药品质量标准制定的规范化过程讲义(ppt 37页)

✓ 抽取样品法 ✓ 圆锥四分法
✓ 液体样品的取样方法：吸管分层
供试品的制备：
原则：最大限度-有效成分-干扰物 提取方法
✓ 溶剂提取法（萃取、冷浸、连续回流提取、超声波提取法） ✓ 水蒸气蒸馏法 ✓ 超临界流体萃取法 ✓ 升华法
净化方法
液液萃取法、色谱法、沉淀法、盐析法
实验研究
鉴别（定性）
药味的选定：君、臣、贵重、毒剧 类别： 性状鉴别（色、形、气、味、其他）
– 贮存过程中引起的
中药制剂自身理化性质的改变
杂质的分类
一般杂质（如酸、碱、水分、氯化物、硫酸 盐、铁盐、重金属、砷盐）
特殊杂质：大黄流浸膏中土大黄苷的检查
杂质的限量检查
杂质限量：指药物中所含杂质的最大允许量，通
常用% 或ppm来表示。
杂质限量检查及计算方法
取一定量与被检杂质相同的纯物质或其它对照品配制成标准溶 液，与一定量供试药物的溶液，在相同处理条件下，比较反应 结果，从而确定杂质限量是否超过规定。
第二章 质量标准制定的规范化过程
一、确定制定质量标准的类别 二、制定质量标准的前提 三、制定质量标准的规范化过程 四、质量标准设计原则 五、质量标准研究程序
一、确定制定质量标准的类别
阶段性：质量标准的分类 新药质量标准
✓ 临床前研究用质量ห้องสมุดไป่ตู้准 ✓ 临床研究用质量标准 ✓ 暂行或试行的药品质量标准 ✓ 正式的药品质量标准
（合成除虫菊酯）；毒鱼藤根和鱼藤根 – 其他：溴螨酯、氯化苦、二溴乙烷、环氧乙烷、溴甲烷。
有毒物质的检查 1）寄生性植物：桑(槲)寄生 2）甲醇的检查 3）卫生学检查 4）注射剂、滴眼剂要求比较严格， 更应该加强对有毒物质的检查。 5）有机溶剂残留量检查。
含量测定
– 药味的选定 – 测定成分的选定 – 测定方法及条件的选定
项目8～14
《中国药典》→标准的内容
(二)查阅资料：
技术要求、药典 、论文 项目：成分 方法：
五、质量标准研究程序
(三) 实验研究
※积累原始数据
(四) 起草说明和制定标准草案： 方法： 准确、灵敏、简便、快速 限度：药效、临床
实验研究
制备样品：阴性 取样：
✓ 应至少够三次检测的用量，保留一半 ✓ 固体样品的取样方法
取样量、制备相等条件-量化对照
四、质量标准设计原则
(四)重复性原则 1、研究过程中质量控制内容需要有良 好的重复性 ：人-仪器 2、生产过程中质量控制内容需要有良 好的重复性：各个批次 3、流通过程中质量控制内容需要有良 好的重复性：不同气候条件、地理位置、贮藏情况
五、质量标准研究程序
(一)制定质量标准的方案 《新药审批方法》→方案的设计
(一)同步进行原则 (二)样品要有代表性 (三)对照试验原则 (四)重复性原则
四、质量标准设计原则
(一)同步进行原则 1、制剂用原料研究与质量控制同步：
药材、提取物、有效部位(组分)或有效成分、辅料 黄精：显微-TLC 川芎：川芎嗪
2、制备工艺研究与质量控制同步
去粗取精-提取纯化 检查、鉴别、含量测定、卫生学
– 显微鉴别 – 理化鉴别：空白、阴性、阳性对照 – 色谱鉴别
专属性
实验研究
检查
制剂通则检查 一般杂质检查：
水分、灰分、重金属、砷盐、残余农药、残余溶剂
特殊杂质检查 微生物限度检查
杂质：指能危害人体健康或影响药物质量的物质。
杂质来源
– 中药材原料中带入 – 生产制备过程中引入
砷盐低于2ppm 不列入正文检查项
药物组成固定： 临床经验方、经典名方、医院制剂、 科研方、 仿制药----药味及分量
原料稳定：原料、辅料标准 制备工艺稳定：新药-剂型-中试
三、制定质量标准的规范化过程
确定质量研究的内容 进行方法学研究 确定质量标准的项目及限度 制订及修订质量标准
•相互支持、相互印证。
四、质量标准设计原则
农药残留量的检查
常用农药
– 有机氯类：艾氏剂、六六六、氯丹、DDT、狄氏剂等 – 有机磷类：三硫磷、氯硫磷、蝇毒磷、内吸磷、敌敌畏、乐
果等 – 苯氧羧酸类除草剂：2，4-D；2，4，5-T – 氨基甲酸酯类：西维因（甲萘威） – 二硫代氨基甲酸酯类：福美铁、代森锰、代森钠、福美双
等 – 无机农药：磷化铝、砷酸钙、砷酸铅 – 植物性农药：烟叶和尼古丁；除虫菊花提取物和除虫菊酯
不用标准溶液，直接在供试品溶液中加入试剂进行检查。
肉桂油中重金属检查：取肉桂油10ml，加水10ml与盐酸1滴，振摇后，通硫化氢气 使饱和，水层与油层均不得变色
灰分测定
– 总灰分 – 酸不溶性灰分：10%HCL
特殊杂质：
大黄流浸膏中土大黄苷的检查
取本品适量，加甲醇2 ml，温浸10分钟， 放冷，取上清液10µl，点于滤纸上，以45% 乙醇展开，取出，晾干，放置10分钟，置紫 外灯（365nm）下检视，不得显持久的亮紫 色荧光
– 方法学考察（线性范围、稳定性实验、精密 度实验、重复性实验、空白实验、加样回收 率实验）
原始记录 起草说明和制定标准草案：
质量标准研究的资料
药品原料（药材）的质量标准 药品成品的质量标准草案 质量标准起草说明
四、质量标准设计原则
(二)样品要有代表性 1、原料要有代表性
药材原料、制剂用中试样品
2、质量标准所制定的指标应有代表性 3、质量标准具有可控性 4、质量标准所采用的对照物要有可靠性
对照品和对照药材
四、质量标准设计原则
(三)对照试验原则 1、设立对照
鉴别、含量测定 空白、阴性、阳性对照
2、对照的等量性
再修订：工艺
国家药品标准：《中华人民共和国药典》、局颁药品标准 企业标准：
质量标准的分类
– A 正式法定标准
（1）国家药品标准 《中华人民共和国药典》 （Chinese Pharmacopoeia, CP) 《中华人民共和国卫生部药品标准》 （部颁标准）： 《国家药品监督管理局标准》 （局颁标准）：
要求：①具有国内的先进水平；②真正具有可控性。
地方标准：省市自治区药品标准。 （2）临床研究用质量标准：
新药-控制临床用药质量-均衡性、安全-修定 （3）新药试行标准。批准为试生产的新药，其标准
试行期为3年，其他新药的标准试行期为2年， 试行期过后，就能转为部颁标准。
– B 企业标准
二、制定质量标准的前提