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趋化因子及其受体在免疫细胞中的作用研究概述趋化因子是目前成员最多的细胞因子家族，在人和小鼠中大概有50个内源性趋化因子。
这些因子大约结合20多个跨膜受体。
趋化因子的主要作用是控制免疫细胞的迁移模式，对细胞运动至关重要。
趋化因子系统在初始T细胞产生，决定细胞的分化（如效应细胞和记忆细胞），影响调节性T细胞的功能，调节免疫细胞迁移和定位，已达到体内平衡。
趋化因子在急性炎症和淋巴系统中对免疫反应的产生和调节具有重要作用。
趋化因子在炎性疾病及癌症中的作用使其成为新的药物靶点。
趋化因子可以控制骨髓、血液及外周组织中的免疫细胞运输。
CXCL12由CAR细胞产生，可以使发育中的中性粒细胞、B细胞和单核细胞保留在骨髓中。
DC前体、肥大细胞前体和发育中的嗜酸性粒细胞通过未知机制保留在骨髓中。
在没有CXCR4信号传导或CXCR2信号传导的情况下，嗜中性粒细胞离开骨髓并进入血液。
B细胞通过CB2信号进入骨髓，并通过S1P1信号传导进入血液。
B细胞可以使用CCR7、CXCR4和CXCR5信号进入淋巴结构。
单核细胞响应CCR2信号进入血液以及CXCR4信号传导减少。
单核细胞分化为促炎症（CCR2+）和抗炎（CX3CR1+）单核细胞。
抗炎单核细胞可以通过CX3CL1进入外周组织。
DC前体通过未知机制进入血液，并可以通过CCL20离开外周组织。
在人类中，CXCL14也可能在抗炎单核细胞和DC前体迁移到外周组织中起作用。
肥大细胞前体通过未知机制离开骨髓，并在CXCR2介导的信号后迁移至肠道。
CCR3信号通过CCL11和CCL24（人和小鼠）以及CCL26（人）后，嗜酸性粒细胞进入血液并离开外周组织。
趋化因子精细控制免疫细胞前体的发育及分化，发生在原发性淋巴器官-骨髓和胸腺。
在胸腺中，T细胞祖细胞产生的CCL21、CCL25和CXCL12与CCR7、CCR9和CXCR4相互作用决定胸腺中T细胞的发育。
在骨髓中，免疫细胞的稳态保留和发育在很大程度上依赖于CXCL12/CXCR4相互作用。
2020年第9期广东化工第47卷总第419期 · 129 ·趋化因子及其受体对卵巢癌发生发展的作用的研究进展向雨，张泽宇，辛华*(佳木斯大学附属第一医院，黑龙江佳木斯154007)[摘要]卵巢癌是常见的生殖系统恶性肿瘤之一，由于卵巢癌发病早期多无症状，死亡率占各类妇科肿瘤之首。
因此，寻找早期诊断卵巢癌的标志物意义重大。
趋化因子是一类炎症介质，它们能够在多种肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。
本篇综述报道了趋化因子对卵巢癌发生发展的作用的研究进展。
[关键词]卵巢癌；趋化因子；肿瘤标志物[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2020)09-0129-02Research Progress on the Role of Chemokines and Their Receptors in theDevelopment of Ovarian CancerXiang Yu, Zhang Zeyu, Xin Hua*(First Affiliated Hospital, Jiamusi University, Jiamusi 154007, China)Abstract: Ovarian cancer is one of the common malignant tumors of the reproductive system. Because ovarian cancer is mostly asymptomatic in the early stages, the mortality rate is the highest in all types of gynecological tumors. Therefore, it is of great significance to find markers for early diagnosis of ovarian cancer. Chemokines