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GLP—1类似物的临床应用进展胰高血糖素样肽-1类似物（GLP-1RA）通过激活GLP-1受体（GLP-1R），以葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，同时可增加胰岛素敏感性、延缓胃排空、抑制食欲而降低血糖，从多方面针对2型糖尿病的发病机制进行治疗，临床上应用于治疗2型糖尿病及并发症。
该文就GLP-1RA的临床应用进展进行综述。
标签：GLP-1类似物；2型糖尿病；并发症糖尿病是由遗传和环境因素的复合病因引起的临床综合征。
T2DM的主要特征是从胰岛素抵抗到胰岛素分泌不足及胰岛激素分泌紊乱。
GLP-1RA可针对2型糖尿病及并发症的发病机制从多方面进行干预达到治疗的作用。
该文就GLP-1RA的临床应用进展进行综述。
1 GLP-1RA的认识1.1 GLP-1RA简介GLP-1是一种肠促胰素，通过结合并激活G蛋白偶联受体GLP-1R发挥作用。
然而天然GLP-1半衰期极短，很快通过DPP-4灭活，其产生截短形式GLP-1（9-36），不能结合经典GLP-1R，对葡萄糖代谢没有作用。
GLP-1RA克服了GLP-1半衰期过短的缺陷，经过酰胺化修饰，半衰期延长，抵抗DPP-4降解，可产生明显的降糖作用[1]。
1.2 GLP-1发展简史1906年，Moore等[2]开始使用猪小肠提取物治疗糖尿病患者。
1928年，Zunz 和LaBarre[3]发现注射小肠粘膜提取物可产生降糖作用，这种效应通过胰腺介导。
1932年，LaBarre[4]首次提出“肠促胰素”这一概念，用于描述可降糖但不刺激胰腺外分泌的肠上段黏膜提取物。
1964—1967年，Elriek等[5]发现“肠促胰素效应”，即口服葡萄糖可引起比由静脉注射葡萄糖更强的胰岛素释放。
1975年，Brown 等人[6]发现第一种肠促胰素---抑胃肽（GIP）。
1985年，第二种肠促胰素---胰高血糖素样肽-1（GLP-1），也从肠黏膜中提取出来，开始用于治疗糖尿病。
胰高血糖素样肽1受体激动剂治疗代谢相关脂肪性肝病作用机制研究进展李秀1，2，李兴茂1，2，王婷3，李森21 潍坊医学院临床医学院，山东聊城252000；2 聊城市人民医院内分泌科3 聊城市人民医院中西医结合儿科重点实验室摘要：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）目前以控制生活方式及减重作为基础治疗，后续疾病加重及恶化不可控，亟需确切有效的药物遏制其向肝炎甚至肝纤维化等进展。
胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RAs）因其独特的降糖机制被批准用于治疗2型糖尿病。
GLP-1RAs能够抑制食欲、减少食物摄入，具有一定减重效果；GLP-1RAs还具有减少肝脏脂肪堆积、增强脂质氧化和产热、减轻炎症的能力，从而发挥治疗MAFLD的作用。
然而现有的GLP-1 RAs治疗MAFLD相关动物实验成果不具有完全代表性，仍需要临床试验加以验证。
关键词：代谢相关脂肪性肝病；胰高血糖素样肽1受体激动剂；胰岛素抵抗；肝纤维化；肝脏炎症；细胞自噬doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.32.021中图分类号：R575.5 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）32-0088-04代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是代谢性疾病的一种［1-3］，已成为全球慢性肝病的主要原因。
MAFLD是肥胖、高血糖、高脂血症及高血压等症候群的肝脏表现，其发病机制最经典的学说为“二次打击”学说，即首次打击是胰岛素抵抗导致脂肪在肝脏实质细胞内的过度聚集，二次打击是脂肪过度沉积导致活性氧诱导肝脏实质细胞炎症反应。
MAFLD 与2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病、慢性肾脏疾病和某些类型肝外恶性肿瘤的发病密切相关［4］。
目前MAFLD的基础治疗以减重、改善生活方式为主，尚无确切、高效的治疗药物阻遏其发展或促进恢复。
胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种肠促胰岛素分泌分子，因具有控制胰岛素分泌、调节胃排空和肠道蠕动、减重等作用，被用于T2DM的治疗。
