂）. 1.3 溶液配制标准品贮备液：取伊维菌素标准品，用甲醇溶解，配成500μg·mL-1，置4℃条件下保存；临用前用甲醇稀释成系列工作液，当日使用.内标贮备液：内标为阿维菌素，准确称取13.70 mg，溶于100 mL甲醇中，置4℃条件下保存；临用前配成5.20 μg·mL-1的溶液，2～3 d内使用.注射用稀释液：称取2 g羧甲基纤维素钠，用100 mL V（吐温20）∶V（生理盐水）=1∶97的混合液溶解即得.衍生化试剂：按体积比2∶3∶9的比例，将N-甲基咪唑、乙酸酐和N，N-二甲基甲酰胺混合均匀即得.临用时现配.1.4 试验动物与给药18只Beagle犬，购自顺德实验动物研究所，11月龄左右，平均体质量为（11.97±0.24）kg.每犬1笼，按常规饲养管理，正常饮水与采食，犬粮不含任何抗寄生虫药物.临床观察1周，表现健康.18只Beagle犬随机分成3组，每组6只，分别皮下注射伊维菌素普通注射液、伊维菌素PLA微球混悬液及伊维菌素PLGA微球混悬液，其中普通注射液的给药剂量为0.3 mg·kg-1，微球组给药剂量均为3 mg·kg-1.1.5 血样采集给犬佩戴保护头套，1人协助保定.随机分3组，分别按“1.4”所述剂量颈部皮下注射，给药前采集空白血样.伊维菌素普通注射液皮下注射给药后分别于 30 min和 1、2、4、8、12 h、1、2、4、10、16、23、30 d自前臂静脉采集血样.伊维菌素PLA及PLGA微球混悬液皮下注射给药后分别于30 min和 1、2、4、8、12 h、1、2、4、10、16、23、30、35、42、49、56、70、84、98、112、126、140 d自前臂静脉采集血样.每次采集5 mL左右，肝素抗凝，4 000 r·min-1离心10 min，分离血浆，置于-20℃冰箱，待测.1.6 血药浓度测定1.6.1 血浆样品前处理取血浆1 mL，置于10 mL的试管中，加入内标工作液40μL（200 ng），混合均匀，加入5 mL乙醚，加盖，以120 r·min-1往返振荡20 min，收集乙醚层，重复提取1次，合并2次乙醚提取液，置于尖底玻璃带盖离心管中，用氮气流于50～55℃下挥发至干.向上述离心管中加入200μL衍生试剂，漩涡振荡使残留物溶解，加盖，置95～100℃水浴中，加热反应1 h，取出，在室温下放置10 min后，加入0.3 mL乙腈，混合均匀，过膜，上机检测.1.6.2 标准曲线和最低检测限准确量取950μL空白血浆，添加50μL伊维菌素对照品工作液，分别配制0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、40.0 ng·mL-1系列质量浓度的加标样品，再向各样品中加入内标工作液40μL （200 ng），涡旋混匀，放置 30 min.按“1.6.1”方法处理样品，按“1.7”色谱条件进行测定，根据结果确定最低检测限.将伊维菌素与内标的色谱峰面积之比作为纵坐标（y），相对应的药物质量浓度作为横坐标（x）作图，求得标准曲线方程和相关系数，共作5个批次.1.6.3 回收率和精密度精密吸取伊维菌素对照品工作液，加入到空白血浆中，制备低（5 ng·mL-1）、中（10 ng·mL-1）、高（20 ng·mL-1）3个质量浓度水平的样品.按“1.6.1”方法处理样品，按“1.7”色谱条件进行测定，每批次每个质量浓度设5个平行样品，共5个批次，以样品伊维菌素峰面积与标准溶液衍生化后上机测定的伊维菌素峰面积之比，求得低、中、高3种浓度的回收率，分别计算批内和批间变异系数.1.7 色谱条件色谱柱：C18，150.0 mm×4.6 mm×3.0μm，美国Supelco公司；流动相：V （乙腈）∶V（甲醇）∶V（水）=20∶75∶5；流速：1.25 mL·min-1；进样体积：50μL；荧光检测器：激发波长365 nm，发射波长465 nm.1.8 药时数据处理与统计分析根据血浆药物浓度平均值-时间数据，作出药时曲线图.使用美国Pharsight公司药动学软件Winnonlin 5.2.1的非房室模型来处理伊维菌素组药动数据；微球组用梯形法计算药时曲线下面积（AUC），血浆峰浓度和达峰时间为实测值.