are a class of inflammatory mediators, and they can play an important role in the development of many tumors. This review reports the research progress on the role of chemokines in the development of ovarian cancer.Keywords: ovarian cancer；chemokine；tumor markers1 引言上皮性卵巢癌是妇科肿瘤死亡的最常见原因。
趋化因子受体CCR研究概述趋化因子要发挥生物学作用，必须与相应的受体结合才行。
趋化因子受体(Chemokine Receptor)属于G蛋白偶联受体，具有7个富含疏水氨基酸的α螺旋穿膜区结构，主要表达于骨髓来源的各白细胞亚群，同时也表达于上皮细胞、血管内皮细胞、神经细胞等类型的细胞。
趋化因子受体根据其结合的配体不同也分为4个亚家族：CCR、CXCR、XCR和CX3CR。
其中CCR亚族已克隆11种（CCR1-CCR11），CXCR亚族6种（CXCR1-CXCR6），另俩个亚族分别各有1种：XCR1和CX3CR1。
本文主要论述CCR的研究进展。
CCR1对多种人类CC趋化因子有反应，包括钙动员、腺苷酸环化酶抑制、细胞外酸化和趋化性增加。
CCR1已经从多个种属获得克隆，如恒河猴、兔、小鼠和大鼠，并且这些序列之间存在高度的序列同源性，人和恒河猴的相似性为87％。
人CCR1序列的大部分显著特征是保守的，其存在的变化主要限于N末端和细胞外环，可能参与配体结合的区域。
人和小鼠CCR1蛋白以高亲和力结合人和小鼠CCL3和CCL5。
通过靶向基因破坏研究和通过有效的CCR1拮抗剂的研究，提供了对CCR1的生理和病理生理作用的了解。
CCR2的cDNA可以编码两个蛋白质CCR2A和CCR2B。
CCR2B是主要表达形式，并且在慢性炎症中起作用，特别是动脉粥样硬化和多发性硬化疾病。
CCR2的mRNA可以在单核细胞、血源性树突状细胞、天然杀伤细胞和T淋巴细胞中检测到，但不能在嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞中检测到。
抗体研究显示CCR2B在单核细胞、活化记忆T细胞、B细胞和嗜碱性粒细胞中表达。
CCR2通过与配体结合，产生许多生物学信号，包括腺苷酸环化酶的抑制、细胞内钙动员和细胞趋化性的增加。
CCR2已从许多物种克隆，包括小鼠、大鼠和恒河猴。
序列高度同源并且显示与人CCR2的78-95％氨基酸一致。
小鼠CCR2特异性结合了具有高亲和力的与MCP-1和MCP-3。
趋化因子家族及其受体基础研究进展趋化因子(Chemokine)是一类小分子碱性蛋白，主要的功能是能够趋化细胞定向移动。
目前已经发现的趋化因子有50多种，随着研究的深入，趋化因子及其受体的结构、功能及在体内的作用已经被众多的研究者发现。
趋化因子及其受体的相互作用，可以参与多种生理功能，比如细胞的生长、发育、分化、凋亡和分布等，在病理过程中也具有重要作用，如炎症反应、病原体感染、创伤修复及肿瘤形成和转移等。
趋化因子一般由70-125个氨基酸组成，分子量较小（6-14KD）。
按照一级肽链结构特点，其N端半胱氨酸残基的位置和数目可将趋化因子分为4个亚族：CC、CXC、C和CX3C（C为半胱氨酸，X为任意氨基酸）。
四类趋化因子结构相似性较高，氨基酸序列具有一定的同源性。
根据趋化因子的表达方式以及其在免疫系统中的作用，可以将他们分为两类：内环境稳定性趋化因子和炎症性趋化因子。
内环境稳定性趋化因子主要在归巢场所表达，有着维持内环境稳态的功能，并且对淋巴细胞归巢及成熟有着明确的作用。
炎症性趋化因子由受到刺激的细胞表达，如炎性细胞因子的诱导、细菌毒素或其它破坏内环境稳定的因素的刺激，主要功能是募集效应细胞，在协调天然和获得性免疫反应中起重要作用。
大多数的趋化因子属于CC和CXC两个亚族族。
