胰高血糖素样肽1受体_治疗糖尿病新药的研究热点_周彩红

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2024胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病后强化治疗

2024胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病后强化治疗近年来，2 型糖尿病(T2D) 的管理发生了范式转变。

胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1 RA)已越来越多地用作一线治疗或二甲双胍后不久的首次注射，而基础胰岛素(BI) 通常在GLP-1 RA 治疗失败后开具处方，无论是否口服降血糖药物(OHA) 。

在某些情况下，这种强化方法预期或替代基础推注(BB) 方案[1]。

通过一种独特的葡萄糖调节胰岛素合成和分泌的机制，以及葡萄糖介导的胰高血糖素抑制、增强?细胞功能、延迟胃排空和对饱腹感的影响，GLP 1 RA已显示出显著的降血糖功效，不会增加低血糖风险，同时有助于减肥[2]。

GLP-1 RA 主要控制空腹和餐后高血糖，取决于长期或短期作用[3]。

BI 是通过减少糖异生来降低空腹血糖(FBG), 从而降低糖化血红蛋白(HbA1c) 的最有效选择之一。

多年来，最广泛使用的BI 是甘精胰岛素(glargine)100 U/mL,这是一种第一代基础胰岛素(1BI), 其疗效和安全性(包括心血管)已得到充分证实[4]。

近年来,第二代基础胰岛素(2BIs) (甘精300 U/mL 和德格地[degludec]100 U/mL) 已经问世。

EDITION 和BEGIN注册项目证明，与1BIs相比，2BIs 提供了类似或改进的疗效和更好的安全性[5],这是因为它们改进了药代动力学/药效学前文件，转化为临床益处[6]。

几项随机临床试验(RCT) 的结果支持BI与GLP-1 RA 以自由或固定剂量组合的方式联合使用，靶向糖尿病的不同潜在缺陷[7-10]。

有证据表明，在GLP-1 RA中自由组合添加BI可以有效降低HbA1c, 尽管会导致一些体重增加[11-12]。

最近，随机对照试验数据支持GLP-1 RA 和BI 治疗的自由或固定比例组合的协同作用[13-14]。

到目前为止，BI 和GLP-1 RA 有两种不同的固定比例组合(FRC): 甘精100 U/mL 和利西那肽(lixisenatide )的FRC(iGlarLisi )或德谷胰岛素和利拉鲁肽(liraglutide) (IDegLira )iGlarLixi 和IDegLira 分别在LiiLan 和DUAL 研究程序中进行了测试。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂临床研究进展及应用分析

胰高血糖素样肽-1受体激动剂临床研究进展及应用分析摘要：糖尿病为代谢性疾病，该病是多种原因引起的一种慢性病，近几年，我国糖尿病的患病人数日渐增多，且日渐趋向于流行状态，已经成为了公共卫生问题中非常重要的一个。

现阶段，在科学技术的不断发展下，对于管理糖尿病的理念也是持续改变着，重视对患者心肾结局的全面改善，同时也要控制血糖水平，在上述治疗中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂存在重要作用。

本文总结和分析了临床2型糖尿病管理中实施该类药物治疗的概况、减重、降糖效果等多个方面，希望临床医疗人员在制定糖尿病治疗的计划中具有合理用药的参考依据。

【关键词】应用分析；胰高血糖素样肽-1受体激动剂；糖尿病；临床疗效；流行趋势Clinical research progress and application analysis of glucagonlike peptide-1 receptor agonistsAbstract: diabetes is a metabolic disease, which is a chronic disease caused by many reasons. In recent years, the number ofdiabetes patients in China is increasing day by day, and it isgradually becoming epidemic. It has become a very important public health problem. At the present stage, with the continuous developmentof science and technology, the concept of managing diabetes is also constantly changing. We attach importance to the comprehensive improvement of the cardiac and renal outcomes of patients, and at the same time, we also need to control the blood sugar level. In the above treatment, glucagon like peptide-1 receptor agonists play an important role. This paper summarizes and analyzes the general situation, weight loss and hypoglycemic effect of this kind of drug treatment in themanagement of clinical type 2 diabetes, hoping that clinical medical personnel will have a reference basis for rational drug use in formulating the treatment plan of diabetes.[Key words] application analysis; Glucagon like peptide-1 receptor agonist; Diabetes; Clinical efficacy; Trends糖尿病是环境因素、遗传因素等多种因素共同作用而导致的疾病，该病由于胰岛素作用缺陷或(和) 分泌缺陷而引起的综合性代谢疾病，其主要特征是血糖升高[1]。

