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病例分析患者马某，男，14岁。
主诉：双上肢抖动1年，言语不清5个月。
现病史：患者1年前逐渐出现双上肢不自主抖动，尤其在拿东西时抖动更明显，静止时较轻，日常生活无明显影响。
5个月前肢体抖动有所加重，并出现流涎、言语不清，有时吞咽困难及饮水呛咳。
无发热，无智能下降，无肢体麻木及无力，病情无波动，无二便障碍。
既往史：无特殊。
同胞兄妹4人，其二姐8岁时死于“急性坏死性肝炎”，其四弟患“肝硬化”死亡。
神经系统查体：神志清楚，记忆力计算力基本正常，构音障碍，双瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射灵敏，面纹对称，伸舌居中。
四肢肌力V级，双上肢姿势性震颤，双上肢肌张力轻度增高（曲肌伸肌均高），共济运动检查大致正常，深浅感觉正常，四肢腱反射（++），双侧Babinski征(+)。
辅助检查：血尿常规、血生化基本正常。
血清铜蓝蛋白：110mg/L（210-530 mg/L）头颅MRI：双侧基底节、桥脑T1加权像为低信号和稍低信号，T2加权像和FLAIR像可见高信号（见图）。
眼科裂隙灯查双侧角膜K-F环(+)腹部B超：肝胆胰脾肾未见异常。
腰穿检查：脑脊液压力、常规及生化均正常。
脑电图：轻度异常。
考试要求：请学生汇报病例特点（15分）、定位诊断（15分）、定性诊断（10分）和鉴别诊断（10分），进一步检查和治疗原则（10分），并回答考官提问（40分）。
问题1.肝豆状核变性的遗传方式？（20分）？问题2.肝豆状核变性患者怎样进行饮食指导（20分）？参考答案一、病例特点（15分）：1、青少年患者，缓慢起病，逐渐进展。
2、既往史无特殊，家族中同胞兄妹有肝病史。
3、主要表现为肢体震颤、言语不清，逐渐加重。
肢体抖动在运动时明显，安静时减轻。
无智能减退。
4、查体：构音障碍，双角膜K-F环(+)。
双上肢姿势性震颤肌张力轻度增高，双侧Babinski征(+)。
5、辅助检查：血清铜兰蛋白明显减低，头MRI示双基底节、脑干异常信号。
二、定位诊断（15分）：肢体震颤，双上肢肌张力轻度增高（曲肌伸肌均高），定位于锥体外系；双侧病理征阳性，定位于锥体束；角膜K-F环(+)，角膜受累。
肝豆状核变性的病例及治疗一病例1.女，十二周岁，因全身及眼睛发黄到医院治疗，住进两天后引起急性溶血性贫血和肝功能衰竭，经过抢救治疗四十几天病情好转，后经过眼睛，铜蓝蛋白和尿铜检查初步诊断为肝豆状核变性病。
2.男，18岁，十三天前因肠炎发烧，查血常规，查出血小板低，后排除白血病后，查出肝硬化，铜指标异常确诊为肝豆状核变性。
第一周医生猜测是白血病，打头孢做常规退烧治疗。
十天后后确诊为肝豆状核变性。
3.男，20岁，走路的样子不好看，说话像大舌头，左胳搏发硬，身子有点拗。
曾被误诊精神分裂症。
二诊断和治疗肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。
由于铜沉积于肝、脑、肾和眼角膜及全身，引起多器官脏器损伤，如肝硬化、肾病、脑损害以及角膜色素环、溶血性贫血。
HLD是少数可治疗的遗传性疾病之一，如能获得早期诊断、早期有效的排铜治疗，对改善患者的生活质量、降低病死率均有重要意义。
1.辨证论治辨证分型论治HLD的文献报道并不多见，HLD的辨证分型临床尚未统一，尤其缺少较多样本的临床研究。
