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!()*+,!ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０６．００５肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症管理中国专家共识（２０２２版）中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会通信作者：袁响林，ｙｕａｎｘｉａｎｇｌｉｎ＠ｈｕｓｔ．ｅｄｕ．ｃｎ摘要：血小板减少症和肝损伤是肿瘤患者常见且严重的临床问题。
肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症（ＴＣＬＩ）的病因更加复杂，但常见于肝损伤和肿瘤治疗。
肿瘤治疗所致血小板减少症的管理已逐渐形成规范，肝损伤相关血小板减少症随着相关药物的获批上市，管理日益明晰。
但肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症的管理仍是空白，血小板减少症和肝损伤的叠加进一步增加了肿瘤治疗的难度。
为此，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会组织专家对文献进行分析和讨论，形成肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症管理中国专家共识（２０２２版），以指导临床实践。
关键词：肿瘤；肝病；肝损伤；血小板减少症；专家共识Ｃｈｉｎｅｓｅｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓｏｎｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｉｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ（２０２２ｅｄｉｔｉｏｎ）ＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｆＮｅｏｐｌａｓｔｉｃＳｕｐｐｏｒｔｉｖｅ－ｃａｒｅ（ＣＯＮＳ），ＣｈｉｎａＡｎｔｉ－ＣａｎｃｅｒＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＹＵＡＮＸｉａｎｇｌｉｎ，ｙｕａｎｘｉａｎｇｌｉｎ＠ｈｕｓｔ．ｅｄｕ．ｃｎＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａａｎｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙａｒｅｃｏｍｍｏｎａｎｄｓｅｒｉｏｕｓｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｂｌｅｍｓｉｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｅｅｔｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｉｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ（ＴＣＬＩ）ｉｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ，ｗｈｉｃｈｉｓｃｏｍｍｏｎｉｎｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙａｎｄｔｕｍｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｈａｓｇｒａｄｕａｌｌｙｂｅｃｏｍｅｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ，ａｎｄｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｉｓｂｅｃｏｍｉｎｇｃｌｅａｒｗｉｔｈｔｈｅａｐｐｒｏｖａｌａｎｄｍａｒｋｅｔｉｎｇｏｆｒｅｌｅｖａｎｔｄｒｕｇｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＴＣＬＩｉｓｓｔｉｌｌｂｌａｎｋ，ａｎｄｔｈｅｓｕｐｅｒｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａａｎｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙｆｕｒｔｈｅｒｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙｏｆｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｆＮｅｏｐｌａｓｔｉｃＳｕｐｐｏｒｔｉｖｅ－ｃａｒｅ，ＣｈｉｎａＡｎｔｉ－ＣａｎｃｅｒＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｒｇａｎｉｚｅｓｅｘｐｅｒｔｓｔｏａｎａｌｙｚｅａｎｄｄｉｓｃｕｓｓｒｅｌｅｖａｎｔｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｔｏｆｏｒｍａＣｈｉｎｅｓｅｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓｏｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｉｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ（２０２２Ｅｄｉｔｉｏｎ）ｔｏｇｕｉｄｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｃａｎｃｅｒ；ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；ＬｉｖｅｒＩｎｊｕｒｙ；Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ；ＥｘｐｅｒｔＣｏｎｓｅｎｓｕｓ本文中文版首次发表于［肿瘤防治研究，２０２３，５０（３）：２１１－２２３］ 血小板减少症通常定义为外周血中血小板计数＜１００×１０９／Ｌ［１］，是肿瘤患者常见并发症。