新款糖尿病药物上市，为糖尿病群体迎来创新疗法（一周注射一次）

新款糖尿病药物上市，为糖尿病群体迎来创新疗法（一周注射一次）近日消息，FDA已批准礼来的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂tirzepatide(商品名：Mounjaro)上市，该药物为新款糖尿病药物，每周仅注射一次，辅助饮食和运动，以改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。

糖尿病是一种临床上以高血糖为主要特征的代谢性疾病，目前病因和发病机理尚未得到完全认识。

其中，2型糖尿病是尤为常见的糖尿病，其是一种慢性和进行性疾病，在这种疾病中，身体不能正常生成或使用胰岛素，导致血液中葡萄糖(糖)水平增高。

目前有多种治疗糖尿病的药物，市场规模庞大。

据弗若斯特沙利文报告，全球仅2型糖尿病的总市场规模已接近700亿美元。

在美国，根据FDA的数据，超过3000万美国人患有2型糖尿病，但不少患者仍存在尚未被满足的治疗需求。

Mounjaro是一款“first-in-class”药物，通过同时激活GIP与GLP-1受体来改善血糖的控制。

该药物通过每周一次皮下注射给药，按患者耐受剂量调整给药后以达到血糖控制目标。

GIP是一种激素，可以补充GLP-1受体激动剂的作用。

临床前模型已证明GIP可以减少食物摄入并增加能量消耗，从而使体重减轻。

并且GIP与GLP-1受体激动剂联合使用时，可能会对患者血糖和体重产生更大的影响。

据悉，此次批准是基于III期SURPASS的项目积极结果，该项目由10项临床试验组成，计划招募超过13000例2型糖尿病患者，其中5项试验是全球性的注册研究。

其中包括与司美格鲁肽1 mg、甘精胰岛素和德谷胰岛素的活性对照研究。

这些研究评估了Mounjaro(5mg10mg和15mg)单独使用或与常用的糖尿病处方药物(包括二甲双胍、SGLT2抑制剂、磺脲类药物和甘精胰岛素)联合使用的疗效。

SURPASS项目中，Mounjaro 5mg剂量平均使受试者A1C减少1.8%-2.1%，10mg和15mg剂量平均使受试者A1C减少了1.7%-2.4%。

我国首个一周一次降糖药上市

我国首个一周一次降糖药上市人民政协网北京5 月25 日电（记者李木元）5 月25 日，我国首个胰高血糖素样肽-1 （GLP-1 ）受体激动剂周制剂百达扬（通用名：注射用艾塞那肽微球）正式上市。

这款长效周制剂通过微球技术持续提供稳态艾塞那肽血药浓度，发挥长效强力的降糖作用，提高患者用药的方便性和依从性，开启一周一次治疗糖尿病的新时代。

随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，糖尿病的患病率在全球正处于快速上升期，日益成为严重威胁人类健康的全球性慢性疾病。

我国的糖尿病发病率迅猛攀升，患病人群已达到1.14 亿，中国已经成为名副其实的“全球糖尿病第一大国”。

根据2017 年发表在JAMA 杂志的中国糖尿病患者流行病学调查数据显示，接受降糖治疗的患者中，血糖达标的患者仅49.2 ％。

血糖控制不佳的原因有很多，高频次的给药方式极大地降低患者用药依从性，是造成血糖结局差的关键因素之一。

因此尽可能地减少每日给药次数，降低糖尿病患者用药负担，已成为当前临床工作者解决血糖达标率低的重要考虑因素。

国际糖尿病联盟西太平洋地区主席、北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授发言国际糖尿病联盟西太平洋地区主席、北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授表示：“艾塞那肽微球属于GLP-1 受体激动剂。