其中CC亚族有28个成员（CCL1-CCL28），主要对中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞、树突细胞、NK细胞、T和B淋巴细胞等具有强大趋化活性，比较重要的有：单核细胞趋化蛋白（MCP-1/CCL2）、巨噬细胞炎症蛋白（MIP/CCL3）、正常T细胞表达和分泌，活化时表达下降的因子（RANTES/CCL5）等；CXC亚族有17个成员（CXCL1-CXCL17），CXC亚家族主要作用于中性粒细胞，这个亚族比较重要的趋化因子有：白细胞介素-8（IL-8/CXCL8）、γ干扰素诱生的单核因子（Mig/CXCL9）、γ干扰素诱生蛋白10（IP-10/CXCL10）、基质细胞来源因子1（SDF-1/CXCL12）等。
趋化因子家族及其受体基础研究进展
趋化因子(Chemokine)是一类小分子碱性蛋白，主要的功能是能够趋化细胞定向移动。
目前已经发现的趋化因子有50多种，随着研究的深入，趋化因子及其受体的结构、功能及在体内的作用已经被众多的研究者发现。
趋化因子及其受体的相互作用，可以参与多种生理功能，比如细胞的生长、发育、分化、凋亡和分布等，在病理过程中也具有重要作用，如炎症反应、病原体感染、创伤修复及肿瘤形成和转移等。
趋化因子一般由70-125个氨基酸组成，分子量较小（6-14KD）。
按照一级肽链结构特点，其N端半胱氨酸残基的位置和数目可将趋化因子分为4个亚族：CC、CXC、C和CX3C（C为半胱氨酸，X为任意氨基酸）。
四类趋化因子结构相似性较高，氨基酸序列具有一定的同源性。
根据趋化因子的表达方式以及其在免疫系统中的作用，可以将他们分为两类：内环境稳定性趋化因子和炎症性趋化因子。
内环境稳定性趋化因子主要在归巢场所表达，有着维持内环境稳态的功能，并且对淋巴细胞归巢及成熟有着明确的作用。
炎症性趋化因子由受到刺激的细胞表达，如炎性细胞因子的诱导、细菌毒素或其它破坏内环境稳定的因素的刺激，主要功能是募集效应细胞，在协调天然和获得性免疫反应中起重要作用。
大多数的趋化因子属于CC和CXC两个亚族族。
其中CC亚族有28个成员（CCL1-CCL28），主要对中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞、树突细胞、NK细胞、T和B淋巴细胞等具有强
大趋化活性，比较重要的有：单核细胞趋化蛋白（MCP-1/CCL2）、巨噬细胞炎症蛋白（MIP/CCL3）、正常T细胞表达和分泌，活化时表达下降的因子（RANTES/CCL5）等；CXC亚族有17个成员（CXCL1-CXCL17），CXC亚家族主要作用于中性粒细胞，这个亚族比较重要的趋化因子有：
白细胞介素-8（IL-8/CXCL8）、γ干扰素诱生的单核因子（Mig/CXCL9）、γ干扰素诱生蛋白10（IP-10/CXCL10）、基质细胞来源因子1（SDF-1/CXCL12）等。
另外，CXC亚家族根据其第1
个半胱氨酸前有无谷氨酸-亮氨酸-精氨酸序列（Glu-Leu-Arg）进一步分为ELR+和ELR-两类，
前者具有促进血管新生作用。
C亚家族包含两个趋化因子XCL1和XCL2，主要表达于胸腺，作用于CD8+ T淋巴细胞。
CX3C亚家族只有一个趋化因子CX3CL1，也称为不规则趋化因子（fractalkine）或神经元趋化因子（neurotactin），是唯一膜结合性趋化因子，主要作用于单核细胞和中性粒细胞。
趋化因子要发挥生物学作用，必须与相应的受体结合才行。
趋化因子受体(Chemokine Receptor)属于G蛋白偶联受体，具有7个富含疏水氨基酸的α螺旋穿膜区结构，主要表达
于骨髓来源的各白细胞亚群，同时也表达于上皮细胞、血管内皮细胞、神经细胞等类型的细胞。
趋化因子受体根据其结合的配体不同也分为4个亚家族：CCR、CXCR、XCR和CX3CR。
其中CCR亚族已克隆11种（CCR1-CCR11），CXCR亚族6种（CXCR1-CXCR6），另俩个亚族分别各有1种：XCR1和CX3CR1。
趋化因子与其受体之间交叉作用，形成复杂的网络关系，即一种趋化因子可与多个受体结合，一个受体也可以有多个高亲和的趋化因子配体。