谌宁生将该病辨证分为4型：肝风内动型，治以滋养肝肾、柔肝熄风，方用大定风珠加减；湿困脾胃型，治以芳香化湿、健脾和胃，方用藿朴夏苓汤加减；痰浊阻络型，治以祛痰通络、醒脑开窍，方用涤痰汤加减；热毒内盛型，治以清热解毒、泻肝降火，方用龙胆泻肝汤加减。
崔世麟对青霉胺治疗不适应者根据首发症状不同辨证分型：锥体外系症状首发属中州阳微、痰湿内阻，治宜悦胃醒脾、化湿祛痰，拟方苓桂术甘汤合二陈汤加减；精神症状首发属肝失条达、疏泄失司，治宜养肝疏肝，拟方一贯煎治疗；肝脏症状首发属脾胃阳虚、气机阻滞，治宜温阳疏利，予茵陈术附汤加减；骨关节和肌症状首发属肾精亏损、髓海不足，治宜补肾健骨强筋，用左归饮和六味地黄丸交替应用；皮肤变黑者属气滞血瘀、肌肤不润，治宜活血通络，以桃红四物汤加减；月经失调首发属痰湿阻络，治宜化痰祛湿，用济生导痰汤治之。
肝豆状核变性及典型病例分享专家简介张缭云山西医科大学第一医院感染病科主任、主任医师、教授，山西省学术技术带头人，山西省优秀专家，山西省高校131领军人才，中华医学会肝病学分会遗传代谢学组委员，全国疑难及重症肝病协作组成员，中国医师协会感染病专业委员会常委，山西医学会肝病学分会主任委员，山西医师协会感染病分会会长，山西医学会肝病学分会主任委员，山西省肝病诊疗中心主任，山西省感染病医疗质量控制中心主任，山西医学会感染病分会副主任委员，山西医学会结核病分会副主任委员。
No.1概述常染色体隐性遗传病：人类有23对染色体，其中1-22号是常染色体。
由常染色体上隐性致病基因纯合所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。
肝豆状核变性（威尔逊氏病，Wilson's）就属于此类疾病。
通常患者父母携带有杂合的致病基因，但不发病。
Wilson病（WD）是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病，其基因定位于13q14.3，编码1个P型ATP酶，此酶参与铜跨膜转运的代谢过程。
目前研究多认为由于WD基因突变使其功能降低或丧失而导致铜代谢异常，肝合成铜蓝蛋白障碍，胆汁排铜明显减少，铜沉积于肝、脑、肾、角膜、血细胞和关节等组织中，引起了相应脏器损害的临床症状。
铜蓄积可导致肝细胞坏死、肝纤维化；从坏死的肝细胞释放的大量铜可导致溶血，并逐渐沉积在脑、肾、角膜、骨关节部位，引起多器官受累。
不同程度的肝细胞损害，脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着（K-F 环）为其临床特征。
Kinnier Wilson在1912年首次描述，常染色体隐性遗传，突变基因为ATP7B，多在10到40岁发病，在中国较多见。
好发于青少年，男稍多于女，WD也是至今少数几种可治的遗传病之一，2018年被国家纳入第一批罕见病目录。
关于本病，关键是早诊断、早治疗，晚期内科治疗基本无效，只有肝移植。
常见表现：肝脏：表现多样，可仅有肝功能的异常，或以明显肝硬化及其所有并发症就诊，也有急性肝衰竭。
肝豆状核变性案王×,男,42岁,1998年10月28日入院,住院号:4036。
现病史:1年前出现上肢颤动,时轻时重,未经诊治。
1月前因情志不畅出现四肢不自主振摇,开始尚能自制,逐渐加重,并伴有语言缓慢,发音费力,行走不稳。
省人民医院诊断为“肝豆状核变性”,口服青霉胺后,出现轻度发热,周身皮疹,白细胞降至 2.3×109/L,停药后副作用消失。