计算出每只试验犬的药动学参数，然后计算平均值（¯X）及标准误（SE）.采用方差非齐性t检验分析数据的显著性.2 结果与分析2.1 色谱条件的适用性按照上述色谱条件，伊维菌素、阿维菌素与血浆中的其他组分分离良好，相互之间无干扰，峰型较佳，阿维菌素和伊维菌素的保留时间分别为7.2和11.8 min左右，保留时间稳定，色谱图见图1～图3.图1 犬空白血浆样品色谱图Fig.1 Chromatograms of blank plasma samplesof dogs图2 犬空白血浆加入内标阿维菌素200 ng·mL-1和伊维菌素2 ng·mL-1的样品色谱图Fig.2 Chromatograms of blank plasma samples of dogs spiked with avermectin 200 ng·mL-1 and ivermectin 2 ng·mL-1图3 实测给药后犬血浆样品色谱图Fig.3 Chromatograms of plasma samplesof dogs after administration2.2 标准曲线和最低检测限空白血浆添加伊维菌素的质量浓度在1～40 ng·mL-1范围内，线性关系良好，回归方程为 y=0.007 4x+0.000 5，相关系数r=0.997 3.该方法检测限为0.5 ng·mL-1，定量限为1 ng·mL-1，结果见表1.表明该方法灵敏度高，能满足血浆中伊维菌素检测需要.表1 标准曲线回归1）Tab.1 Standard curve regression1）回归方程：y=0.007 4x+0.000 5，相关系数r=0.997 3.ρ（伊维菌素）／（ng·mL-1）峰面积对照品内标对照品（A ivm）内标（A avm A ivm／A avm）0.1 200 145.1 0.2 200 138.6 0.5 200 1.18 105.8 0.011 2 1.0 200 1.80 145.9 0.012 3 2.0 200 2.40 150.1 0.016 0 5.0 200 5.60 142.3 0.039 4 10.0 200 9.60 140.5 0.068 3 15.0 200 14.3 142.8 0.100 1 20.0 200 21.8 141.7 0.153 8 25.0 200 27.5 144.80.189 9 40.0 200 40.5 141.3 0.286 6 50.0 200 53.6 143.5 0.373 52.3 回收率和变异系数按上述处理方法，血浆中的伊维菌素的绝对回收率在70.00%～99.30%，其中5 ng·mL-1水平的回收率为（80.84±1.48）%，批内变异系数为6.27%～10.60%，批间变异系数为8.17%.10 ng·mL-1水平的回收率为（83.39±1.73）%，批内变异系数为4.84%～8.67%，批间变异系数为9.28%.20 ng·mL-1水平的回收率为（84.61±1.51）%，批内变异系数为6.14%～7.53%，批间变异系数为7.97%.该方法回收率较高，批内和批间变异系数均不超过20.00%，满足生物样品测定要求.2.4 血药浓度和主要动力学参数犬皮下注射伊维菌素普通注射液（0.3mg·kg-1）、伊维菌素PLA及PLGA微球混悬液（3 mg·kg-1）后的药时曲线见图4.采用Winnonlin 5.2.1的非房室模型分析方法处理药时数据，得到药动学参数，计算出各组参数平均值见表2.从表2可以看到，试验犬皮下注射伊维菌素普通注射液后，峰浓度（C max）为（44.3±5.1）ng·mL-1，达峰时间（t max）为（1.33±0.21）d，吸收半衰期（t1／2ka）和消除半衰期（t1／2kel）分别为（0.17±0.02）和（4.96±0.66）d，平均滞留时间（MRT）为（7.40±0.95）d，药时曲线下面积（AUC0-∞）为（323.26±23.56）ng·mL-1·d.皮下注射伊维菌素PLA及 PLGA微球混悬液组，C max分别为（56.2±5.9）、（48.6±2.7）ng·mL-1，t max分别为（0.83±0.11）、（0.81±0.13）d，AUC0-∞分别为（1 041.47±73.73）、（1 461.77±102.54）ng·mL-1·d.