我们的研究发现：对于中国的2 型糖尿病患者，一周一次的艾塞那肽微球治疗26 周后可有效改善患者血糖，糖化血红蛋白（HbA1c ）降低1.43% ，空腹血糖（FPG ）降低40.57mg/dL ，同时降低体重1.63kg ；此外，与短效艾塞那肽制剂治疗组相比，艾塞那肽微球治疗组胃肠道不良反应更少，低血糖风险更低，血糖控制得更好。

一周一次注射，极大地方便了患者用药。

该药物的诸多优势将会给糖尿病管理带来多方面的改善。

在欧美糖尿病药物市场，GLP-1 受体激动剂周制剂在2 型糖尿病药物中是处方量增长最快的药物”。

中华医学会内分泌学分会主任委员、解放军总医院内分泌科主任母义明教授发言中华医学会内分泌学分会主任委员、解放军总医院内分泌科主任母义明教授表示：“虽然既往糖尿病患者有众多的药物选择，血糖依然控制不佳，这与患者用药的依从性密切相关。

胰高血糖素样肽1受体——治疗糖尿病新药的研究热点

胰高血糖素样肽1受体——治疗糖尿病新药的研究热点
周彩红;胡慧;王明伟
【期刊名称】《生命科学》
【年(卷),期】2004(16)2
【摘要】胰高血糖素样肽1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)与胰岛素分泌和糖代谢调节密切相关。

GLP-1与其受体(GLP-1receptor,GLP-1R)结合后,主要通过cAMP和PI3K两条信号途径,促进胰岛素的分泌,刺激胰岛b细胞的增殖和分化。

对GLP-1R结构和信号传导机制的研究,有助于了解其在糖尿病病理进程中的作用,为开发新型糖尿病治疗药物指明方向。

【总页数】6页(P90-95)
【关键词】胰高血糖素样肽1;胰岛素;糖尿病;信号传导
【作者】周彩红;胡慧;王明伟
【作者单位】国家新药筛选中心中国科学院上海药物研究所
【正文语种】中文
【中图分类】Q516;R587.1
【相关文献】
1.去胰高血糖素样肽1受体激动剂成为2型糖尿病治疗新热点 [J], 张骁;张韬
2.胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗糖尿病慢性并发症的研究进展 [J], 曾玉;王华;赵新兰;李强翔
3.糖尿病治疗新药—长效化胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其类似物的研究进展 [J],
沙向阳;王纳新;邓欣
4.治疗2型糖尿病新药胰高血糖素样肽-1的研究进展 [J], 刘青;杨翰仪
5.糖尿病治疗领域新热点——胰高血糖素样肽-1研究概况 [J], 陶枫;蔡淦
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胰高血糖素样肽1受体激动剂的临床研究进展

制作用；随着时间的延长，高浓度ＧＬＰ－１促进脂肪分解的作用更明显，差异有统计学意义，结果表明高浓度ＧＬＰ－１可抑制人
ＡＳＣｓ的增殖及成脂分化，促进脂质分解，这些可能正是ＧＬＰ一
人体内血糖升高时减少胰高糖素的分泌。１．２临床应用王彩虹在研究中发现，ＧＬＰ一１受体激动剂（ＧＬＰ－ＩＲＡ）治疗糖尿病１２周后，患者的空腹血糖（ＦＢＧ）、餐后２ｈ血糖（２ｈ．ＰＢＧ）、糖化血红蛋白（ＨｂＡ，血糖、血压、血脂、糖化血红蛋白、体
肠道系统、心血管系统、中枢神经系统等组织器官。因此
ＧＬＰ－１除了促进胰岛素分泌，调节血糖水平以外，还与减弱胃
肠道蠕动、延缓胃排空、减轻体质量、中枢神经系统神经元的保护和再生、骨代谢等多种生理功能相关Ｊ。近年来ＧＬＰ．１
损害血管内皮细胞具有保护作用。苏敬等应用ＧＬＰ一１受
ＳｔｒａｉｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＪｏｕｎａｒｌＶｏｌ２８Ｎｏ．１１２０１６
胰高血糖素样肽１受体激动剂的临床研究进展
任慧蓉（天津市滨海新区大港医院天津３００２７０）
及舒张压与治疗前比较均有明显的改善，差异有统计学意义
１降低体重的原因之一。２．２心血管保护作用ＧＬＰ一１通过改善内皮细胞功能、心脏功能，抗炎、降压、降脂对２型糖尿病患者的心血管起到保护作用。一项关于ＧＬＰ．１对高糖诱导的兔胸主动脉内皮细胞凋亡与增殖影响的实验研究 “ 显示，与高糖对照组相比，用ＧＬＰ－１预处理后，高糖抑制胸主动脉内皮细胞增殖与活力以及促进凋亡的作用明显减弱（Ｐ＜０．５）０。证明ＧＬＰ－１对高糖

胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗糖尿病慢性并发症的研究进展

胰高血糖素样肽（ＧＬＰ）一１受体激动剂（ＧＬＰ．１ＲＡ）是ＧＬＰ－１类似物，主要结合胰岛Ｂ细胞上ＧＬＰ．１受体（Ｒ），促进胰岛素随血糖的升高而分泌，从而达到降糖目的的一类降糖药，还能促进胰岛Ｂ细胞再生分化成熟，改善胰岛功能，也可以保护心血管、神经组织等。由于现在还没完全弄清楚糖尿病慢性并发症的发生发展机制，因此治疗的效果不尽人意。为寻求新的治疗药物，越来越多的科研人员把研究指向了ＧＬＰ．１ＲＡ，通过基础实验及临床实验研究其治疗糖尿病各种慢性并发症的效果。本文对ＧＬＰ．１ＲＡ治疗糖尿病慢陛并发症的研究进展做一个概述，探讨ＧＬＰ－１ＲＡ治疗糖尿病慢性并发症的安全性及优缺点。
１中南大学湘雅医院眼科通信作者：李强翔（１９７０一），男，博士后，主任医师，硕士生导师，主要从
事糖尿病研究。第一作者：曾玉（１９８９－），女，在读硕士，主要从事糖尿病研究。

此途径促进胰岛素分泌、２］，从而避免了发生低血糖的风险。研究证明，ＧＬＰ一１ＲＡ降糖是根据血中葡萄糖浓度的大小来选择降糖的，低血糖发生风险较小。ＧＰＬ－１ＲＡ降血糖还可作用于胰岛ｏ【细胞，抑制胰高血糖素的合成和释放。１．２改善胰岛Ｂ细胞的功能２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）的发病机制主要是胰岛Ｂ细胞功能减退，致胰岛素分泌相对不足及胰岛素抵抗。传统口服降糖药物无法从根本上改善胰岛Ｂ细胞功能，不能延缓胰岛ｐ细胞进行性衰竭ＨＪ，导致胰岛素治疗的依赖。研究表明，Ｔ２ＤＭ确诊时只有约一半胰岛Ｂ细胞持有功能，且胰岛ｐ细胞的数量还以每年约４％的速度逐步凋亡，即使血糖控制在标准范围内也并不能阻止其衰竭，因此保持足够数量的胰岛Ｂ细胞对血糖控制很重要。研究表明，接受利拉鲁肽治疗后胰岛功能逐渐好转。因此，尽早使用ＧＬＰ一１ＲＡ治疗，对糖尿病患者不仅可以平稳降糖，还能保护残存的胰岛Ｂ细胞，促进其再生。

