胰高血糖素样肽-1与受体相互作用研究进展

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）——艾塞那肽在2型糖尿病中的应用现状摘要】健康人体内餐后胰岛素分泌总量中约有60%～70%是肠降血糖素所致，在血糖升高时，肠降血糖素抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖生成与输出。

GLP-1RAs在治疗T2DM（2型糖尿病）时具有独特的机制：增加胰岛素分泌；减少胰高血糖素释放；降低食欲和延迟胃排空。

据有关GLP-1RAs治疗T2DM的报告：艾塞那肽可使ALC（糖化血红蛋白）下降0.8～1.1%，体重减轻1.6～3.2kg。

本文旨在简要介绍GLP-1RAs的药物动力学，药效和安全性。

【关键词】胰高血糖素样肽-1受体激动剂；艾塞那肽；糖化血红蛋白【中图分类号】R37 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）26-0192-02早在一百多年前Bayliss和Starling二人就已发现肠管萃取物可促使胰岛素分泌降低血糖。

1930年Barre, Still合作研究发现胰岛素分泌受肠道调节。

1994年Elrick等证明口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖更能激起胰岛素应答。

随后发现主要有二种肠降血糖素：GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖促胰岛素分泌肽）胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由回肠远端和结肠的神经内分泌L细胞分泌的30或31个氨基酸残基组成，有GLP-1(7-36)NH2和GLP-1（7-37）两种亚型，前者体内稳定性好，促胰岛素分泌作用强。

GLP-1受体存在于beta细胞内，尚存在与胃、脂肪组织、骨骼肌、心、肺、脑的细胞内。

血糖增高时胰岛素释放增加，血糖降低时胰岛素释放也相应减少，改善组织对胰岛素的敏感性，减少胰岛素抵抗，促进前体细胞转化导致beta细胞增殖/新生和抑制beta细胞凋亡，延迟胃排空使胃内容物限时速进入肠道从而减少餐后血糖漂移，刺激下丘脑释放五羟色胺抑止alpha细胞释放胰高血糖素减少肝糖输出，通过中枢作用产生饱胀感减少食欲而致体重下降目前已被批准用于治疗T2DM 的GLP-1RAS有：艾塞那肽缓释艾塞那肽等种类。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂临床研究进展及应用分析摘要：糖尿病为代谢性疾病，该病是多种原因引起的一种慢性病，近几年，我国糖尿病的患病人数日渐增多，且日渐趋向于流行状态，已经成为了公共卫生问题中非常重要的一个。

现阶段，在科学技术的不断发展下，对于管理糖尿病的理念也是持续改变着，重视对患者心肾结局的全面改善，同时也要控制血糖水平，在上述治疗中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂存在重要作用。

本文总结和分析了临床2型糖尿病管理中实施该类药物治疗的概况、减重、降糖效果等多个方面，希望临床医疗人员在制定糖尿病治疗的计划中具有合理用药的参考依据。

【关键词】应用分析；胰高血糖素样肽-1受体激动剂；糖尿病；临床疗效；流行趋势Clinical research progress and application analysis of glucagonlike peptide-1 receptor agonistsAbstract: diabetes is a metabolic disease, which is a chronic disease caused by many reasons. In recent years, the number ofdiabetes patients in China is increasing day by day, and it isgradually becoming epidemic. It has become a very important public health problem. At the present stage, with the continuous developmentof science and technology, the concept of managing diabetes is also constantly changing. We attach importance to the comprehensive improvement of the cardiac and renal outcomes of patients, and at the same time, we also need to control the blood sugar level. In the above treatment, glucagon like peptide-1 receptor agonists play an important role. This paper summarizes and analyzes the general situation, weight loss and hypoglycemic effect of this kind of drug treatment in themanagement of clinical type 2 diabetes, hoping that clinical medical personnel will have a reference basis for rational drug use in formulating the treatment plan of diabetes.[Key words] application analysis; Glucagon like peptide-1 receptor agonist; Diabetes; Clinical efficacy; Trends糖尿病是环境因素、遗传因素等多种因素共同作用而导致的疾病，该病由于胰岛素作用缺陷或(和) 分泌缺陷而引起的综合性代谢疾病，其主要特征是血糖升高[1]。

GLP-1受体激动剂的临床应用进展摘要】胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)主要是由肠道L细胞产生和分泌的一种肠促胰素，其作用功能逐渐被揭晓。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-like Peptide-1Receptor Agonist,GLP-1RA）不但具有促进胰岛素的合成与分泌，还具有抑制胰高血糖素的释放；延缓胃排空、增加饱腹感；保护心血管系统等多种作用。

本文就GLP-1RA对糖尿病、心血管系统、肥胖、骨骼系统及神经系统的影响做一综述。

【关键词】胰高血糖素样肽-1受体激动剂；临床应用进展【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）24-0007-021.GLP-1的功能和作用机制天然的GLP-1具有促进胰岛素合成和分泌，抑制胰高血糖素的释放，保护胰岛?细胞，改善胰岛素的敏感性，延缓胃排空，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，减少肝糖原的释放等多种生理作用[1]。

GLP-1的功能是由 GLP-1受体（GLP-1R）介导的。

GLP-1R广泛分布于胰腺、肝脏、肾脏等全身多个组织和器官。

当机体受到食物、激素等信号刺激时，接收到信号的肠道L细胞会分泌GLP-1，游离的GLP-1与其受体结合后，激活腺苷酸环化酶（AC），AC增加引起细胞内环腺苷酸（cAMP）浓度升高，进一步活化下游的蛋白激酶A（PKA）和鸟苷酸交换因子。