另外，从图4可以看出，PLA微球组药-时曲线明显出现3个峰，PLGA微球组出现2个峰.图4 伊维菌素、伊维菌素PLA和PLGA微球混悬液在犬皮下给药后的药时曲线Fig.4 Plasma concentration-time curve of IVM and IVM PLA／PLGA-MS injected subcutaneously to dogs表2 犬皮下注射伊维菌素普通注射液（0.3 mg·kg-1）、伊维菌素PLA及PLGA 微球混悬液（3 mg·kg-1）的药动学参数Tab.2 Summary of themean（±SE）plasma pharmacokinetic parameters in dogs adm inistered a single subcutaneous injection of IVM（0.3 mg·kg-1），IVM-PLA-M S and IVM-PLGA-MS（3 mg·kg-1）respectively组别 n t终末／d AUC0-∞ ／（ng·mL-1·d）MRT／d伊维菌素普通注射液6 30 323.26±23.56 1.33±0.21 44.3±5.1 4.96±0.t max／d C max／（ng·mL-1） t1／2kel／d t1／2ka／d 660.17±0.02 7.40±0.95伊维菌素PLA微球6 140 1 041.47±73.73 0.83±0.11 56.2±5.9伊维菌素PLGA微球6 140 1 461.77±102.54 0.81±0.13 48.6±2.73 讨论与结论3.1 伊维菌素普通注射液在犬体内的药动学特征本试验 Beagle犬经皮下注射伊维菌素（0.3 mg·kg-1）后，C max为 44.3 ng·mL-1，AUC为323.26 ng·mL-1·d，分别是刘仁杰［7］报道的皮下注射 0.1 mg·kg-1时C max 12.76 ng·mL-1的3.5倍，AUC 79.52 ng·mL-1·d的4.1倍，这可能是给药剂量相差3倍和动物个体差异造成的；t max为1.33 d，和刘仁杰［7］报道（1.47 d）基本一致.本试验中，犬皮下给药后，消除半衰期为4.96 d，血药质量浓度可监测到约30 d.伊维菌素皮下注射给药后，消除缓慢是因为注射部位刺激性炎症反应和药物结晶性沉淀延缓了药物的吸收［8］.在不同种属动物中，皮下注射伊维菌素的药动学特征表现出很大的差异.消除半衰期以兔最短，为 1.5［6］和 1.8 d［9］，马为 3.7 d，山羊 4.03 d［10］，绵羊 5.1 d［11］，猪为5.4 d［12］，牛最长的报道是8.3 d［13］.3.2 伊维菌素微球在犬体内的药动学特征伊维菌素PLA和PLGA微球混悬液，与伊维菌素普通注射液相比，虽然剂量大10倍，但产生的峰浓度没有差异（P＞0.05），维持1 ng·mL-1以上的时间却长达140 d以上，AUC0-∞比普通组大3～5倍.PLA、PLGA微球混悬液的第1个峰浓度产生的时间分别为0.83、0.81 d，达峰时间比普通组（1.33 d）略快.伊维菌素PLA微球混悬液在第23和第42天又分别出现2个药峰，伊维菌素PLGA微球混悬液在第42天出现第2个峰.肖田安［14］报道的山羊经皮下注射伊维菌素PLA、PLGA微球混悬液，第2个峰出现在20～30 d之间，PLGA微球混悬液的血药质量浓度可监测到105 d，PLA微球混悬液在133 d以后.其药-时曲线特征与在犬体内极其相似.显然，第1个峰的出现是因为微球表面黏附的伊维菌素所致的突释效应，及少量伊维菌素从微球扩散而共同产生的，第2个峰则是PLA和PLGA微球在皮下降解与溶蚀，引起伊维菌素的释放与继续扩散而产生的结果.第2个峰出现的时间只与聚合物有关，聚合物相对分子质量的大小、共聚物的比例及微球大小的选择等制备工艺都会影响药物释放过程.因为聚酯类微球系统释药前有一个迟滞期（lag period），直到聚合物相对分子质量经水解减少到某一临界值，才开始释放药物，故在第1峰和第2峰之间出现了低谷.3.3 伊维菌素微球的应用前景伊维菌素具有使用剂量低、作用强的特点.