遂转入我院要求中医治疗。
入院时,四肢不自主振摇,纳呆,尿少便干,夜眠多梦。
平素性情急躁易怒,否认家族遗传病史及重金属接触史。
查体,神志清楚,语言缓慢,慌张步态,四肢快速无规律舞蹈样运动。
双瞳孔等大等圆,肉眼可见患者双眼角膜上缘半月形棕绿色沉淀,即K F环阳性。
肝脾肋下未触及。
四肢肌力Ⅴ级,肌张力增强,腱反射亢进,轮替动作不能,指鼻不准,病理反射未引出。
理化检查:血清铜蓝蛋白含量78 mg%,铜氧化酶活力234 U。
B超回报:早期肝硬化。
MRI回报:双侧壳核呈海棉状长T 1,长T 2信号,脑室系统扩大,脑沟裂增宽。
西医诊断:肝豆状核变性。
中医诊断:颤证(肝肾阴虚)。
治疗原则:滋补肝肾,潜阳熄风。
取穴:太冲、太溪、曲池、尺泽、三阴交、阳陵泉(均为双侧)、廉泉、头针舞蹈区。
针行补法。
治疗初期由于患者四肢振摇不止,肢体穴位得气后不留针。
头针舞蹈区加用G 6805电针仪以断续波留针30分钟。
两周后患者振摇减轻,自诉眼皮发沉,睡眠不佳,加刺上巨虚、照海(均为双侧),肢体穴位留针20分钟。
4周后振摇基本消失,针刺太冲、太溪、阳陵泉透阴陵泉、曲池,并配合口服六味地黄丸。
5周后患者症状全部消失,治愈出院。
按语:肝豆状核变性是Wilson于1912年首次报告,故又称Wilson病。
本病特点是肝脏不能将体内的铜排入胆汁,导致铜异常沉积于人体器官及组织,尤易沉积于肝、脑、肾及角膜。
尽管发病机理尚不明了,但实验室检查可见血清铜蓝蛋白及血清总铜量降低,血清游离铜和铜排泄量增加。
肝豆状核变性的病例及治疗
一病例
1.女，十二周岁，因全身及眼睛发黄到医院治疗，住进两天后引起急性溶血性贫血和肝功能衰竭，经过抢救治疗四十几天病情好转，后经过眼睛，铜蓝蛋白和尿铜检查初步诊断为肝豆状核变性病。
2.男，18岁，十三天前因肠炎发烧，查血常规，查出血小板低，后排除白血病后，查出肝硬化，铜指标异常确诊为肝豆状核变性。
第一周医生猜测是白血病，打头孢做常规退烧治疗。
十天后后确诊为肝豆状核变性。
3.男，20岁，走路的样子不好看，说话像大舌头，左胳搏发硬，身子有点拗。
曾被误诊精神分裂症。
二诊断和治疗
肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。
由于铜沉积于肝、脑、肾和眼角膜及全身，引起多器官脏器损伤，如肝硬化、肾病、脑损害以及角膜色素环、溶血性贫血。
HLD是少数可治疗的遗传性疾病之一，如能获得早期诊断、早期有效的排铜治疗，对改善患者的生活质量、降低病死率均有重要意义。
1.辨证论治辨证分型论治HLD的文献报道并不多见，HLD的辨证分型临床尚未统一，尤其缺少较多样本的临床研究。
谌宁生将该病辨证分为4型：肝风内动型，治以滋养肝肾、柔肝熄风，方用大定风珠加减；湿困脾胃型，治以芳香化湿、健脾和胃，方用藿朴夏苓汤加减；痰浊阻络型，治以祛痰通络、醒脑开窍，方用涤痰汤加减；热毒内盛型，治以清热解毒、泻肝降火，方用龙胆泻肝汤加减。
崔世麟对青霉胺治疗不适应者根据首发症状不同辨证分型：锥体外系症状首发属中州阳微、痰湿内阻，治宜悦胃醒脾、化湿祛痰，拟方苓桂术甘汤合二陈汤加减；精神症状首发属肝失条达、疏泄失司，治宜养肝疏肝，拟方一贯煎治疗；肝脏症状首发属脾胃阳虚、气机阻滞，治宜温阳疏利，予茵陈术附汤加减；骨关节和肌症状首发属肾精亏损、髓海不足，治宜补肾健骨强筋，用左归饮和六味地黄丸交替应用；皮肤变黑者属气滞血瘀、肌肤不润，治宜活血通络，以桃红四物汤加减；月经失调首发属痰湿阻络，治宜化痰祛湿，用济生导痰汤治之。