胰高血糖素样肽-1及其受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展

胰高血糖素样肽-1及其受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展闫文茹;孙李丹【摘要】胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)是小肠L细胞分泌的一种内源性活性多肽,以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌,具有降低血糖作用.与口服糖尿病治疗药物相比,GLP-1优点突出:控制血糖效果良好,可避免低血糖的发生、保护胰岛β 细胞功能等.因此,以GLP-1为研究对象,开发糖尿病治疗药物具有良好的前景.本文就笔者在长效多肽GLP-1受体激动剂的研究过程中就胰高血糖素样肽-1及其受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展进行了阐述,为后续的进一步开发研究提供了思路.【期刊名称】《科技视界》【年(卷),期】2017(000)032【总页数】4页(P9-12)【关键词】2型糖尿病;胰高血糖素样肽-1;GLP-1受体激动剂【作者】闫文茹;孙李丹【作者单位】嘉兴学院,浙江嘉兴 314033;嘉兴学院,浙江嘉兴 314033【正文语种】中文【中图分类】R587.10 前言随着经济的发展和生活方式的改变，肥胖、高脂血症和糖尿病等代谢疾病的发病率逐年升高，尤其是糖尿病，随着病程的进展，胰岛β细胞功能出现损伤直至凋亡，严重危害人类的健康。

现有的口服糖尿病药物虽然可以控制血糖，但是存在低血糖风险，副作用较多，且无法逆转糖尿病的病因，对于胰岛β细胞的生长、分化和增殖无明显作用，因此，寻找安全降糖且可逆转病因的药物是目前研究的热点。

胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)是小肠L细胞分泌的一种内源性活性多肽，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，具有降低血糖作用。

与口服糖尿病治疗药物相比，GLP-1优点突出：控制血糖效果良好，可避免低血糖的发生、保护胰岛β细胞功能并促进其增殖、减缓胃排空、抑制食欲等[1]。

因此，以GLP-1为研究对象，开发糖尿病治疗药物具有良好的前景。

1 GLP－1的结构以及生理效应1.1 GLP-1的结构GLP-1的发现源于1983年Mclntyre对胰高血糖素原（proglucagon，PG）基因的序列分析[56]。

胰高糖素样肽-1受体激动剂周制剂的中国证据

胰高糖素样肽-1受体激动剂周制剂的中国证据李琳，李全民*解放军火箭军特色医学中心内分泌科，北京 100085[摘要] 胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RA)是2型糖尿病治疗领域的一类重要新型降糖药，随着2型糖尿病治疗理念的不断发展和循证证据的不断积累，GLP-1 RA在2型糖尿病治疗中的地位不断提升。

GLP-1 RA周制剂的出现因为可以减少注射次数，提高患者依从性，得到了越来越多临床医生及患者的认可。

各种GLP-1 RA周制剂研发后在中国进行了一系列临床试验，并陆续上市，目前在中国上市的GLP-1 RA周制剂主要有艾塞那肽微球、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽。

本文将对以上三种GLP-1 RA周制剂的疗效及安全性问题的中国证据进行回顾总结。

[关键词] GLP-1 RA周制剂；疗效；安全性；糖尿病，2型；中国人群[中图分类号] R587.1　[文献标识码] A [文章编号] 1672-2809(2020)S1-0033-05[Abstract]treatment. With the development of concept of treatment with T2DM and accumulation of scientiﬁc evidence, GLP-1 RA's status in the treatment of T2DM continues to increase. GLP-1 RA weekly preparations has been approved by more and more clinicians and patients because it can reduce the number of injections and improve patient compliance. Various GLP-1 RA weekly preparations have undergone a series of clinical trials in China and have gradually entered the market. Currently, the GLP-1 RA weekly preparations marketed in China mainly include exenatide microspheres for injection, dulaglutide and polyethylene glycol loxenatide (PEX168). This article will be dedicated to assessing the eﬃcacy and safety of the above three GLP-1 RA weekly preparations in China.[Keywords]胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RA)类药物上市初期，多数被设计成固定剂量的制剂，每日注射一次或两次。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂在2型糖尿病患者心血管并发症中的研究进展