已有研究表明，伊维菌素在粪中的质量浓度为1 ng·g-1时对某些粪中繁殖的昆虫具有杀灭作用［15］，当血药质量浓度在2 ng·mL-1以上时，牛疥螨虫产卵率减少到50%以下［16］.体外试验表明，伊维菌素在0.1 ng·mL-1下明显抑制盘尾丝虫的3和4期幼虫的蜕变，半数有效量（50%effective dose，ED50）为0.19 ng·mL-1［17］.本试验犬血浆中伊维菌素维持1 ng·mL-1以上质量浓度的时间却长达140 d以上，提示伊维菌素PLA和PLGA微球对犬的驱虫作用有可能维持在140 d以上.综上所述，微球混悬液比普通注射剂的优点是延长了释药时间和驱虫作用期，排除或减少了产生毒副作用的可能性（微球本身降解后也无毒副作用），表明伊维菌素微球制剂具有开发研究的价值和广阔的市场前景.本试验通过皮下注射给药研究了伊维菌素普通注射液与PLA、PLGA微球混悬液在犬体内的药动学特征，试验结果表明，伊维菌素2种微球均具有明显的缓释特性，对兽医临床上预防和治疗犬的肠道线虫、耳螨、疥螨、心丝虫和微丝蚴等体内外寄生虫病有重要意义，可以进一步作为临床新制剂开发应用.参考文献：［1］TANG Shusheng，CHEN Linlin，GUO Zhaoxu，et al.Pharmacokinetics of a new ivermectin／praziquantel oil suspension after intramuscular administration in pigs［J］.Vet Parasitol，2012，185（2／3／4）：229-235. ［2］魏海涛，倪姮佳，方秋华，等.伊维菌素药动学研究进展［J］.中国兽药杂志，2010，44（9）：50-52.［3］赵凯，孙庆申，李国新，等.伊维菌素缓释微球片剂的体外释放评价［J］.高分子通报，2008，05：50-56.［4］李冬，肖昭彭，陈志田，等.改性壳聚糖缓释微球的制备及对口蹄疫病毒吸附力的初步观察［J］.中国兽医科技，1997，27（12）：19.［5］李贵玉.伊维菌素PLA／PLGA缓释微球的研究［D］.兰州：甘肃农业大学，2012.［6］王敏儒，陈杖榴，冯淇辉.伊维菌素微球在家兔体内的药动学［J］.畜牧兽医学报，2000，31（2）：171-178.［7］刘仁杰.伊维菌素、双羟萘酸噻嘧啶咀嚼片在犬的药动学及药效学研究［D］.扬州：扬州大学，2011.［8］PÉREZ R，CABEZAS I，GARCÍA M，parison of the pharmacokinetics ofmoxidectin（Equest®）and ivermectin（Eqvalan®）in horses［J］.JVet Pharmacol Therap，1999，22（3）：174-180.［9］张瑞丽，崔亮亮，郝智慧，等.5种伊维菌素注射液在家兔体内的比较药动学研究［J］.中国畜牧兽医，2011，38（11）：188-190.［10］ALVINERIE M，SUTRA J F，GALTIER P.Ivermectin in goat plasma andmilk after subcutaneous injection［J］.Vet Res，1993，24（5）：417-421.［11］陈琳琳，肖希龙，郭召绪，等.伊维菌素和吡喹酮复方注射液在绵羊体内的药代动力学［J］.中国兽医杂志，2011，47（6）：73-76.［12］郭召绪，王鲁君，肖希龙，等，伊维菌素和吡喹酮复方注射液在猪体内的药代动力学研究［J］，中国兽医杂志，2011，47（2）：72-74.［13］COURTNEY C H，ROBERSON E L.Antinematodal drugs［M］∥ADAMSH R.Veterinary pharmacology and therapeutics.7th ed.Iowa：Iowa State University Press，1995：816-825.［14］肖田安.伊维菌素微球的制备及其药动学与药效学研究［D］.广州：华南农业大学，2001.