乔林诚则将该病分为两型：风证型，基本方药用（炙）黄芪、党参、白术、当归、白芍、茯苓、木瓜、山药、玉竹、秦艽；鼓胀型，基本方药用黄芪、山药、薏苡仁、车前子、玉竹、白芍、当归。
王殿华等主张治疗应着重调整脏腑功能，改善气血运行，增强机体代谢排毒机制，勿使铜浊蓄积络脉中毒为患。
治以疏利排毒通络为要，还应注意结合活血行气之法。
具体治法采用疏肝利胆排毒法、清热泻火解毒法，可选三黄汤、龙胆泻肝汤加减治疗；健脾助运、升清降浊排毒法健脾助运，方选补中益气汤加减；通络活血排毒法，重视通络方法的应用，而通络要结合行气活血之法，临床可据症状加减配合以上诸法应用，使络脉畅通、气血调畅，有利于铜浊毒邪代谢排出体外。
2西医治疗
2.1驱铜治疗驱铜药物并不针对病因，仅是降低体内蓄积的铜，使体内铜含量尽量达到产生毒性作用的阈值以下，从而终止或减轻游离铜对组织器官的损害以及防止体内铜再蓄积。
主要药物有重金属螯合剂，如青霉胺(D-penicilamine，PCA)、曲恩汀(trientine)、二巯基丁二酸钠(sodium dimercaptosuccinate，DMS)、二巯基丁二酸(dimercaptosucci acid，DMSA)、二巯基丙磺酸(sodium dimercaptosulphonate，DMPS)、依地酸二钠钙(disodium calcium ethylene diamine tetraacetate，EDTA-CaNa2)等。
重金属螯合剂可以将血浆中及组织中已与酶类结合的
铜离子动员起来形成水溶性铜离子螯合物，由尿和（或）胆道排出体外，从而达到治疗目的。
其中，PCA在治疗HLD的效果已被广泛证明，然而，由于不良反应的存在和治疗开始阶段对肝脏损害与神经功能一过性或持久性加重等众多影响（这种影响可出现在20%～50%的患者中），在一定程度上限制了其使用。
有研究等认为有神经症状的患者使用PCA后有50%出现症状加重，故有神经或精神症状的早期患者应避免常规使用PCA。
因此，开始时应考虑选择其他药物进行治疗。
国内不少学者对几种驱铜药物的临床治疗效果及其毒性及不良反应进行了深入的对比研究。
有研究表明二巯丁二酸长期疗效优于PCA，尤其适用于PCA过敏或治疗无效者。
另有研究显示，不同铜螯合剂治疗前后尿排铜量各组由高到低依次为DMPS组、PCA 组、DMS组、DMSA组、EDTA组。
治疗后各组的有效率由高至低依次为DMPS组、DMS组、PCA组、DMSA组。
各治疗组不良反应发生率由高至低依为PCA组、DMPS组、DMS组、DMSA 组、EDTA组，认为尿排铜和有效率等比较，口服药以PCA为最好，DMSA次之；注射药则以DMPS为最佳，DMS次之，EDTA较差。
张锋研究表明DMSA、DMPS和PCA对人类淋巴细胞DNA都有一定的损伤作用；PCA对DNA的损伤显著高于DMPS和DMSA；DMPS和DMSA 对DNA损伤相似，建议在进行HLD治疗时尽量选用DMSA和DMPS。
因此，作为驱铜治疗，不再一味强调PCA作为治疗HLD首选药物，而应根据驱铜药物的治疗作用、毒性及不良反应、患者的临床症状、临床检查结果等注重个体化选择治疗。
2.2阻止肠道对铜吸收和促进排铜的药物
2.2.1锌剂：锌剂治疗HLD的机制是通过诱导肠黏膜和肝细胞合成金属硫蛋白(metallothionein，MT)，MT与铜有较高的亲合力，从而竞争性地抑制铜在肠道吸收，使肠道铜的排出增加。
