6、糖皮质激素及其合理应用

糖皮质激素的药理作用
• 1、抗炎作用
•
• • • • •
炎症急性阶段改善红、肿、热、痛等局部症状。炎症 后期减轻粘连、抑制瘢痕形成，延缓伤口愈合。
2、免疫抑制作用 3、增强对应激的抵抗力 4、影响血液与造血系统 5、提高中枢神经系统兴奋性 6、其它
糖皮质激素的临床应用
• 1、替代疗法 用于补充机体分泌不足 • 2、急性严重感染 主要用于中毒型感染或伴有休 克患者 • 3、自身免疫性疾病，过敏性疾病，器官移植后排 异反应，支气管哮喘 • 4、解除炎症症状及抑制瘢痕形成 • 5、血液病、皮肤病、眼部疾病、寄生虫或新生物 所致脑水肿、急性脊髓损伤
反跳现象
• 如减量太快或突然停药，原有疾病的病情 可加剧或恶化，是谓“反跳”。 • 这不是肾上腺皮质机能不全，而是病人对 皮质激素产生了依赖性所致。此时可恢复原有 剂量或加用有效的非甾体治疗药，如消炎痛。 布洛芬等，在症状缓解后再徐徐减量。
不良事件的防治
• 大多数副作用是可以避免的 • 或可通过采用合适的治疗方案而减轻
• 原则：尽可能维持下丘脑－垂体－肾上 腺轴的 功能稳定
不良事件的防治
• 治疗前的评估： 检验、评估：糖尿病、糖耐量、骨质疏 松、高血压、心血管疾病或精神疾病的 风险 排除：结核病及细菌和病毒的感染
不良事件的防治
• • • • • 尽可能短期使用 尽可能单剂量、在上午8时给药 在儿童，尽可能隔天给药 长期治疗中，逐渐减撤，每10天减少剂量10% 监测体重、血压、精神状况、血钾及血糖
起效快 药效平稳
甲泼尼龙(甲强龙)
有效性
＞＞氢化可的松 x 5倍 ＞泼尼松龙 x 1.25倍
安全性
中效激素，生物半衰期较短
对HPA轴抑制作用较弱
可用于抗炎治疗 用量小于泼尼松龙 4mg ﹕ 5mg
可的松
在代谢中相互转化
肝脏
氢化可的松 vs 可的松
• 药代动力学 – 吸收差异 • 生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，因此同等疗效，用 量小于可的松， – 代谢差异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者 • 肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的 松，应直接使用无需代谢的活性成分 – 急性或严重应激状态下： • 使用无需代谢的活性成分-氢化可的松，直接发挥作用 • 药效学 – 与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性，因此 适用于生理性替代治疗。 – 用于药理作用抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑 制作用
不良药物反应导 致 激素恐惧症
A: 肾上腺抑制 B: 骨质疏松 C: 白内障 / 青光眼 D: 糖尿病 E: 情感- 情绪 F: 水潴留 G: 体重增加－发育 H: 高血压 I : 感染
这一现象很不幸： 因为在许多情况下 糖皮质激素均能有很大临床作用
代谢活性：糖皮质激素的作用

血糖升高 脂肪分解和脂肪重新分布 蛋白质合成障碍
O
O= CH3
CH3 C
O OH
氢化可的松 氢化可的松
可的松C11位羟化
OH CH3
CH2OH CH3 C O OH
糖皮质激素活性
O
氢化可的松 vs 可的松
关联与差异
氢化可的松 可的松
• 内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的
药物)有哪些？ • 其中具有生理活性的是？
氢化可的松
• 其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？ • 两者之间的关系是什么？ • 发生代谢转换的部位是？
• 防止骨质疏松：在长期治疗中，可给予维生素 D、钙、及/或二膦酸盐
全身用糖皮质激素常用药物
• 内源性 • 外源性 – 可的松 Cortisone – 泼尼松 Prednisone – 泼尼松龙 Prednisolone – 氢化可的松 Hydrocortisone – 甲泼尼龙 Methylprednisolone – 倍他米松 Betamethasone – 地塞米松 Dexamethasone
与糖皮质激素受体亲和作用
抗炎作用 生物半衰期
水钠潴留
化 学 结 构 变 化