中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识一、本文概述随着癌症治疗方法的不断进步，化疗作为其中的重要手段，为众多癌症患者带来了生存的希望。
化疗药物在杀灭肿瘤细胞的也常常伴随着一系列的不良反应，其中最为常见的就是化疗相关性血小板减少症。
为了规范我国肿瘤化疗相关性血小板减少症的诊疗行为，提高临床医生的诊疗水平，保障患者的安全与健康，我们组织专家团队，结合国内外最新的研究成果和临床实践经验，制定了《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识》。
本共识旨在明确化疗相关性血小板减少症的定义、发病机制、诊断方法、治疗策略以及预防措施，为临床医生提供科学、规范、实用的诊疗指导。
我们也希望通过这一共识的推广与实施，促进国内外同道之间的交流与合作，共同推动化疗相关性血小板减少症诊疗水平的提高，为更多的癌症患者带来福音。
二、化疗相关性血小板减少症的流行病学和发病机制化疗相关性血小板减少症（Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia，CIT）是化疗过程中常见的血液学毒性反应之一，其发生率及严重程度因化疗药物种类、剂量、治疗方案以及患者个体差异而异。
据流行病学调查，接受化疗的恶性肿瘤患者中，约20%～50%会出现不同程度的血小板减少症。
严重者可导致出血风险增加，甚至危及生命。
化疗相关性血小板减少症的发病机制复杂，涉及多个环节。
化疗药物对骨髓造血干/祖细胞的直接损伤是最主要的原因之一。
这些药物可抑制骨髓内巨核细胞的成熟与分化，从而减少血小板的生成。
化疗药物还可诱导机体产生免疫反应，导致血小板破坏增加。
化疗药物还可能影响血小板的功能，如抑制血小板聚集、促进血小板凋亡等。
不同类型的化疗药物对血小板生成的抑制作用有所不同。
例如，烷化剂类、抗代谢类、抗肿瘤抗生素等药物主要抑制骨髓造血干/祖细胞的增殖与分化；而铂类药物则主要通过诱导免疫反应导致血小板破坏增加。
在临床实践中，应根据患者的具体情况选择合适的化疗药物，以减少血小板减少症的发生。
中国成人重症患者血小板减少诊疗专家共识一、本文概述《中国成人重症患者血小板减少诊疗专家共识》是一份针对成人重症患者血小板减少问题的权威指南。
血小板减少是重症患者常见的临床问题，可能引发出血风险增加，甚至危及生命。
因此，本共识旨在提供全面、科学、实用的诊疗建议，帮助医生更好地处理成人重症患者的血小板减少问题。
本共识首先概述了血小板减少的定义、分类和评估方法，为后续诊疗提供基础。
接着，详细讨论了血小板减少的病因和发病机制，包括感染、药物、自身免疫性疾病等多种因素。
在此基础上，共识提出了针对不同病因的诊疗策略，包括药物治疗、输血治疗、手术治疗等多种手段。
本共识还强调了预防和治疗出血并发症的重要性，提出了具体的预防和治疗措施。
对于特殊人群如老年人、孕妇、肝肾功能不全患者的血小板减少问题，也给出了针对性的建议。
本共识总结了当前血小板减少诊疗领域的研究进展和未来发展方向，为临床医生提供了宝贵的参考信息。
通过遵循本共识的建议，我们期望能够提高成人重症患者血小板减少的诊疗水平，降低出血风险，改善患者预后。
二、定义与分类定义：血小板减少症，即血小板计数低于正常参考值下限，在中国成人中通常被定义为血小板计数低于100×10^9/L。
在重症患者中，血小板减少症往往更为复杂，可能涉及多个病理生理过程，并与疾病预后紧密相关。
生成减少型：由于骨髓造血功能受损或受抑制，导致血小板生成不足。
常见于再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征等。
破坏过多型：由于免疫介导的血小板破坏增加，如免疫性血小板减少症（ITP）。
分布异常型：如脾大导致的血小板滞留于脾脏，造成外周血血小板减少。
急性血小板减少：血小板计数在短时间内迅速下降，常见于感染、药物反应等。
慢性血小板减少：血小板计数持续低于正常参考值下限，常见于慢性ITP、骨髓增生性疾病等。
在重症患者中，血小板减少症往往不是单一原因造成，而是多种因素共同作用的结果。
因此，对于重症患者的血小板减少症，需要全面考虑其可能的病因和病理生理过程，以便进行精准的诊断和治疗。
最新：中国肿瘤相关贫血诊治专家共识(2023版)肿瘤相关贫血(cancer related anemia,CRA)主要是指肿瘤患者在疾病进展和(或)治疗过程中发生的贫血，表现为外周血中单位容积内红细胞数减少、血红蛋白浓度减低或红细胞比容(red blood cell specific volume, HCT)降低至正常水平以下。
30%~90%的肿瘤患者合并贫血，其发生率及严重程度与年龄、肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量及化疗期间是否发生感染等因素有关。
