1——I型和II型单纯疱疹病毒感染的抗病毒治疗（2011年10月）目前,在有效的抗I型单纯疱疹病毒(HSV-l)和II型单纯疱疹病毒(HSV-2)的药物中,除膦甲酸和西多福韦外,其他所有抗病毒药物均为核苷类似物。
其中阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦均为适用于大多数单纯疱疹病毒感染的一线抗病毒药物,而西多福韦、膦甲酸、更昔洛韦、缬更昔洛韦等二线抗单纯疱疹病毒药物对a疱疹病毒亚科病毒也有效,尤其是治疗抗阿昔洛韦的单纯地疹病毒分离株。
本文对1型和II型单纯疱疹病毒感染的抗病毒治疗进行全而综述。
一、阿昔洛伟阿昔洛韦为原形抗病毒药物,也是治疗单纯疱疹病毒感染最有效的一线药物。
临床应用约20年,证明其无论对免疫力正常还是低下的轻至重度单纯疱疹病毒感染患者的治疗均安全、有效。
1.作用机制和药代动力学阿昔洛韦为脱氧鸟苷类似物,带有一无环侧链,该侧链3-羟基基团缺乏天然核苷。
因此,阿昔洛韦可被受染细胞优先摄取,再被经病毒编码的胸苷激酶(TK)单膦酸化,宿主细胞胸苷激酶大约在百万倍数量级上将阿昔洛节转化为单膦酸化衍生物;随后宿主细胞进一步使其二膦酸化和三膦酸化。
在单纯疱疹病毒感染的细胞中阿昔洛韦三膦酸盐水平为非受染细胞的40~100倍。
阿昔洛韦膦酸盐通过抑制病毒DNA聚合酶从而阻止病毒DNA合成。
口服阿昔洛韦的生物利用度极差,仅15%~30%口服药物能被吸收。
静脉应用阿昔洛韦(2.50~15.00mg/kg)后其稳态血药浓度范围为 6.70~20.60ug/mL。
该药在体内分布广泛,脑脊液中的药物浓度约为血药浓度的50%。
阿昔洛韦还可通过胎盘并在母乳中蓄积。
其与蛋白质的结合率为9%~33%,至少20%的药物代谢为无生物活性产物。
在肾功能正常情况下,对于大龄儿童和成人其药物半衰期为2~3h;新生儿肌苷清除率为2.50~5.00h。
60%以上的药物通过尿液排出,肾功能不良的患者药物排出时间延长。
终末期肾病患者阿昔洛韦半衰期约为20h,肌酐清除率<50mL/(min·1.73m)的患者需要调整剂量。
血液透析可有效清除血液中的阿昔洛韦,但阿昔洛韦不能被连续的腹膜透析所清除。
2．抗病毒治疗(l)单纯疱疹病毒性脑炎(HSE):此类型患者需要静脉应用阿昔洛韦,剂量30mg/kg,1次/d,连续治疗14~2ld。
有些专家推荐静脉予大剂量阿昔洛韦(45~60mg/kg,l 次/d),但大龄儿童和成人随着剂量的增加也使神经毒性随之逐渐严重并成为限制其临床应用的主要因素。
未经治疗的单纯疱疹病毒性脑炎患者病死率>70%,幸存者中仅 2.50%患者神经功能能够恢复至正常水平;即使给予适当的抗病毒治疗,单纯疱疹病毒性脑炎患者的病死率和患病率仍处于较高水平,病死率为19%,62%的幸存者遗留神经系统后遗症。
(2)新生儿单纯疱疹病毒感染:目前美国儿科学会(AAP)推荐阿昔洛韦治疗新生儿单纯疱疹病毒感染,总剂量为60mg/(kg·d)静脉滴注,3次/d,早产儿基于肌醉清除率考虑,静脉滴注阿昔洛韦的间隔需延长。
对于播散性感染或累及中枢神经系统的新生儿,抗病毒治疗的疗程为21d。
对于皮肤、眼和口腔感染的患者,疗程为14d。
静脉应用上述剂量抗病毒药物的主要不良反应是粒细胞减少症,约有1/5单纯疱疹病毒局限性(中枢神经系统或口腔)感染患者可出现绝对的中性粒细胞计数减少(中性粒细胞计数绝对值≤1000/u)。
因此,需要在静脉应用昔洛韦的整个过程中每2周监测血液中性粒细胞计数,若中性粒细胞计数绝对值持续<500/闪,则应考虑减少阿昔洛韦剂量或应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。