泼尼松龙 泼尼松
C1,2位不饱和双键 环A几何形态改变
抗炎作用强弱和 作用时间长短的 药物化学基础
蛋白结合降低 游离增加 药代动力学特征改变 代谢降低 血浆半衰期延长
抗炎作用增强
作用时间延长
泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松)
大部分的不良事件都是在 长期使用皮质激素后才出现的
感染- 伤口愈合- 发育 – 骨质疏松
激素停用综合征
• 当大量使用糖皮质激素治疗危重疾病时，突然停 药后24～48小时，可出现情绪消沉、发热、呕吐、 全身乏力、肌肉和关节酸痛等症状，系体内糖皮质 激素水平突然下降所致。
• 如出现此种情况，应恢复使用糖皮质激素，待症 状缓解或消失后再缓慢减量至停药。
糖皮质激素应用注意事项
• • • • • • • • • 一、持续超生理剂量应用 1、医源性肾上腺皮质功能亢进症 2、诱发或加重感染 3、刺激胃酸或胃蛋白酶分泌，诱发溃疡 4、诱发胰腺炎或脂肪肝、白内障、精神病或癫痫 5、妊娠期间用药可引起胎儿畸形，胎儿肾上腺皮质功能不全 二、停药后 1、医源性肾上腺皮质功能不全 2、反跳现象与停药症状
糖皮质激素给药途径
• 全身给药 – 口服给药 – 静脉给药 – 肌内给药 • 局部给药 – 吸入给药 • 经口吸入 • 鼻腔喷雾 – 关节内给药 – 眼内局部给药 • 滴眼剂 • 眼部注射 – 滴耳给药 – 皮肤外用给药 – 皮损内注射给药 – 硬膜外给药 – 直肠给药
可的松 可的松
CH2OH
内源性 糖皮质激素
关联与差异 • • • •
泼尼松龙（强的松龙）
其中具有生理活性的是？ 其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？ 泼尼松（强的松） 两者之间的关系？ 在代谢中相互转化 发生代谢转换的部位是？
肝脏
• 药代动力学： – 代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活 性成分泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能 有效代谢成为活性产物。 • 药效学：
C9氟代
双键 C1 = C2
OH CH3 CH2OH CH3 C O OH CH3
无需肝脏代谢活化
O OH
C16甲基
O C 6甲基 取代
CH3
亲脂性增加 糖皮质活性↗5 盐皮质活性↘0.5
F
O
糖皮质活性 盐皮质活性
亲脂性增加 糖皮质活性 盐皮质活性
20 0
药理学作用改变 盐皮质激素作用没有增强 略有下降
药理学作用改变
与糖皮质激素受体 体亲和作用 盐皮质激素作用明显下降
抗炎作用 组织分布 生物半衰期
水钠潴留
化 学 结 构 变 化
药代动力学特征改变
地塞米松
C9位-氟代基团 C16位-甲基取代
C1,2位双键
脂溶性 增加
抗炎活性 增加 受体亲和力 增加
代谢降低 分布体积变大
蛋白结合降低游离增加 抗炎作用增强
泼尼松龙
甲泼尼龙 地塞米松 倍他米松
2-4
2-3 3-6 3-6
18 - 36
18 - 36 36 - 54 36 - 54
1.25 - 1.50
1.25 - 1.50 2.75 3.25
长效
糖皮质激素蛋白结合作用
皮质激素 可的松 氢化可的松 泼尼松 激素结合蛋白 白蛋白
90（激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合） 90（激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合） 70 70-90（与激素结合蛋白结合力强，可与内源性激素 竞争结合，饱和后与白蛋白结合） <1 <1 <1 74 64 77
CH2OH C O O OH
外 源 性 糖 皮 质 激 素
CH2OH OH CH3 CH3 C O OH
=
O
C1=C2双键结构 糖皮质激素活性4 盐皮质激素活性 0.8
O
甲泼尼龙（甲强龙） 甲泼尼龙（甲强龙）
双键 C1 = C2 C 11羟基 CH2OH OH CH3 CH3 C
地塞米松 or 倍他米松 地塞米松 or 倍他米松
糖皮质激素治疗的禁忌症
绝对禁忌症
有皮质激素使用过敏史
系统性真菌感染
糖皮质激素治疗的相对禁忌症
• • • • • • •
糖尿病 高血压 结核 牛皮癣 精神症状 消化性溃疡 疱疹
胰岛素 利尿剂 抗结核治疗