［15］STRONG L，JAMES S.Some effects of ivermectin on the yellow dung fly，Scatophaga stercoraria［J］.Vet Parasitol.1993，48（1／2／3／4）：181-191.［16］GUILLOT F S，WRIGHT F C，OEHLER D.Concentration of ivermectin in bovine serum and its effect on the fecundity of psoroptic mange mites ［J］.Am J Vet Res，1986，47（3）：525-527.［17］LOK JB，POLLACK R J，DONNELLY JJ.Studies of the growth-regulating effects of ivermectin on larval Onchocerca lienalis in vitro ［J］.JParasitol.1987，73（1）：80-84.【责任编辑柴焰】。
TEMOCILLIN在犬体内的药代动力学及组织浓度黄文祥;王其南【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】1990(015)004【摘要】Temocillin的犬药代动力学及组织浓度研究是用微生物法测定血清及组织中药物浓度。
静注和肌注本品20mg/kg后,体内药物转运过程分别符合开放型二室和一室模型。
静注本品后即刻血浓度为141.1± 38.4μg/ml,分布相半衰期仅为0.06小时,故可迅速达到有效杀菌浓度。
肌注后0.49小时达峰值,为47.8μg/ml。
肌注与静注后血浆清除半衰期分别为1.23 ±0.14和1.08±0.13小时。
总表观分布容积分别为0.29±0.01和0.26±0.05L/kg。
生物利用度为93.1％。
4只犬分别单次静脉注射本品20gm/kg,测定1小时后各组织浓度。
结果显示,胆汁中药物浓度高达176.7±123.4μg/ml, 为血清浓度的5倍,其次肝组织浓度为43.45±9.91μm/ml,略高于血浓度。
按浓度递减顺序,其它组织分别为骨骼肌、肺、子宫、肾、胰腺、前列腺、脾、小肠和心肌。
脑组织和脑脊液药物浓度未测出。
【总页数】6页(P275-280)【作者】黄文祥;王其南【作者单位】不详;不详【正文语种】中文【中图分类】R969.1【相关文献】1.头孢唑肟在犬体内的组织浓度及药代动力学 [J], 李晓涛;王其南2.Ceftazidime的犬组织浓度及药代动力学研究 [J], 候春秋;王其南3.磺胺甲噁唑在罗非鱼体内的药代动力学及组织浓度研究 [J], 袁科平;艾晓辉4.UPLC-MS-MS法测定血浆中呋喃二烯浓度及在Beagle犬体内的药代动力学研究 [J], 谢瑞; 凌珊; 吴家欣; 郭秋平; 孙晶晶; 倪庆纯5.反相高效液相色谱法测定犬血浆中左氧氟沙星浓度及其犬体内药代动力学 [J], 姜希凌;孙建国;王广基;李昊;李鹏;何卉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
渔用抗菌药物代谢动力学和研究现状孟勇;张美琴;吴光红【摘要】综述了目前常用的渔用抗菌药物土霉素、磺胺类、喹诺酮类等在水生动物体内的药物代谢动力学研究现状,以期对水生动物养殖实践中优化渔用药物的给药方案及合理用药提供理论基础.[中国渔业质量与标准,2011,1(3):50-54]【期刊名称】《中国渔业质量与标准》【年(卷),期】2011(001)003【总页数】5页(P50-54)【关键词】渔用药物;药代动力学;现状【作者】孟勇;张美琴;吴光红【作者单位】南京农业部渔业产品质量监督检验测试中心;江苏省水产质量检测中心南京210017;南京农业部渔业产品质量监督检验测试中心【正文语种】中文【中图分类】S94我国是渔业生产大国，海、淡水养殖的鱼、虾、蟹、贝、龟、鳖100余种，养殖方式也从原来的靠天、靠水，逐步向集约化和规模化发展。
但是规模化、高密度养殖发展的同时，受自身有机污染积累、养殖生态环境恶化及区域间苗种的频繁交流等因素影响，致使各种疾病的发生率越来越高，给养殖业造成严重损失［1］。
为了防治这些水产病害，药物的使用变成常规的养殖辅助手段，某些水产品在养殖过程中，几乎离不开药物的使用。