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ，ｗｉｔｈｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｐｏｐｕｌａｔｉｏｎａｇｉｎｇ，ｉｎｃｒｅａｓｅｄｆｒｅｑｕｅｎｃｙｏｆｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｔｈｅｃｈａｎｇｅｏｆｌｉｆｅｓ— ｔｙｌｅ．Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｔｉｔｕｓ（ＤＭ）ｉｓｇｒａｄｕａｌｌｙｗｉｔｈｒａｉｓｉｎｇｔｒｅｎｄ．Ｃｏｒｏｎａｒｙｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ（ＣＨＤ）ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍａｊｏｒ
ｅｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＤＭ．Ａｍｏｎｇａｄｕｌｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｅｓ．ＣＨＤｄｅａｔｈｒａｔｅｓａｒｅ２－４ｆｏｌｄｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｅｒａｔｅｓｆｏｒａｄｕｌｔｓｗｉｔｈｏｕｔｄｉａｂｅ—
ｔｅｓ．Ｇｌｕｃａｇｏｎｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ１（ＧＬＰ－１）ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｎｏｖｅｌｃｌａｓｓｏｆａｎｔｉ—ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃａｇｅｎｔｓｔｈａｔｈａｖｅａｓｉｇ—
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｇｌｕｃａｇｏｎｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ１；Ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ；Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ
与非糖尿病患者比起来，２型糖尿病患者患心血期，Ａｎ等通过实验观察发现，口服摄取葡萄糖可以
一种。尽管目前降糖药物领域有很大的发展，但大血物已经在临床上开始使用。这些基于肠促胰岛素的药
管并发症仍然是糖尿病患者死亡的最主要原因。
物由于具有改善胰岛细胞功能，全方位强化调节血糖，

