2013 EAS 家族性高胆固醇血症诊治共识简介李为民，刘怡希（哈尔滨医科大学附属第一医院 心内科，哈尔滨 150001）通讯作者：李为民 E-mail ：liweimin_2009@家族性高胆固醇血症（familial hypercholestero-laemia ，FH ）是以血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）升高、外周组织黄色瘤、动脉粥样硬化及早发冠心病为特征的常染色体显性单基因遗传病。
但是，目前该病相应的诊断、管理指南不足，世界范围内缺乏对该病的规范管理。
为精确评估FH 诊断及患病率，同时为患者提供规范的诊疗方案，欧洲动脉粥样硬化学会（European Atherosclerosis Society ，EAS ）首次发表了FH 诊治共识[1]。
1 FH 诊断率及治疗率低作为国际公认的全球性疾病，FH 引起的公众健康问题不容小觑。
在西方国家，普通人群杂合子FH 患病率大约为1/500，纯合子FH 约为1/100万，在法国、加拿大、黎巴嫩和芬兰这些国家，由于奠基者效应，其发病率更高[2]。
按照1/500～1/200的患病率计算，全球FH 患者总数达1400万～3400万。
但是，其诊断率及治疗控制率却严重不足[3,4]。
共识统计了包括台湾及香港在内的22个国家和地区（未包括中国大陆地区）的人群，发现大多数国家中FH 诊断率不足1%。
迄今，并无大规模调查数据报告FH 患者冠心病患病率及接受治疗率。
根据哥本哈根普通人群调查研究显示[5]，确定或可能的FH 患者中冠心病患病率约为33%；这些患者中仅48%的人群接受了他汀类药物治疗。
因此，FH 诊断率低，易被漏诊，接受治疗者少，增加了冠心病患病风险。
2 FH 风险评估2013 EAS 共识强调，由于FH 患者长期暴露于高胆固醇，因此不能使用欧洲SCORE 评分量表或Framinhgam 风险评估量表评价其风险。
尽管FH 患者主要以LDL-C 升高为主要矛盾，但不能单纯应用LDL-C 升高程度评价其患冠心病风险，应对其进行综合评估，包括饮食、运动、吸烟史、性别、开始治疗的年龄及是否合并高血压、糖尿病等。
共识强调了“累积LDL-C 负担”（cumulative LDL cholesterol burden ）这一概念。
对非FH 成人，55岁时累积LDL-C 负担为160 mmol ，该胆固醇含量已足够使健康人发展为冠心病。
未接受治疗的杂合子FH 患者35岁时即可达到该累积LDL-C 负担。
若从18岁开始接受治疗，则达到累积LDL-C 负担的年龄可推迟至48岁，若从10岁开始接受治疗，则可推迟至53岁，几乎接近正常成人。
因此，早诊断、早治疗十分必要。
男性较女性冠心病发病年龄提前。
高血压、糖尿病、吸烟史及高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症均是FH 危险因素。
另外，脂蛋白a[LP(a)]在临床确诊FH 病例中多异常增高。
因此，目前常将LP(a)作为FH 患者心血管事件危险因素之一[6]。
3 筛查与确诊3.1 FH 筛查 由于FH 高冠心病患病风险及猝死率，需引起临床医师高度重视。
共识指出，若满足以下条件之一，儿童、成人和其家庭组成员应进行FH 筛查：（1）成人血胆固醇≥8 mmol/L （≥310 mg/dl ），儿童血胆固醇≥6 mmol/L（≥230 mg/dl）。
（2）家族成员早发冠心病。
（3）家族成员患肌腱黄色瘤。
（4）家族成员早发心源性猝死。
鼓励医生绘制家族系谱对年龄、低密度脂蛋白水平、有或无FH进行追踪，使用确诊患者后代作为索引病例，并开始进行串联筛查。
3.2 FH的诊断 1例FH患者确诊将使得这个家族中一定数量FH亲属得到诊断与治疗。
FH的诊断依赖于家族史、早发冠心病史、黄色瘤和角膜弧形带、异常低密度脂蛋白增高和基因变异[7]。
同时，需评估肝、肾功能，甲状腺素水平和血糖水平，以排除继发性高胆固醇血症。
值得注意的是，FH患者总胆固醇增高，但甘油三酯及高密度脂蛋白胆固醇水平变化水平不定。
高甘油三酯血症的存在并不能排除FH的诊断。
目前，主要流行的三个临床诊断标准分别来自于英国西蒙标准[8]，美国的MEDPED标准[9]，以及荷兰的临床监测指南（DLCN）。
本共识推荐根据DLCN进行临床诊断，若评分＞8分，则可确诊FH；若评分为6～8分，则极可能为FH；若评分为3～5 分，则可能为FH；若评分为0～2分，则不太可能是FH。
每组指标只能选择评分最高的因素。
评分＞5分，黄色瘤患者及早发冠心病的高胆固醇血症患者推荐其进行基因学检测。
4 FH治疗4.1 FH治疗目标——以LDL-C为首要目标 一旦确诊为FH，患者必须立即接受治疗。
与ESC/EAS 血脂异常指南[10]提出血脂控制目标一致，共识所推荐的FH治疗首要目标仍是LDL-C达标。
成人患者＜2.5 mmol/L（＜100 mg/dl），伴冠心病或糖尿病患者则为＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）[10]。