由于渔业的特殊性，药物的使用不能像畜禽养殖那样通过注射、灌喂、隔离等手段，只能通过饲料添加、水体添加等方式让鱼类在摄食时摄入药物，药物的剂量和药效很难得到有效的保证。
因此，水产养殖企业为保证药效，常常超量使用药物。
这种盲目用药，不仅增加了养殖经济成本、易导致动物患药源性器官损害和代谢疾病，还对养殖生态环境造成了极大的破坏，严重危及水产品的食用安全性和渔业的可持续发展［2］。
药物代谢动力学（Pharmacokinetics）是通过数学模型，利用动力学原理定量研究药物及其代谢产物在动物体内动态变化规律的一门学科。
主要包括:一是药物在体内位置的变化，即药物的运转，如吸收、分布、排泄；二是药物化学结构的改变，即药物的转换（又称生物转化），亦即狭义的代谢。
对乙酰氨基酚缓释干混悬剂在家犬体内的药代动力学及相对生物利用度高守红;范国荣;吴志明;郑梁元【期刊名称】《第二军医大学学报》【年(卷),期】2004(25)9【摘要】目的 :研究单剂量口服对乙酰氨基酚缓释干混悬剂在家犬体内的药代动力学和相对生物利用度。
方法 :采用反相高效液相色谱法 ,测定 6条成年健康家犬 (体质量 10 .5～ 11.5 kg,雌雄各半 )单剂量 (6 5 0 m g/只 )口服对乙酰氨基酚缓释干混悬剂 (受试制剂 )和对乙酰氨基酚控释片 (泰诺林 ) (参比制剂 )后不同时间点 (给药前及给药后 0 .2 5、0 .5、1.0、1.5、2 .0、3.0、4 .0、5 .0、6 .0、8.0、10 .0、15 .0和 2 4 .0 h)血浆中对乙酰氨基酚的浓度 ,绘制血药浓度 -时间曲线 ,计算药代动力学参数及相对生物利用度。
结果 :本所建立的方法不受血浆中内源性物质的干扰 ,线性范围 0 .10～2 0 .0 0μg/ m l (r=0 .9999) ,日内、日间精密度RSD<7.0 % ,3种浓度 (0 .5 0、5 .0 0、2 0 .0 0μg/ ml)的方法回收率分别为 (104 .2 1± 6 .5 7) %、(97.2 3± 4 .2 1) %、(99.5 7±1.19) %。
对乙酰氨基酚缓释干混悬剂与参比制剂血浆中对乙酰氨基酚的 tmax分别为(2 .1± 0 .5 )和(3.0± 0 .6 ) h;cmax分别为(9.0 9± 3.5 8)和(8.77± 3.4 0 ) μg/ ml;用梯形法计算 AUC0～ 2 4 h分别为(34.31± 13.5 4 )和(33.2 8± 12 .16 ) μg· h· ml- 1 ,AUC0～∞ 分别为(34.96± 13.4 6 )和(33.88± 12 .18)μg· h· m l-【总页数】2页(P1031-1032)【关键词】对乙酰氨基酚;缓释干混悬剂;药代动力学;相对生物利用度;色谱法,高效液相【作者】高守红;范国荣;吴志明;郑梁元【作者单位】第二军医大学药学院药物分析学教研室,上海市药物代谢产物研究重点实验室;上海兴康医药研究开发有限公司【正文语种】中文【中图分类】R971.1【相关文献】1.苄达赖氨酸片剂在家犬体内药代动力学和相对生物利用度 [J], 朱延勤;严汉英2.丙戊酸钠缓释片在犬体内的药代动力学和相对生物利用度研究 [J], 涂为建;戴逢伟;许可为3.氧化苦参碱磷脂复合物肠溶缓释胶囊在小鼠体内的药代动力学及相对生物利用度研究 [J], 郭辉;陈新梅;段章好因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
·综述·摘 要：硝唑尼特（NTZ ）是上世纪七十年代开发的一个抗寄生虫药物，已被美国食品药品监督管理局（FDA ）批准用于治疗隐孢子虫或蓝氏贾第鞭毛虫引起的腹泻，被中国农业农村部批准用于治疗犬绦虫病。
近年来的研究发现，硝唑尼特不仅能抗多种寄生虫，而且对多种危害严重的人或动物病原菌、病毒也具有很好的活性，但是研究发现硝唑尼特对各种病原体的活性作用机制却各不相同。
本文主要综述了硝唑尼特对多种病原体的作用及其可能的机制，从而为硝唑尼特的利用和相关研究提供资料。