MT又是一种羟自由基清除剂；逆转HLD患者体内的氧化型和还原型谷胱甘肽的失衡而达到治疗效果。
2006年，Hoogenraad强调指出：最近几年，锌剂疗法已取代PCA成为HLD首选治疗药物。
目前锌剂已成为HLD的主导治疗药物之一。
锌剂的不良反应较轻，主要有胃肠刺激症状、口唇及四肢麻木、烧灼感，对免疫功能有些影响，可能引起胆固醇代谢紊乱。
对于无症状、轻度症状或经长期PCA治疗临床症状基本消失的患者作为维持治疗，锌剂是一种安全、有效的替代药物。
目前主要有硫酸锌、醋酸锌、甘草锌及葡萄糖酸锌等。
2.2.2四硫钼酸胺(tetrathiomolybdate，TTM):本药与食物同服可与食物中的铜结合，限制了肠黏膜对铜的吸收；又可在肠黏膜中形成铜与白蛋白的复合物，后者不能被肠黏膜吸收而随粪便排出。
它还可以将已经与MT结合的铜竞争性结合，很快以溶解的形式排出体外或以不溶的形式排入胆道或血液。
一项随机试验比较了TTM与曲恩汀对于有神经系统症状的HLD 疗效，TTM被证实比曲恩汀更有效，不良反应更少。
该药起作用快，用药2周可使铜的毒性损害停止，用药8周后效果显著，但长期使用对人体有毒。
国内市场迄今仍无此药。
2.3肝移植随着肝移植技术在国外逐渐成熟开展，肝移植已作为治疗HLD病的重要手段之一。
传统采用原位肝移植、活体部分肝移植、辅助性原位部分肝移植、减体积肝移植、肝段移植、劈离式肝移植等几种手术方法。
国内亦有类似报道，说明肝移植对肝豆状核变性的治疗、保证长期存活具有充分依据。
许多中心报道部分HLD病患者的神经系统症状在肝移植术后明显减轻，早期肝移植可以预防不可逆转的神经系统病变。
移植治疗肝豆状核变性具有广泛的前景，缺点是需长期服用免疫抑制剂抗排斥反应。
多种肝移植技术逐渐成熟在很大程度上减少了患者死亡率并提高了患者生活质量。
但近年提出活体亲属供肝移植在应用于HLD患者时不但要注意配型的问题，也要考虑供体的基因型及运铜功能及肝移植后的免疫排斥反应限制了其广泛应用。
2.4分子生物学治疗基因治疗、肝细胞移植及干细胞移植治疗现已成为生物学和医学研究领域的热点之一。
Terda等向自发性HLD基因(Long-Evans Cinnemon rat，LEC)鼠体内注入ATP7B酶后，模型鼠的肝细胞溶酶体的泌铜能力及胆汁铜含量明显增高，提示外源性ATP7B
酶有促进胆汁排铜作用，对HLD的治疗有非常重要的启示意义。
2002年Ha-Hao等采用腺病毒作为工具，将正常的ATP7B cDNA导入到一种LEC鼠的病变基因中，以纠正基因缺陷。
结果可见成功但短暂的基因转导效果:在治疗鼠体内可检测到正常的RNA和基因表达的蛋白。
铜蓝蛋白和铜氧化酶的改变同样是明显而短暂的。
石涛等采用胚肝细胞移植使毒性乳突变小鼠（the toxic milk mutant mice，TX）的临床症状出现一定程度的缓解，血清铜蓝蛋白和血清铜的水平由原来的接近正常的30%上升到60%左右，但TX小鼠的铜代谢障碍也未能得到完全恢复。
这些从分子生物学治疗HLD的临床实践，为临床治疗开辟了新的视角，并昭示了良好的应用前景。
综上所述，作为HLD治疗，目前DMPS、PCA和DMSA在治疗HLD病中较其他铜螯合剂中应用广泛。
锌剂已成为HLD的主要辅助治疗药物之一。
肝移植由于HLD的临床表现具有差异性，病种稀少，对当前治疗的有效性缺乏足够的前瞻性研究，因此尚在探索中，有待完善。
基因和细胞移植虽然在动物实验上取得了丰硕成果，但目前尚未应用到临床，但为HLD的根治带来了希望。