所有累及中枢神经系统的单纯疱疹病毒感染患者,在结束阿昔洛韦静脉滴注后需反复进行腰椎穿刺检查,以确定脑脊液标本中单纯疱疹病毒聚合酶链反应(PCR)检测结果呈阴性,对于检测结果呈阳性者需继续接受阿昔洛韦治疗直至PCR检测结果呈阴性。
大剂量阿昔洛韦(60mg/kg,l次/d)连续治疗21d,可使单纯疱疹病毒播散性感染的新生儿在12月龄时的病死率降至29%、单纯疱疹病毒感染累及中枢神经系统的新生儿病死率降至4%。
3．不良反应阿昔洛韦最严重的不良反应是神经毒性,常见于肾功能障碍者,原因是这些患者常保持较高水平的血药浓度。
神经毒性一般多出现于初始治疗的数天内,表现为嗜睡、意识混乱、幻觉、震颤、癫病发作、锥体外系征等改变,这些症状与体征在终止治疗后的数天内可自行缓解。
尽管体外实验发现,阿昔洛韦高血药浓度具有遗传诱变性,但动物实验未发现其致畸性。
孕妇应用阿昔洛韦并未发现胎儿发生先天性缺陷或其他不良妊娠结果,但可供参考的资料十分有限。
阿昔洛韦联合其他肾毒性药物如环袍素或两性霉素B,其肾毒性明显增加。
同时应用齐多夫定和阿昔洛韦可能会发生嗜睡和昏睡。
丙磺舒具有延长阿昔洛韦半衰期的作用,而阿昔洛韦则能降低一些药物的清除率并延长其半衰期,如甲氨蝶吟4．耐药性单纯疱疹病毒对阿昔洛韦的耐药性已经成为重要的临床问题,特别是长期进行抗病毒治疗的免疫力低下患者病毒DNA聚合酶基因虽很少发生突变,但病毒胸昔激酶基因突变可导致病毒对阿昔洛韦耐药。
耐药的病毒株可导致严重的、进展性的薪膜病和罕见的内脏播散。
据文献报道,正常宿主即存在单纯疱疹病毒耐药的病毒株,但是仍以长期服用阿昔洛韦的反复发作性生殖器感染者的耐药最为常见。
二、泛昔洛韦和喷昔洛韦泛昔洛韦是喷昔洛韦的前体,无活性,化学结构属于双乙酸醋,为无环的核普类似物。
口服后全身吸收,泛昔洛韦迅速去乙酸化且被氧化形成有活性的母体药物喷昔洛韦。
1．作用机制和药代动力学喷昔洛韦的作用机制与阿昔洛韦相似,但其抑制疱疹病毒DNA聚合酶的效力约为阿昔洛韦的l%。
由于喷昔洛韦在细胞内的浓度较高且半衰期长(7~20h),故为一种有效的抗病毒药物口服泛昔洛韦后喷昔洛韦的生物利用度约为70%,静脉滴注(10mg/kg)时其血药浓度的峰值约为口服剂量(250mg)的6倍。
食物可以影响药物吸收,但并不影响最终的血药浓度、2．抗病毒治疗喷昔洛韦(亦即泛昔洛韦)抗疱疹病毒属病毒的活性与阿昔洛韦相似。
除厂单纯疱疹病毒,喷昔洛韦在体外对带状疱疹病毒、EB病毒和乙型肝炎病毒也具有活性。
泛昔洛韦多用于治疗急性带状疱疹感染,以及具有免疫力的生殖器单纯疱疹病毒感染患者的抑制性治疗;局部、认用喷昔洛韦软膏可以治疗成人复发性口唇疱疹。
3．不良反应与耐药性泛昔洛韦与阿昔洛韦一样,具有较好的耐受性及同样需要由病毒编码的胸普激酶激活作用,缺乏胸朴激酶的病毒对阿昔洛韦和喷昔洛韦耐药。
对阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒株,如果改变胸昔激酶或DNA聚合酶基因突变可能对喷昔洛韦敏感。
二、伐昔洛韦伐昔洛韦是阿昔洛韦的左旋缬氨酞醋。
日服后经肝脏代谢快速转化为阿昔洛韦其安全性和治疗有效性与阿昔洛韦相似,而且具有较强的药代动力学优势。
1．作用机制和药代动力学作为阿昔洛韦的前体,伐昔洛韦具有与其母体药物—阿昔洛韦相同的作用机制、抗病毒谱和耐药性。
口服伐昔洛韦后,其在胃肠道和肝脏经过首过效应快速而完个地转化为阿昔洛韦。