sis in cultured human pancreatic islets of langerhans:a potentialrole for regulation of specific Bcl family genes toward an apoptoticcell death program［J］．Diabetes，2001，50(6):1290-1301．［16］Unger RH，Zhou YT，Orci L．Regulation of fatty acid homeostasis in cells:novel role of leptin［J］．Proc Natl Acad Sci USA，1999，96(5):2327-2332．［17］Janson J，Ashley RH，Harrison D，et al．The mechanism of islet am-yloid polypeptide toxicity is membrane disruption by intermediate-sized toxic amyloid particles［J］．Diabetes，1999，48(3):491-498．［18］李旭光，魏瑞全，贺菲菲，等．2型糖尿病患者血清IL-6、IL-8、TNF-α的水平变化及其意义［J］．陕西医学杂志，2003，32(3):199．［19］孙炜，谭洪，宋滇平，等．2型糖尿病患者血清瘦素水平分析［J］．放射免疫学杂志，2000，13(4):200．［20］Piro S，Anello M，Dipietro C，et al．Chronic exposure to free fatty acids or high glucose induces apoptosis in rat pancreatic islets:pos-sible role of oxidative stress［J］．Metabolism，2002，51(10):1340-1347．［21］Lupi R，Dotta F，Marselli L，et al．Prolonged exposure to free fatty acids has cytostatic and proapoptotic effects on human pancreaticislets:evidence that beta-cell death is caspase mediated，partiallydependent on ceramide pathway，and Bcl-2regulated［J］．Diabe-tes，2002，51(5):1437-1442．［22］何庆，王保平，刘铭，等．胰淀素对胰岛细胞凋亡及相关基因表达的影响［J］．天津药学，2004，32(6):356-358．［23］Scorrano L，Korsmeyer SJ．Mechanisms of cytochrome c release by proapoptotic Bcl-2family members［J］．Biochem Biophys ResCommun，2003，304(3):437-444．［24］Yang E，Zha J，Jockel J，et al．Bad，a heterodimeric partner for Bcl-xL and Bcl-2，displaces Bax and promotes cell death［J］．Cell，1995，80(2):285．收稿日期:2010-09-06修回日期:2011-04-15胰高血糖素样肽1及其类似物的研究进展卞爱琳△※(综述)，陈东升(审校)(天津市第一中心医院老年病房，天津300192)中图分类号:R587．1文献标识码:A文章编号:1006-2084(2011)08-1195-03摘要:胰高血糖素样肽1(GLP-1)是肠道L细胞分泌的肠促胰岛素激素，具有葡萄糖浓度依赖型降糖作用及β细胞保护作用，同时还具有减重、降压和降脂等心血管系统保护作用。
艾塞那肽和利拉鲁肽均是天然GLP-1类似物，利拉鲁肽与人GLP-1同源性更高，且为长效制剂，它们克服了天然GLP-1易被降解的特点，保留了GLP-1的各种生理作用和治疗优势，发挥GLP-1的多效作用，降糖、β细胞保护、减重、降压、调脂全面干预多种心血管危险因素，且低血糖风险低，安全性好。
GLP-1在治疗2型糖尿病及防治心血管风险方面具有独特优势。
关键词:胰高血糖素样肽;艾塞那肽;利拉鲁肽;2型糖尿病;心血管疾病Glucagon-like Peptide1and Its Derivatives in the Treatment of Diabetes—preclinical and Clinical Results BIAN Ai-lin，CHEN Dong-sheng．(Department of Geriatrics，Tianjin First Center Hospital，Tianjin 300192，China)Abstract:Glucagon-like peptide-1(GLP-1)is an incretin hormone released by the L cell of gut in response to meal intake．It may address many of the needs of diabetes treatment such as glucose concentra-tion-dependent hypoglycemia andβ-cell protection，low risk of hypoglycemia，weight loss，reduction hyper-tension and unique cardiovascular protection．