密切控制 无出血的全程保 护
这些病人在治疗过程中应该给予特别的医学关注 并且治疗疗程应该尽量短
糖皮质激素的不良事件
– 作用完全相同，可等剂量交换使用
药理学作用改变
与糖皮质激素受体 亲和作用 盐皮质激素作用 更大幅度继续下降
抗炎作用 组织分布 生物半衰期 水钠潴留
化 学 结 构 变 化
甲泼尼龙
（甲强龙）
C6位-甲基取代
C1,2位不饱和双键
脂溶性增加
代谢降低
蛋白结合降低游离增加 抗炎作用增强 作用时间延长
分布体积更大 药代动力学特征改变 组织穿透性 生物半衰期 更好 延长
人体分泌激素的器官
一 皮质激素的概念
• 肾上腺皮质部分泌多种激素的总称。肾上腺皮质 分泌着与机体生命活动有重要关系的两大类激素， 即盐皮质激素和糖皮质激素，同时还分泌少量性 激素。盐皮质激素对人体起着保钠、保水和排钾 的作用，在维持人体正常水盐代谢、体液容量和 渗透平衡方面有重要作用。 • 糖皮质激素类包括可的松（皮质素）和氢化可的 松（皮质醇）等。这类激素对糖、蛋白质和脂肪 代谢都有影响，主要作用是促进蛋白质分解和肝 糖原异生。糖皮质激素有抗炎、抗过敏、抗毒素 作用，有抗休克和抑制免疫反应等作用，故医学 上应用广泛，但也有不可忽视的副作用。
危象时，静脉给药 迅速发挥作用
静脉滴注氢化可的松
无需肝药酶活化， 直接发挥药理作用
口服：氢化可的松 静脉：氢化可的松琥珀酸钠
不能使用氢化可的松注射液含 50%乙醇
药理作用
服用等效剂量 糖皮质激素
相同的抗炎作用
药物治疗相关影响因素
有效性
具有较强的抗炎活性 治疗指数高
安全性
具有较短的生物半衰期 对HPA轴抑制作用小 没有盐皮质激素作用 肝功能不全是否适用
– – – – – 肌无力 伤口愈合障碍 皮肤变薄 血管脆性 骨质疏松
代谢活性：盐皮质激素的作用
GCS 盐皮质激素样活性

水钠潴留
– 高血压 – 水肿 – 心力衰竭
氢化考的松 强的松 强的松龙
甲强龙 去炎松 贝他米松 地塞米松
2 2 1
0 0 0 0

钾损耗
– 肌无力 – 代谢性碱中毒
糖皮质激素的的不良事件
组织穿透性 生物半衰期 加强 延长
作用时间延长
糖皮质激素糖盐代谢作用
药物名称 可的松 氢化可的松 泼尼松 抗炎强度 0.8 1 4 水钠潴留强度 0.8 1 0.8 等效剂量(mg) 25 20 5 短效糖皮质激素( t1/2 < 12h )
中效糖皮质激素( t1/2=12-36h )
泼尼松龙 甲泼尼龙
关联与差异
1929年 发现可的松在治疗类风湿关节炎的治疗作用 1948年，1951年 可的松和氢化可的松用于治疗类风湿关节炎 内源性糖皮质激素
糖皮质激素活性
抑制类风关 所需剂量
正常代谢功能 扩大
盐皮质激素活性
正作用
副作用
人工合成糖皮质激素
泼尼松龙（强的松龙） 泼尼松龙（强的松龙）
泼尼松（强的松） 泼尼松（பைடு நூலகம்的松）
常用糖皮质激素类药物 制剂及特点
杜光 华中科技大学同济医学院附属同济医院
内容提要
• 皮质激素的概念 • 糖皮质激素的药理作用
• 吸入及鼻腔给药的糖皮质激素及其特点
激素的概念
• 激素（Hormone）音译为荷尔蒙。希腊文原意为“奋起活 动”，它对机体的代谢、生长、发育和繁殖等起重要的调 节作用。
• 就是高度分化的内分泌细胞合成并直接分泌入血的化学信 息 物质，它通过调节各种组织细胞的代谢活动来影响人体 的生理活动。由内分泌腺或内分泌细胞分泌的高效生物活 性物质，在体内作为信使传递信息，对机体生理过程起调 节作用的物质称为激素。它是我们生命中的重要物质。
泼尼松龙
甲泼尼龙 倍他米松 地塞米松
生理作用
氢化可的松和可的松与内源性糖皮质激素具有等效糖盐代谢作用
疾病特点
原发性、继发性(垂体性) 肾上腺皮质功能减退症 肾上腺酶系缺乏所致 的肾上腺增生 急性肾上腺皮质功能减退 慢性患者发生严重应激状况 中枢神经系统抑制 肝功能不全
用药特点
长期或终生服用 生理替代剂量
长效糖皮质激素( t1/2 > 36h ) 地塞米松 倍他米松
4 5
20-30 25-30
0.8 0.5
0 0
5 4
0.75 0.6
糖皮质激素半衰期(血浆和生物)
激素名称 短效 可的松 氢化可的松 泼尼松 中效 血浆半衰期(h) 生物半衰期(h) 0.5 1.6 2.6 - 3 8 -1 2 8 - 12 18 - 36 HPA 轴 抑制时间(天) 1.25 - 1.50 1.25 - 1.50 1.25 - 1.50