关键词：硝唑尼特；抗寄生虫；抗病毒；抗菌；作用机制中图分类号：S859.795 文献标志码：A 文章编号：1674-6422（2024）02-0218-11Research Progress on Multiple Action Mechanisms and Application of NitazoxanideHUANG Zhen 1,2, SU Yu 2, JIANG Xuejia 2, ZHU Menghan 2, ZHANG Keyu 2, WANG Zhaoxiong 1(1. College of Animal Science, Y angtze University, Jingzhou 434023, China; 2. Key Laboratory of veterinary chemicals and preparations, Ministryof agriculture and rural areas, Shanghai Institute of veterinary medicine, CAAS, Shanghai 200241, China)收稿日期：2022-01-26基金项目：国家自然科学基金（31872516）；国家重点研发计划（2018YFE0192600）作者简介： 黄振，男，汉族，硕士研究生，畜牧专业通信作者：汪招雄，E-mail：****************；张可煜，E-mail：**************.cn硝唑尼特的多重作用机制及应用研究进展黄 振1,2，苏 钰2，江雪佳2，朱梦晗2，张可煜2，汪招雄1（1.长江大学动物科学学院，荆州434023；2.中国农业科学院上海兽医研究所 农业农村部兽用化学药物与制剂学重点实验室，上海200241）Abstract: N itazoxanide (NTZ) is an anti-parasitic drug developed in the 1970s and approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of diarrhea caused by Cryptosporidium or Giardia lamblia , and also approved by the Chinese Ministry of Agriculture and Rural Aff airs for the treatment of Canine taeniasis . In recent years, many studies have found that NTZ not only has anti-parasitic eff ects but also has good activity against a variety of serious pathogenic bacteria and viruses of human or animals. However, the action mechanisms of nitazoxanide against various pathogens exert very diff erently. In this review, we briefl y summarized the research process of the action mechanisms of NTZ on inhibiting the various pathogens so as to provide information for the utilization of NTZ. Key words: Nitazoxanide, antiparasitic, antiviral, antibacterial, mechanismChinese Journal of Animal Infectious Diseases中国动物传染病学报2024,32(2):218-228氯硝柳胺虽然具有很好的抗绦虫效果但毒性很大，勒马克实验室的Rossignol等于上世纪70年代在氯硝柳胺的化学结构支架上用一个五环的硝基噻唑取代了一个苯环合成获得2-乙酰氧基-N-（5-硝基-2噻唑基）苯甲酰胺，即硝唑尼特（Nitazoxanide,NTZ）[1-2]。