激活的PKA导致K+通道关闭，Ga2+通道开放，Ga2+内流，完成蛋白质的转录及表达。

但天然的GLP-1可被体内的二肽基肽酶（DPP-IV）迅速降解，发挥活性时间仅为1～2min。

因此，天然的 GLP-1很难用于临床。

大量的实验研究发现了GLP-1RA，其既保留了天然GLP-1的生物活性，又可以不易被DPP-IV降解。

2.GLP-1RA对糖尿病的影响2017版中国2型糖尿病防治指南的流行病学结果显示，2010年及2013年，在全国范围内调查18岁以上人群的糖尿病患病率分别为9.7% 和10.4%。

胰高血糖素样肽1受体激动剂治疗代谢相关脂肪性肝病作用机制研究进展李秀1，2，李兴茂1，2，王婷3，李森21 潍坊医学院临床医学院，山东聊城252000；2 聊城市人民医院内分泌科3 聊城市人民医院中西医结合儿科重点实验室摘要：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）目前以控制生活方式及减重作为基础治疗，后续疾病加重及恶化不可控，亟需确切有效的药物遏制其向肝炎甚至肝纤维化等进展。

胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RAs）因其独特的降糖机制被批准用于治疗2型糖尿病。

GLP-1RAs能够抑制食欲、减少食物摄入，具有一定减重效果；GLP-1RAs还具有减少肝脏脂肪堆积、增强脂质氧化和产热、减轻炎症的能力，从而发挥治疗MAFLD的作用。

然而现有的GLP-1 RAs治疗MAFLD相关动物实验成果不具有完全代表性，仍需要临床试验加以验证。

关键词：代谢相关脂肪性肝病；胰高血糖素样肽1受体激动剂；胰岛素抵抗；肝纤维化；肝脏炎症；细胞自噬doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.32.021中图分类号：R575.5 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）32-0088-04代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是代谢性疾病的一种［1-3］，已成为全球慢性肝病的主要原因。

MAFLD是肥胖、高血糖、高脂血症及高血压等症候群的肝脏表现，其发病机制最经典的学说为“二次打击”学说，即首次打击是胰岛素抵抗导致脂肪在肝脏实质细胞内的过度聚集，二次打击是脂肪过度沉积导致活性氧诱导肝脏实质细胞炎症反应。

MAFLD 与2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病、慢性肾脏疾病和某些类型肝外恶性肿瘤的发病密切相关［4］。

目前MAFLD的基础治疗以减重、改善生活方式为主，尚无确切、高效的治疗药物阻遏其发展或促进恢复。

胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种肠促胰岛素分泌分子，因具有控制胰岛素分泌、调节胃排空和肠道蠕动、减重等作用，被用于T2DM的治疗。

ＧＬＰ １受体激动剂对心血管的保护机制研究进展赵立峰，刘　英，刘冠英（天津市第一中心医院内分泌科，天津３００３８４）摘要：胰高血糖素样肽１（ｇｌｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ １，ＧＬＰ １）具有调节胰岛素水平，控制血糖的作用，同时越来越多研究表明，ＧＬＰ １保护心肌细胞、改善心脏功能和舒张血管，保护内皮功能，调节心肌葡萄糖代谢等作用，直接或间接发挥心血管保护效应。

本文通过ＧＬＰ １在心血管方面及生物学进展展开讨论，探讨其应用心血管疾病方面的研究。

关键词：心血管疾病；ＧＬＰ １；内皮功能；胰岛素抵抗；缺血 再灌注中图分类号：Ｒ９６９ ４　文献标识码：Ｂ　文章编号：１００６ ３７６５（２０２１） ０３ ０１４３ ０３ 心血管疾病（Ｃａｒｄｉａｃｖａｓｃｕｋａｒｄｉｓｅａｓｅ，ＣＶＤ）为威胁人类健康的因素之一，也是糖尿病患者的死亡主要原因之一〔１〕。

传统药物如β受体阻滞剂、他汀类，ＡＣＥＩ类，ＡＲＢ和手术干预可以降低ＣＶＤ的发病率，减轻其病死率已经改善患者预后。

心血管疾病的发病机制复杂，与氧化应激、血栓形成，内皮功能紊乱等学说相关，而ＧＬＰ １的作用机制即降糖降脂〔２〕，调节血压，抑制炎症发生，改善葡萄糖水平，减轻缺血再灌注等作用从而保护心血管功能。

１　ＧＬＰ １概述ＧＬＰ １是由回肠和结肠的Ｌ细胞分泌的葡萄糖浓度依赖型肠肽类激素，由３０个氨基酸组成，生物活性形式分为ＧＬＰ １（７ ３７）和ＧＬＰ １（７ ３６）酰胺两组，可通过“肠促胰素效应”调节胰岛素和胰高血糖素的分泌来维持血糖水平〔３〕。

进食后，肠道内的食物可促进ＧＩＰ １分泌，当期浓度升高后会被二肽基肽酶４降解，产物为ＧＬＰ １（９ ３６）。

ＧＬＰ １受体是一种７次跨膜Ｇ蛋白偶联受体（ＧＬＰ １Ｒ），存在全身多器官组织中，ＧＬＰ １与受体ＧＬＰ １Ｒ结合，激活腺苷酸环化酶发挥生理作用，可调节胰岛素、胰高血糖素的合成和分泌，促进β细胞增殖和新生，抑制β细胞凋亡，延缓胃排空。