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中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则二OO五年三月指导原则编号: 【Z】GPT3-1目录一、概述二、基本原则（一）实验管理（二）具体问题具体分析（三）整体性（四）试验设计三、基本容（一）受试物（二）试验动物（三）给药途径（五）给药期限（六）给药剂量（七）观察指标（八）观察指标的时间和次数（九）结果及分析（十）综合评价（十一）其他考虑四、不同情况的中药、天然药物长期毒性试验的要求五、参考文献六、附录（一）长期毒性试验的给药期限（二）长期毒性试验中一般需检测的指标（三）毒性药材七、著者. . . .中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则一、概述：长期毒性试验是重复给药的毒性试验的总称，描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要容。
中华人民国卫生部于1994年颁发的《中药新药研究指南》和国家药品监督管理局 1999年颁发的《中药新药药理毒理研究的技术要求》，对于统一、规中药长期毒性试验，推动我国中药的研究和开发起到了积极的作用。
但随着新药研究手段的不断改进，对中药、天然药物认识的进一步深入，这些要求越来越表现出它的局限性。
长期毒性试验的主要目的应包括以下五个方面：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量-反应和时间-反应关系、可逆性等；②推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织；③预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量围；④提示临床试验中需重点监测的指标；⑤为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。
中药在我国已有几千年的应用历史，有丰富的临床应用经验，相对化学药而言多数中药具有毒性较低的特点。
但是，中药的低毒和无毒是相对的。
当前，各种新技术、新工艺不断应用于中药新药的开发，而且从中药、天然药物中提取的有效成分、有效部位及其制剂日益增多，已不完全等同于传统意义上的中药，因此对其非临床安全性评价应给予足够的重视。
长期毒性试验周期长，耗资高，工作量大，若因试验设计不合理，或所进行的试验未充分揭示中药的毒性特征，则会造成人力、物力、财力的浪费，也会影响新药的研究速度。
一、概述 (1)二、基本原则 (2)（一）受试物 (2)（二）动物种属 (3)（三）有效性研究 (3)（四）安全性研究 (3)三、基本内容 (4)（一）药效学研究 (4)（二）药代动力学研究/毒代动力学研究 (4)（三）毒理学研究 (5)1.安全药理学试验 (6)2.单次给药毒性试验 (6)3.重复给药毒性试验 (6)4.遗传毒性试验 (7)5.生殖毒性试验 (7)6.致癌性试验 (7)7.其他安全性试验 (7)（四）辐射安全性评估 (8)参考文献 (9)名词解释 (10)一、概述放射性体内诊断药物（diagnostic radiopharmaceuticals）是用于获得体内靶器官或病变组织的影像或功能参数，进行疾病诊断的一类体内放射性药物，可用于体检筛查、疾病诊断和器官结构/功能评估。
放射性体内诊断药物一般由两部分组成：放射性核素和非放射性部分，其中非放射性部分是与放射性核素结合并将其递送至体内特定部位的配体或载体。
放射性核素为能自发衰变并释放正电子和/或γ射线的不稳定核素，其发射的γ射线（正电子通过湮灭发射γ射线）可被体外专用探测器检测到。
非放射性部分通常来源于有机分子，例如碳水化合物、酯类、核酸、肽、抗体等。
在本指导原则中，将放射性体内诊断药物终产品制剂中除了发挥显像功能的活性分子外的其他成分统称为非放射性组分，非放射性组分通常包括未标记的配体或载体、含稳定同位素的配体或载体、活性分子经衰变后的产物、辅料（如还原剂、稳定剂、抗氧化剂等）、杂质、残留溶剂等。
随着分子生物学、病理生理学、药学、核医学等各学科的发展，放射性体内诊断药物的研发进入快速发展阶段。
为促进我国放射性体内诊断药物的研发，制订本指导原则。
本指导原则适用于平面显像、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、正电子发射断层扫描（PET）等核医学操作中使用的放射性体内诊断药物，主要阐述放射性体内诊断药物非临床研究内容。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。
中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则【Z 】 G P T 2 - 1 指导原则编号：中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则（第二稿）二OO 四年三月十八日目录一、概述 (1)二、急性毒性试验的原则要求 (2)（一）试验管理 (2)（二）试验设计 (2)三、急性毒性试验的基本内容 (2)（一）受试物 (2)（二）实验动物 (2)（三）试验分组 (3)（四）给药途径 (3)（五）给药容量 (3)（六）观察期限 (3)（七）观察指标 (3)（八）结果处理及分析 (3)四、不同情况的中药、天然药物急毒试验的一般要求 (4)五、附录 (6)附录Ⅰ (6)急毒试验的一般研究方法附录Ⅱ (7)急性毒性试验的一般观察结果与可能涉及的器官、组织、系统六、参考文献 (9)七、起草说明 (9)八、著者 (12)中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则一、概述急性毒性是指动物一次或24 小时内多次接受一定剂量的受试物，动物在短期内出现的毒性反应。