如CCR1，可以表达于单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、巨噬细胞、T、B淋巴细胞等多种炎症细胞表面，其配体可有CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL6、CCL8、CCL15等，在炎症性疾病中CCR1可与其多种配体结合后，对表达该受体的多种炎症细胞进行趋化和激活，进而引起一系列生物学效应，参与多种炎症疾病的转归；同时，趋化因子CCL8除可与CCR1结合外，还可与CCR2、CCR5结合，充分体现了趋化因子受体与其配体相互作用的复杂性。
但CXC趋化因子及其受体不能与CC趋化因子及其受体交叉结合，只有DARC例外，它可以结合CXC亚家族中的IL-8、CXCL7、GRO -α和CC亚家族中的CCL2及CCL5。
趋化因子及其受体的生物学功能非常多。
起初，趋化因子及其受体是作为趋化性介质被发现，随着研究的深入，趋化因子及其受体的功能也被更多的发现，比如在免疫细胞和器官的发育、免疫应答过程、炎症反应、病原体感染、创伤修复及肿瘤形成和转移等方面发挥广泛的生理和病理作用。
趋化因子在骨髓血细胞生成中起关键作用，研究证明至少有25种趋化因子可以调节骨髓祖细胞增殖，CXCL12及其特异性受体CX2CR4表达缺乏的小鼠存在B淋巴细胞发生和成熟障碍并在围产期死亡。
胸腺是T淋巴细胞发育的重要器官，有许多特异性趋化淋巴细胞定向迁移的趋化因子mRNA 表达，包括CCL17、CCL19、CCL21、CCL25和CXCL12。
趋化因子及其受体在淋巴细胞成熟后向二级淋巴器官的归巢和定居过程中具有关键作用。
趋化因子还参与次级淋巴器官的发育和组建。
趋化因子通过作用于具有不同趋化因子受体表达谱的DC，控制和调节DC完成其迁移过程。
趋化因子通过促进炎症细胞在损伤和感染组织的浸润和活化参与炎症过程。
例如在细菌性肺炎，CXC趋化因子趋化中性粒细胞在炎症部位的聚集对于清除侵入微生物非常必需。
CXCL8、CXCL5和CXCL1、2、3，能促进兔角膜的血管生成。
CXCL4、CXCL10和CXCL9能拮抗ELR+趋化因子诱发的血管生成作用。
其他趋化因子如CCL1、CCL2、CCL11和CX3CL1也参与血管生成过程。
趋化因子及其受体与人类疾病的关系密切，如哮喘患者的支气管粘膜有CCR3及其配体的表达，有研究证明抗CXCR1和CXCR2的药物有助于治疗慢性支气管炎、重症哮喘和CCPD 的炎症反应。
趋化因子及其受体在慢性丙型肝炎中对淋巴细胞的迁移和募集起到至关重要的作用。
许多趋化因子通过细胞转化、血管发生、蛋白酶的分泌和器官特异性转移在肿瘤生长、侵犯和转移等方面发挥作用。
在肿瘤及癌症研究方面，已经证明许多人类癌症具有复杂的趋化因子网络，可能会影响白细胞浸润的程度和表型、血管生成、肿瘤细胞生长、存活和迁移。
最近的研究发现，特异性趋化因子的表达为多种肿瘤转移所必需。
例如，CCR4和CCR7在人乳腺癌细胞系、恶性乳腺肿瘤中高表达，而这些受体的配体CX2CL12和CCL21在肿瘤细胞转移的器官中高表达。
趋化因子及其受体在其他肿瘤转移中作用已有许多报道，包括黑素瘤、非霍奇金B细胞淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌等。
乳腺癌细胞的CCL5产生与肿瘤进展相关，只有在良性乳腺疾病中发现的微小趋化因子表达。
CCL2表达水平也与乳腺癌进展和巨噬细胞积累相关。
大多数霍奇金病例的特征是复合趋化因子网络，其包括吸引Th2淋巴细胞如CCL17、CCL11、CCL22以及Th1吸引趋化因子CXCL10、CXCL9、CCL2、CCL3、CCL5和CXCL1。
腹水形成是人上皮性卵巢癌的常见发生。
在腹水细胞和腹水中发现CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8和CCL22的纳摩尔水平的蛋白质。
趋化因子及其受体具有其广泛的细胞来源和生物学效应，在多种疾病的发生和发展中起着重要的作用。
人类肿瘤中的趋化因子网络是复杂的，其作用仅有部分被报道，仍有大量未知的信息需要来研究。
随着在对细胞因子及其受体研究的深入，可能会为治疗人类的某些疾病如动脉粥样硬化病变、自身免疫病、器官移植、HIV感染和肿瘤等开辟新的途径，为临床上治疗各种疾病开辟新景象。