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然形式，其促进胰岛素分泌的作用在ＧＬＰ－１肽中最强。另外发现有少量ＧＬＰ－１（７－３７）的存在，具有相同的生理功能。一般认为，ＧＬＰ－１（１－３７）全肽无生物活性。
研究表明，ＧＬＰ－１与同属肠肽激素的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌肽（ｇｌｕｃｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄａｎｔｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃｐｅｐｔｉｄｅ，ＧＩＰ）相互协同，对营养物质的吸收和代谢起着重要的调节作用。其中，ＧＬＰ－１的生理功能包括：诱导前胰岛素基因的转录，促进胰岛素的成熟和分泌，同时抑制胰高血糖素的产生，使餐后血糖降低并维持在恒定水平。此外，ＧＬＰ－１还具有神经调节效应，可延迟胃排空，抑制食欲等［３］。
ＧＬＰ－１Ｒ在胰岛细胞的表达受葡萄糖和地塞米松之负调控，但不受蛋白激酶Ａ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＡ，ＰＫＡ）依赖的信号传导途径的影响。饥饿和重新进食可调节中枢神经系统ＧＬＰ－１Ｒ在大鼠视丘下部和脑干的表达。尽管对ＧＬＰ－１Ｒ基因转录的调控机制知之甚少，启动子分析表明，在基因转染研究中，结合位点Ｓｐ１和Ｓｐ３对其启动子活性是十分重要的［９］。此外，ＧＬＰ－１Ｒ的同源脱敏和内化也是调控的一个因素。突变实验显示，受体在胞质内端４４１／４４２、４４４／４４５及４５１／４５２位的三对丝氨酸之磷酸化与其脱敏和内化密切相关。突变一个磷酸化位点时，内化速率降低；当此三对位点全部突变时，脱敏和内化停止［１０］。２ＧＬＰ－１Ｒ的生理功能２．１在胰岛细胞中的功能２．１．１促进胰岛素的分泌ＧＬＰ－１Ｒ属于Ｇ蛋白偶联
ＧＬＰ－１的功能由ＧＬＰ－１Ｒ介导。１９８７年，Ｄｒｕｃｈｅｒ等最早在大鼠胰岛瘤细胞ＲＩＮ１０４６－３８中检测到ＧＬＰ－１的结合受体，但其克隆由Ｔｈｏｒｅｎｓ等于１９９２年完成［５］。随后，在人的胰岛、大脑、肺及心脏组织中都发现了该受体的存在。ＤＮＡ杂交试验显示，ＧＬＰ－１Ｒ基因位于人染色体的６ｐ２１，基因组全长为４０ｋｂ，至少有７个外显子。人和大鼠的ＧＬＰ－１Ｒ均含有４６３个氨基酸，同源性为９１％；小鼠的受体蛋白有４８９个氨基酸，与人的ＧＬＰ－１Ｒ同源性为８４％。
第１６卷第２期２００４年４月
生命科学ＣｈｉｎｅｓｅＢｕｌｌｅｔｉｎｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ
Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．２Ａｐｒ．，２００４
文章编号：１００４－０３７４（２００４）０２－００９０－０６
胰高血糖素样肽１受体——治疗糖尿病新药的研究热点
周彩红，胡慧，王明伟＊
Glucagon-like peptide-1 receptor: a novel therapeutic target for diabetes
ZHOU Cai-Hong, HU Hui, WANG Ming-Wei*
(National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy ofSciences, Shanghai 201203, China)
收稿日期：２００４－０１－１２基金项目：上海市科技委员会基础性研究计划重点项目（０３ＪＣ１４０２２）作者简介：周彩红（１９７４ —），女，助理研究员；胡慧（１９７９ —），女，研究实习员；王明伟（１９５６ —），男，研究员，博士生导师，＊通讯作者。
第２期
周彩红，等：胰高血糖素样肽１受体——治疗糖尿病新药的研究热点
２型糖尿病是一种严重威胁人类健康与生命的重大疾病，主要病理表现为胰岛素抵抗和由胰岛细胞功能失调所致的胰岛素分泌相对不足，形成持久的高血糖，并可产生多种致命性并发症。目前的药理研究和治疗方法尚不能涵盖该疾病所涉及的所有代谢性缺陷，因而许多新的药物作用靶点有待开发，如乙酰辅酶ａｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ２（ＡＣＣ２）、Ｉκ 激酶（ＩＫＫ）β、二肽基肽酶ＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）等，用以寻找能提高胰岛素敏感性，促进糖和脂质代谢或增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌的新药［１］。胰高血糖素样肽１