GLP-1receptor agonist(incretin mimetic)，exenatide and li-raglutide have long half-live because of their stability to enzymatic inactivation，especially liraglutide has longer half-live and high homology to the native hormone．Preclinical and clinical results showed that ex-enatide and liraglutide significantly improved glucose control and decreased risks of cardiovascular with low rates of hypoglycemia occurrence．GLP-1receptor agonist has unique ad-vantages for type2diabetes mellitus treatment and cardiovascular disease risk prevention．Key words:Glucagon-like peptide;Exenatide;Liraglutide;Type2diabetes mellitus;Cardiovascu-lar disease2型糖尿病(type2diabetes mellitus，T2DM)是世界范围内日益严重威胁人类健康的疾病，T2DM患者的传统治疗模式一般遵循饮食控制、口服降糖药及外源性胰岛素替代的阶梯式治疗，其目的均是通过促进胰岛素分泌、减轻胰岛素抵抗或者延迟糖的吸收来达到降糖目的。
但没有一种药物可以阻止β细胞功能衰竭，降低胰高血糖素的分泌［1］。
胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide1，GLP-1)来源于胰高血糖素原，是重要的肠促胰岛素激素，具有促进胰岛素分泌、胰岛β细胞增殖和分化的功能。
它通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的分泌、抑制胃排空发挥治疗作用，且不引发低血糖症状，成为近期治疗糖尿病的新亮点。
1GLP-1的作用机制正常人口服葡萄糖后引起胰岛素分泌增加的效应(肠促胰岛素效应)主要是胃肠道神经内分泌细胞产生的肽类物质的作用，这些肽类物质称为肠道促胰岛激素。
GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽，是两种最重要的肠道促胰岛激素。
GLP-1包含30个氨基酸，由位于小肠远端和结肠的L细胞分泌，GLP-1受体被激动后作用于胰岛β细胞，刺激胰岛素的分泌和合成，从而降低血糖，并且这种刺激作用呈葡萄糖依赖性。
T2DM 患者的肠促胰岛素效应明显减低，进食后GLP-1分泌受损，但如果持续输注GLP-1，可以降低血浆葡萄糖水平，改善第一时相和第二时相胰岛素分泌，并能降低患者食欲。
这些特点使得GLP-1适用于糖尿病的治疗。
但是和健康人群相比，T2DM患者的β细胞对GLP-1的反应是减弱的，这是因为高血糖浓度导致了GLP-1受体mRNA表达的下调［2］。
GLP-1的作用，可通过胰岛中GLP-1受体的介导发挥血糖调节作用:①促进葡萄糖浓度依赖的胰岛素分泌，有利于组织对葡萄糖的摄取;②抑制餐后胰高血糖素的分泌，减少肝糖释放;③增强胰岛素的敏感性;④减缓胃的排空;⑤抑制食欲;⑥增强胰岛β细胞功能并促进增殖［3，4］。
除了促进胰岛素分泌，GLP-1受体信号通路还能维持胰岛β细胞存活，抑制其凋亡。
这个特点对于增加β细胞量以及改善β细胞功能至关重要。
体外细胞培养的实验证明，当人或啮齿类动物β细胞暴露于高糖、炎性细胞因子和游离脂肪酸等不良环境时，GLP-1可以抑制β细胞凋亡，拮抗不良因素对β细胞的损害。
新鲜分离的人胰岛细胞与GLP-1共同培养时，GLP-1可以维持细胞形态和功能，同时具有抑制凋亡的作用［5］。
GLP-1还可以促进β细胞增殖。
在体外实验，GLP-1能促进动物β细胞的增殖和分化。
动物实验还发现，GLP-1能刺激链脲佐菌素糖尿病大鼠的β细胞再生，改善成年大鼠血糖的自身稳定性。
新生T2DM模型GK大鼠经GLP-1注射5d，血糖得到改善，胰岛素水平升高，β细胞量增加，并且随着药物的持续应用而持续增加，大鼠成年时血糖控制能力显著增高［6］。
2GLP-1对心血管系统的作用GLP-1可通过与啮齿类动物和人类心血管组织表达的GLP-1受体结合，发挥广泛的心血管保护作用，如改善内皮功能、促进心肌梗死后功能恢复、增加左室功能和射血分数，同时对扩张型心肌病、高血压性心力衰竭和心肌梗死的实验模型的心功能有改善作用［7］。