CRA 会导致患者出现多脏器缺血缺氧性改变和免疫力降低，加剧疾病进展，影响预后，严重影响患者的生存质量。
出血、溶血、机体营养吸收障碍、遗传性疾病、肾功能不全、内分泌紊乱及患者接受长期多种治疗等均为CRA 发生的主要原因。
恶性肿瘤本身也能通过多种途径导致或加重贫血，如肿瘤直接侵犯骨髓产生细胞因子导致铁吸收障碍，肿瘤侵犯血管或器官导致慢性失血等。
多数情况下，CRA 属于低增生、正细胞性贫血，血清铁和转铁蛋白饱和度降低，而血清铁蛋白正常或升高。
化疗药物可通过阻断红系前体细胞的合成直接影响骨髓造血。
细胞毒性药物的骨髓抑制效应可能会在重复治疗周期的过程中蓄积，导致贫血的发生率和严重程度随着化疗周期增多而增高和加重。
铂类药物广泛应用导致的肾不良反应为CRA 发生的一个重要因素。
细胞毒性药物和铂类药物能促进红细胞凋亡，同时会造成肾小管细胞损伤导致内源性促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)减少而导致贫血。
化疗新药的开发及联合应用使贫血问题在临床上日渐凸显。
此外，靶向治疗药物也会引起血液不良反应，如PARP 抑制剂可靶向作用于PARP1、PARP2、PARP3 和PARP13,PARP 除参与DNA 修复外，在其他生理过程中也起到重要作用，PARP1 调节骨髓或血液系统的细胞分化，PARP2 在调节红细胞生成过程中发挥作用。
研究表明，PARP2 缺失会损伤小鼠红系细胞分化，增加溶血反应，导致贫血。
2023版《中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识》
肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是抗肿瘤药物常见的不良反应，不仅增加患者出血风险、延长住院时间、增加医疗费用，还会影响抗肿瘤治疗的疗效，对患者长期生存产生不利影响¹。
2019年中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和肿瘤支持治疗专业委员会联合发布了《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识（2019版）》（以下简称2019版共识）²。
然而三年来，肿瘤治疗技术和药物日新月异，引起的CTIT更加复杂难治，迫切需要新的管理共识指引现阶段CTIT 的防治。
应时代所需，近日，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和肿瘤支持治疗专业委员会组织国内权威专家共同更新了《中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）》（以下简称2023版共识），以期为临床医生提供更符合当前中国国情、科学的CTIT防治指导意见，更好地规范临床实践，满足临床需求。
本文对共识中的关键信息进行解读，以供医疗工作者参考应用。
披沙沥金，挖掘精粹——共识更新要点汇总
当今肿瘤治疗已发展为由化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗及细胞治疗等多种治疗手段结合的综合治疗，治疗引起的CTIT也变得更为复杂，2023版共识紧随肿瘤治疗发展步伐对CTIT的概念、诊疗与预防等做出了更新。
CTIT概念扩展
此次共识全面更新了CTIT的涵盖范围，除2019版共识中着重介绍的化疗相关血小板减少症外，纳入了免疫治疗相关血小板减少症和靶向治疗药物相关血小板减少症。
2023版共识进一步细化了CTIT治疗目标：（1）降低血小板减少所导致的出血风险；（2）提高血小板最低值，缩短血小板减少的持续时间；（3）减少CTIT导致的剂量强度降低及对远期生存的不良影响。
治疗方案：在2023版共识中，分子靶向治疗药物相关血小板减少（TTIT）和化疗药物相关血小板减少（CIT）的治疗方案相同。
对于血小板计数≤10×10⁹/L、CTIT合并世界卫生组织（WHO）出血分级2级及以上，或WHO 出血分级1级但有高出血风险的患者推荐输注血小板（推荐级别：1类）。
实体瘤CTIT患者推荐在血小板计数<75×10⁹/L时应用重组人血小板生成素（rhTPO）或重组人白细胞介素11（rhIL-11）；对rhTPO或rhIL-11疗效不佳或不耐受的患者，可考虑使用血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）（推荐级别：2A）。
此外，2023版共识新增免疫检查点抑制剂相关血小板减少（ICIIT）治疗方案，建议对于免疫检查点抑制剂导致的继发性免疫性血小板减少症
（ITP），参考成人原发性ITP指南予以相应处理³。
在一线治疗失败时可以考虑使用TPO-RA。
CTIT预防相关更新
2023版共识进一步明确了CTIT二级预防的定义及用药时间，提出针对上一个治疗周期发生过≥3度的严重血小板减少的患者以及发生2度血小板减少但同时伴有一项出血高风险因素的患者，为保证后续化疗顺利进行，推荐在本周期化疗后1~2天开始预防性应用促血小板生成药物。
防微杜渐，未雨绸缪——论CTIT预防的重要性
防患于未然之前，更胜于治乱于已成之后。
基于血小板减少发生的延迟性特点以及对患者本身和抗肿瘤治疗的不良影响，2023版共识对CTIT的预防作出强调。
2023版共识指出，临床上CTIT通常发生在化疗1周后，而内源性促血小板生成素（TPO）提升外周血血小板计数至少需要5~7天，在此过程中患者可能会出现血小板计数的最低值，可能导致出血和严重并发症。
因此，许多专家建议对已经出现过严重CTIT的患者或者高风险人群进行预防。
CTIT的预防包括一级预防和二级预防。
一级预防是指对于容易出现CTIT
的药物，在首次进行抗肿瘤治疗后即予以升板药物预防。