采用ＲＮＡ酶保护技术检测ＧＬＰ－１Ｒ的ｍＲＮＡ，发现在人和鼠的胰岛、肺、脑、胃、心脏及肾脏中都有广泛的表达，但在葡萄糖代谢的主要外周组织（如肝脏、骨骼肌和脂肪组织）中却未发现其存在。Ｓａｎｄｈｕ等［７］的研究则认为ＧＬＰ－１Ｒ表达有一定的种属特异性，因为在狗的肌肉和脂肪组织中检测到了ＧＬＰ－１Ｒ的ｍＲＮＡ。尽管未曾对ＧＬＰ－１Ｒ在各组织和细胞类型中的表达做过精确的定量，Ｎｏｒｔｈｅｒｎ杂交试验显示，ＧＬＰ－１Ｒ在胰岛、心脏和肺中的表达量远比其他组织要高。此外，在大鼠脑部的侧膈、丘脑和海马等部位也检测到了该受体的表达。从其大脑、心脏及胰岛克隆得到的ｃＤＮＡ片断编译相同的氨基酸序列，且与ＧＬＰ－１有同样的亲和活力，提示ＧＬＰ－１Ｒ在心血管和中枢神经系统都具有一定的生理功能［８］。但对ＧＬＰ－１Ｒ在胰岛中的表达，也有一些相反的观点。Ｓｃｈｕｉｔ等的实验提示胰岛Ａ细胞中无该受体的表达，而Ｈａｂｅｎｅｒ等应用单细胞ＲＴ－ＰＣＲ技术和ＧＬＰ－１Ｒ抗体对细胞株和原代大鼠胰岛Ａ细胞进行的研究发现，在部分Ａ细胞亚群中可检测到此受体的表达。
Abstract: Glucagon-like peptide-1 is a peptide hormone that controls insulin secretion and glucose metabolism. Following binding with its receptor, mainly through cAMP and PI3K signal pathways, GLP-1 stimulates glucose-dependant insulin secretion, β-cell proliferation and enhances the differentiation of new β-cells from progenitor cells. Studies on GLP-1R structure and signal transduction pathways would further our understanding on its role in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus, thereby developing new therapeutic strategies for diabetes. Key words: glucagon-like peptide-1; insulin; diabetes; signal transduction
受体（ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ－１ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＬＰ－１Ｒ）是近年来在这一领域内较受关注的研究热点，可望为糖尿病的治疗提供新的方向。１ＧＬＰ－１Ｒ的结构特征１．１ＧＬＰ－１的发现
ＧＬＰ－１属于肠肽激素，主要由末端空肠、回肠和结肠的朗罕氏细胞所分泌，是胰高血糖素原基因（ｐｒｏｇｌｕｃａｇｏｎ）翻译后的加工产物，酶解去掉Ｎ端的６肽和Ｃ端酰胺化后即生成具有高度活性的ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ２［２］。ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ２是人体内ＧＬＰ的自
ＧＬＰ－１Ｒ属于Ｇ蛋白偶联受体Ｂ家族（分泌素家族）中的胰高血糖素受体亚家族。该亚家族最明显的特征是相对较长的胞外Ｎ端序列，通过三个二硫键形成一球状结构域。据研究，该区域由许多糖基修饰，在配体结合过程中起关键作用，但将该结构域分离后发现其本身并不足以与配体结合。实际
上，胞外环区域和７个跨膜区段间通过特定氨基酸残基之间的相互作用形成的复杂空间构象，对配体结合也起了一定的作用［６］。突变分析表明，氨基端和胞外区的带电荷氨基酸对其功能非常重要，而受体第５和第６个跨膜区段的第三个胞内环与Ｇ蛋白偶联相关。到目前为止，未曾发现该受体的功能突变与糖尿病的易感性有关。１．３
受体中的Ｇｓ亚类，对霍乱毒素敏感。当ＧＬＰ－１和受体结合后，偶联的Ｇ蛋白 α 亚基与 β 、γ 亚基解离，并分别介导胞内不同的信号通路。在胰岛 β 细胞模型中，Ｇ α 亚单位被活化后，刺激腺苷酸环化酶，导致细胞内ｃＡＭＰ水平升高和ＰＫＡ活化，引起一系列级联反应，包括离子通道活性改变、细胞内钙流变化、胰岛素分泌小泡释放等（图１）。ＧＬＰ－１直接通过ｃＡＭＰ－ＰＫＡ途径提高胰岛 β 细胞对葡萄糖的敏感性，刺激血糖依赖性胰岛素之持续分泌［１１］。葡萄糖代谢使细胞内ＡＴＰ浓度增加，ＡＴＰ与ＡＤＰ的比值升高，促使ＡＴＰ依赖钾离子通道关闭，细胞膜去极化，膜上Ｌ型钙离子通道开启，并进一步促发细胞内钙库释放钙离子，促进含胰岛素的分泌小泡外排。ＧＬＰ－１的促胰岛素分泌作用呈明显的葡萄糖依赖性，在葡萄糖浓度低于４．５ｍＭ时，无任何反应；同时，这种作用又是全方位的，影响前胰岛素基因的转录、翻译及剪切等各个功能环节。此外，β 细胞中与糖代谢密切相关的基因，如葡萄糖激酶和葡萄糖转运蛋白２，其表达均被ＧＬＰ－１上调。但也有研究表明，大鼠 β 细胞中的胰岛素基因启动子可部分以不依赖ＰＫＡ的方式被激活［１２］。２．１．２刺激 β 细胞的增生体内对比研究表明，在新生ＧＫ大鼠中，经ＧＬＰ－１或Ｅｘｅｎｄｉｎ－４注射５日，其血糖恒定状态显著改善，胰岛素水平升高，β 细胞实体增大。继续应用上述多肽（从出生第７日至２个月（成年）），大鼠的β 细胞持续增加，成年时的血糖控制能力显著提高［１３］。实验发现，受体被激活后，Ｇ蛋白 β 、γ 亚基通过磷脂酰基醇－３－激酶