考虑到儿童正常生长发育需要，共识将儿童患者的LDL-C目标值放宽为＜3.5 mmol/L（135 mg/dl）。
然而，不论是成人FH或儿童FH患者，现有治疗手段下，这一目标值很难实现。
降低胆固醇获益的数据支持均来自非FH患者。
FH患者仍应将控制LDL-C水平作为血脂管理的首要靶目标。
降低LDL-C可显著降低心血管事件发生率，并降低总死亡率。
LDL-C每降低1 mmol/L，5年内心血管死亡率降低22%，总死亡率降低12%[11]。
4.2 FH治疗措施——加强降脂力度 FH患者一旦确诊，必须立即接受治疗，同时其家族成员也应考虑是否开始干预。
FH患者及其家族成员均应接受生活方式干预，包括戒烟，饮食及运动咨询[12]。
成人FH患者一旦确诊应立即开始药物治疗，并应终身用药。
儿童应在8～10岁开始用药。
FH患者优选药物包括他汀类、依哲麦布和胆汁酸结合树脂。
但在药物剂量选择上，儿童及成人略有差别。
成人患者药物治疗首选他汀类[11]，但是，由于常规剂量治疗时，FH患者LDL-C达标率不足20%，因此成人FH患者他汀治疗应从最大剂量开始。
他汀类药物能够降低FH患者主要心血管事件发生率，提高生存率[13]。
事实上，尽管已使用最大剂量治疗FH，但仍有很多患者胆固醇水平无法达标。
因此，尽管缺乏联合用药依据，共识仍推荐他汀及依哲麦布联合治疗，可以降低60%～70%的LDL-C水平。
对于高危患者，还可在此基础上加用胆汁酸结合树脂，三药联合治疗。
而对于他汀不耐受者，必须进行专科评估，尽可能尝试多种他汀类药物，同时可考虑联合使用他汀类药物、依哲麦布及胆汁酸结合树脂。
纯合子FH患者和降脂药物治疗无效且伴冠心病的FH患者可给予脂蛋白血浆清除治疗。
但是，目前各国脂蛋白血浆清除指征不一致[14,15]。
5 儿童FH由于FH患者自出生始即存在血胆固醇升高，易早发动脉硬化。
并且，FH患儿起始治疗越早，未来获益越大[16]。
但是，由于儿童生长及发育所需，2岁前不宜应用低脂饮食，同时考虑到8～10岁前儿童应用他汀类药物治疗的安全性不确定，因此，儿童最佳筛查FH年龄为2～10岁。
5.1 儿童FH的特点 由于FH家系中的低脂饮食及健康生活方式，患儿LDL-C水平往往不如预期高，黄色瘤及角膜环亦出现较晚，因此，其诊断较为困难。
FH 家系中，若儿童LDL-C 水平超过3.5 mmol/L （＞135mg/dl ），强烈提示FH 。
若同时伴有父母一方DLCN 评分＞5分，即可临床诊断。
5.2 儿童FH 治疗 患儿饮食控制应从2岁以后开始。
但应避免限制能量摄入，同时密切监测患儿生长曲线。
另一方面，尽管应尽早使用降脂药物，但儿童应用降脂药物的研究领域仍是空白。
根据成人血脂控制研究结果及短时儿童用药监测，FH 患儿首选低剂量他汀类药物进行治疗[16]。
对于纯合子FH 患儿，可考虑脂蛋白血浆清除治疗，或谨慎选择心-肝联合移植。
FH 发病率高，危害性大，早期诊断及规范治疗意义重大。
2013 EAS 共识为FH 规范化管理提供了重要依据（图1）。
但是仍缺乏大规模流行病学数据，缺乏专门针对FH 的大规模研究支持。
共识中治疗获益的数据即根据无FH 患者研究所推图1 家族性高胆固醇血症诊治小结注：FH ：家族性高胆固醇血症；DLCN ：荷兰临床监测指南；Lp （a ）：脂蛋白（a ）断。
因此，亟需大型FH 流行病学调查。
另一方面，2013 EAS 共识主要针对欧洲患者。
目前国内报道FH 家系仅百余例[17]，突变检出率低，2013 EAS 共识中，统计数据亦未纳入中国大陆地区，并非由于我国FH 发病率低，而是由于中国对该病认识不足，相应研究资料不充分，缺乏大规模流行病学资料。
我国FH 临床诊断亦较陈旧，大多根据1998年出版的《临床冠心病学》提出的标准[18]：成人血清总胆固醇＞7.8 mmol/L ，16岁以下儿童总胆固醇＞6. 7 mmol/L 或成人LDL-C ＞4.4 mmol/L ，患者或亲属有肌腱黄色瘤者诊断为纯合子家族性高胆固醇血症，未达纯合子标准者诊断为杂合家族性高胆固醇血症。
缺乏分子生物学诊断。
因此，亟需开展我国自己的FH 研究，并制定相应的规范化管理策略。
综上，我们应辩证学习2013 EAS FH 诊治共识，取其精华，制定适合国人的规范化管理共识或指南，提高FH 检出率，早期发现、诊断并治疗患者，将风疑诊满足下述条件之一者应进行筛查：1.FH 家族成员之一；2.成人胆固醇≥8 mmol/L ，儿童胆固醇≥6 mmol/L ；3.早发冠心病家族史；4.肌腱黄色瘤；5.家族成员有早发心源性猝死者。
FH 患者早期干预儿童：可考虑使用他汀类，依哲麦布，胆汁酸结合树脂；成人：首选大剂量他汀类治疗，可联合依哲麦布，胆汁酸结合树脂，尚可考虑贝特类及烟碱类药物；必要时可考虑脂蛋白血浆清除治疗。
诊断：根据DLCN 标准进行诊断（该标准不能应用于儿童）根据家族内发病情况绘制家系图治疗达标所有家族成员改变生活方式：包括戒烟，饮食控制排除继发性高胆固醇血症，并对其进行风险评估，包括其他心血管危险因素及Lp(a)水平险降至最低，使FH患者获益最大。
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