但目前CTIT的一级预防尚缺乏明确的循证支持。
二级预防主要针对上一个治疗周期已发生CTIT患者，目的是保证治疗按时足量进行。
2023版共识推荐上一个化疗周期发生过≥3度血小板减少以及发生2度血小板减少但同时伴有至少一项出血高风险因素的患者，在本周期化疗后1~2天开始应用促血小板生成药物进行CTIT二级预防（推荐级别：2B）。
2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》⁴也强调了二级预防的重要性，并明确对于上一个化疗周期血小板计数最低值<50×10⁹/L的患者，或上一个化疗周期血小板计数最低值≥50×10⁹/L但<75×10⁹/L且有出血高风险因素的患者，可使用口服TPO-RA海曲泊帕进行二级预防（Ⅱ级推荐，2A类证据）。
有的放矢，共识推荐——海曲泊帕防治CTIT未来可期
2023版共识推荐实体瘤CTIT患者在血小板计数<75×10⁹/L且对rhTPO 或rhIL-11疗效不佳或不耐受时，可考虑使用TPO-RA（推荐级别：2A）。
在TPO-RA药物中，我国自主研发的1类创新药海曲泊帕疗效突出。
作为国内首个取得CTIT随机双盲多中心II期注册临床研究阳性结果的口服TPO-RA药物，海曲泊帕为肿瘤患者的CTIT的管理提供了更优的选择。
注册临床研究结果显示⁵，接受海曲泊帕（起始剂量7.5mg/d）治疗的患者，85.7%能够在14天内血小板计数≥100×10⁹/L并恢复化疗，血小板
计数恢复至≥100×10⁹/L的中位时间为7.5天；72%能够完成2个连续化疗周期且未因血小板减少导致化疗方案调整，同时未使用升血小板援救治疗；从主要研究终点来看，海曲泊帕治疗有效率（在开始海曲泊帕治疗后14天内血小板≥100×10⁹/L并恢复化疗，后续能够完成两个连续化疗周期，无因血小板减少导致的化疗方案调整且未使用任何升血小板援救治疗)为60.7%，显著高于安慰剂组（12.9%，P=0.0001)。
同时，海曲泊帕耐受性良好，安全可控，未发生严重程度≥3级与药物相关的不良事件（TEAEs)、治疗相关严重不良事件（SAE）以及出血，未发生血栓形成/血栓栓塞事件。
这表明，海曲泊帕连续给药可以显著提升CTIT人群的治疗有效率，使患者血小板恢复更快；连续使用海曲泊帕进行预防可保证后续化疗的及时开始和顺利进行，但未增加安全风险。
2022年美国血液学会（ASH）年会上公布的另外一项研究显示，在血小板计数≤50×10⁹/L的实体瘤CTIT患者中，海曲泊帕5mg/d联合rhTPO 治疗7天内应答率显著优于rhTPO单药（75.0% vs 30.0%，P<0.05），且两组中位治疗时间存在显著差异（6.5天vs 9.5天，P＜0.0001），而不良事件发生率差异无统计学意义，提示海曲泊帕联合rhTPO可更快且更有效地提升血小板水平，而不增加安全性顾虑⁶。
此外，海曲泊帕作为小分子非肽类TPO-RA药物，不与内源性TPO竞争性结合受体，不诱导体内TPO抗体产生，不干扰内源性TPO生成反馈机制，升板更稳定。
作为口服制剂，海曲泊帕使用更方便，能减少患者住院
时间和频繁往返医院的次数，可更好地满足院外管理需求。
同时，海曲泊帕使用更安全，在海曲泊帕所有的CTIT临床研究中，未观察到血栓事件发生，发生率低于其他TPO-RA药物。
综上所述，海曲泊帕为CTIT患者提供了高效、安全、便利的选择，在CTIT的治疗与预防方面应用前景广阔。
结语
CTIT是抗肿瘤药物的常见不良反应之一。
随着肿瘤治疗的发展，新型治疗方式导致血小板减少的原因以及疾病特点更加复杂，亟需与时俱进调整CTIT的临床防治策略。
2023版共识纳入了CTIT防治最新证据，提供了更符合当前临床现状的CTIT防治指导意见，犹如一盏明灯，照亮CTIT患者的规范化诊疗之路。
参考文献：
1. Ten Berg MJ, et al.Thrombocytopenia in adult cancer patients receiving cytotoxic chemotherapy: results from a retrospective hospital‑based cohort study[J]. Drug Saf, 2011, 34(12):1151‑1160.
2. 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019版)[J].
中国肿瘤临床与康复, 2019, 46(18):923‑929.
3. 庄俊玲, 赵静婷, 郭潇潇,等. 免疫检查点抑制剂相关血液毒性处理的临床诊疗建议[J]. 中国肺癌杂志, 2019,22(10):676-680.
4. 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2023.
5. Jun Ma, Yusheng Wang, Jun Yao, et al. A multicenter. randomized phase trial on the efhcacy and safety of hetrombopag for the treatment of chemotherapy induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors. 2023 EICM abstract 2360.
6. Yan, D., Yang, J., Gao, Y., et al. Combination of Thrombopoietin Receptor Agonist and Recombinant Human Thrombopoietin for Treating Cancer Therapy Induced Thrombopenia. Blood, 2022.。