其目的是为新药的研发提供参考信息。
中华人民共和国卫生部于1993 年颁发的《中药新药研究指南》和国家药品监督管理局1999 年颁发的《中药新药药理毒理研究的技术要求》，对于统一、规范中药急性毒性试验，推动我国中药的研究和开发起到了积极的作用。
但随着新药研究手段的不断改进，对中药、天然药物认识的进一步深入，这些要求越来越表现出它的局限性。
多数中药、天然药物作用温和，中药复方制剂通过合理的配伍，也可能使毒性减轻。
多数中药、天然药物新药，其处方来源有些是古方，有些是医院制剂或临床经验方，有一定的临床应用基础。
但由于现代中药、天然药物制剂运用了大量的新技术甚至新的理论，与传统中药相比，物质基础和给药方式可能有明显改变，而有些改变带来的结果又是未知的，特别是当某些成分的含量明显提高后，其药理作用可能会明显增强，毒性反应也可能明显增大。
因此，中药、天然药物进行急性毒性试验研究十分必要。
本指导原则是根据中药、天然药物的特点，结合国际上药物安全性评价的要求和我国药物安全性研究现状而制订的。
附件3药物重复给药毒性试验技术指导原则一、概述重复给药毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。
重复给药毒性试验可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）；④推测第一次临床试验（First in Human, FIH)的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则药物安全性评价试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分，试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性，要关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案，还要结合受试物理化性质和作用特点，使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充或/和印证。
三、基本内容（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。
应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。
由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。
当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。
如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。
化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
药物单次给药毒性研究技术指导原则一、概述急性毒性（Acute toxicity）是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应[1、2]。
狭义的单次给药毒性研究（Single dose toxicity study）是考察单次给予受试物后所产生的急性毒性反应[2]。
本指导原则所指为广义的单次给药毒性研究，可采用单次或24小时内多次给药的方式获得药物急性毒性信息。
拟用于人体的药物通常需要进行单次给药毒性试验（见注释1）。
单次给药毒性试验对初步阐明药物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。
单次给药毒性试验所获得的信息对重复给药毒性试验的剂量设计和某些药物临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，并能提供一些与人类药物过量所致急性中毒相关的信息[1]。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则（一）试验管理用于支持药品注册的单次给药毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。
（二）具体问题具体分析单次给药毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
对于化学药，应根据受试物的结构特点、理化性质、同类化合物情况、适应症和用药人群特点、试验目的等选择合适的试验方法，设计适宜的试验方案，并结合其他药理毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。
对于中药和天然药物，还应考虑到其与化学药的不同特点，试验时应根据各自不同的情况进行针对性设计。
（三）随机、对照、重复单次给药毒性试验应符合动物试验的一般基本原则，即随机、对照和重复。
三、基本内容（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。
应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。
由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。