伐昔洛韦的生物利用度>50%,是阿昔洛韦生物利用度的3~5倍,服药后l.50h即可达到高峰血药浓度,口服剂量为100~2000mg时,其血药浓度为0.80~8.50ug/ml。
2.抗病毒治疗对于单纯疱疹病毒性脑炎,目前尚无证据证明口服伐昔洛韦进行抑制性治疗能有效预防神经系统病变伐昔洛韦主要适用于带状疱疹的治疗及生殖器疱疹的抑制性治疗。
3.不良反应和耐药性伐昔洛韦的药物不良反应和可能存在的药物相互作用与阿昔洛韦相同。
单纯疱疹病毒对伐昔洛韦的耐药性可能因病毒胸昔激酶或病毒DNA聚合酶基因突变引起,对伐昔洛韦耐药的病毒株主要出现在接受药物化疗的癌症患者、骨髓和内脏器官移植的受体、催患先天性免疫缺陷综合征的儿童和新生儿。
四、西多福韦西多福韦的主要适应证是巨细胞病毒引起的获得性免疫缺陷综合征(AIDS,亦称艾滋病)相关性视网膜炎西多福韦的作用机制并不依赖于病毒胸什激酶的活性,因此,西多福韦可用于对阿昔洛拓耐药的I型和II型单纯疱疹病毒感染的治疗!。
作用机制和药代动力学西多福韦为新型无环膦酸化核什类似物,其原始构成已包含单个膦酸基,因此,西多福韦完成最初的膦酸化并不需要病毒的胸什激酶在这一点上。
西多福韦与阿昔洛韦、更昔洛韦等核什类似物有所不同细胞激酶附加在另外2个膦酸基团上,使西多福韦转变为有活性的二膦酸盐形式。
西多福韦的作用机制与其他核什类似物极为相似,经口服后仅2%~26%被吸收,因此给药途径以静脉方式最佳二该药的血浆半衰期为 2.60h。
但细胞内有效代谢产物的半衰期为17~48h;90%的药物成分在肾脏经肾小管的分泌作用排出体外。
2．抗病毒治疗西多福韦在美国被批准用于治疗艾滋病患者的巨细胞病毒性视网膜炎(CMVR)。
该药不仅对巨细胞病毒感染性疾病有效,同样适用于单纯疱疹病毒感染性疾病,尤其对阿昔洛韦和膦甲酸耐药的单纯疱疹病毒株的疗效更佳。
由于西多福韦的毒性作用,故未被用于疱疹病毒感染的预防性抗病毒治疗。
其禁用于以下情况:血清肌酐>132.60umol/L,肌酐清除率≤55ml/min。
或尿蛋白>8841umol/L。
对于血清肌醉水平>26.52~35.36umol/L的患者而言,西多福韦的维持剂量则必须从5mg/kg降至3mg/kg,若血清肌酐水平>44.20umol/L,应认即停药。
3．不良反应经静脉途径给予西多福韦的主要不良反应为肾毒性,肾脏细胞中西多福韦水平高于其他组织约100倍,如果补液不充分和不予丙磺舒,可导致严重的近端肾小管损害。
其肾毒性表现为蛋白尿和糖尿,为了减少肾毒性,治疗期间应大最饮水和联合应用丙磺舒。
西多福韦不可与其他可能造成肾毒性的药物联合应用。
其他不良反应中还有粒细胞减少症、眼压过低和代谢性酸中毒。
五、膦甲酸膦甲酸是无机焦膦酸盐的有机类似物,化学名称为膦酸二钠甲酸盐或膦酞基甲酸(PFA)。
因此,是唯一非核苷或核苷类似物的抗疱疹病毒药物。
它具有鳌合二价金属离子的活性,例如钙、镁,以形成稳定的配位化合物。
膦甲酸对耐药的疱疹病毒感染有效1．作用机制和药代动力学膦甲酸通过阻断焦膦酸盐的结合位点或防止从脱氧核昔酸三膦酸盐裂解为焦膦酸盐而直接抑制DNA聚合酶。
它是病毒DNA聚合酶或人类免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶的非竞争性抑制剂,不参与病毒DNA 链的延长。
膦甲酸口服后很少被吸收,其生物利用度仅为20%,因此只能通过静脉途径给药,按照60mg/kg剂量其最大血药浓度为500umol/L;脑脊液中的浓度约为血药浓度的2/3。
膦甲酸的半衰期为48h。
80%的膦甲酸以原形经尿液排出,即使有轻微肾功能障碍的患者也需要调整剂量。
