(优质医学)儿童气道过敏性疾病的变应原特异性免疫治疗

◇慢性气道疾病药物治疗新进展◇摘要过敏原特异性免疫治疗（allergen immu-notherapy ，AIT ）是明确患者过敏原后，给患者反复接触过敏原提取物，并逐渐增加浓度和剂量直到达到目标维持剂量，从而使患者对过敏原产生耐受，这是至今惟一一种可以调控变应性疾病发病机制进而改变其自然进程的治疗方法。

近年来国内外学者在AIT 临床实践和研究领域均取得较大进展，本文对AIT 的作用机制、疗效和给药途径等研究进展进行概述。

关键词过敏原特异性免疫治疗；过敏性哮喘；过敏性鼻炎中图分类号：R563文献标志码：A 文章编号：1009-2501(2024)04-0427-05doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2024.04.010过敏性疾病是一种系统性疾病，常累及全身多个脏器，这类疾病发病机制相似，具有一定的遗传易感性，发生发展过程中涉及多种炎症细胞和炎性介质参与。

这类疾病若累及上呼吸道表现为过敏性鼻炎，累及下呼吸道则表现为过敏性哮喘。

精准的病因诊断、完善的治疗方案及对患者的教育是目前过敏性气道疾病的最佳管理策略，但首要措施是教育患者避免过敏原的接触和合理的药物治疗。

经过上述治疗，若患者症状不能有效控制可进一步给予过敏原特异性免疫治疗（allergen immunotherapy ，AIT ），即在明确了过敏原后逐渐增加特异性过敏原剂量，通过调节体内免疫系统、阻断过敏性疾病发生发展的进程，从而使机体对过敏原产生免疫耐受以缓解患者临床症状。

除了避免过敏原外，目前认为AIT 是惟一可以改变过敏性疾病自然进程的治疗方法。

近年来，国内外学者在AIT 临床实践和研究领域均取得了较大进展，本文将简要介绍AIT 的作用机制和给药途径等研究进展。

1特异性免疫治疗的机制T 辅助细胞亚群失衡（Th2与Th1细胞升高）是支气管哮喘主要发病机制之一。

Th2细胞比例升高后分泌白介素（IL ）-4、IL-5等炎性介质增加、B 淋巴细胞产生特异性IgE 增多和肥大细胞脱颗粒，从而促使嗜酸性粒细胞成熟分化，释放多种炎性介质参与过敏性炎症。

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2012.018.017基金项目:北京市教委科技计划重点项目(K Z 201110025032)作者单位:100045首都医科大学附属北京儿童医院 北京市儿科研究所呼吸功能研究室 儿科学国家重点学科 教育部儿科重大疾病研究重点实验室通信作者:向莉,E m i a l :d r x i a n gl i @y a h o o .c o m.c n 变应原特异性免疫治疗在儿童过敏性疾病中的研究进展王静 向莉ʌ摘要ɔ I g E 介导的儿童过敏性疾病种类较多,从儿童出生后早期的食物过敏及湿疹,到青少年期逐渐出现的变应性鼻炎和支气管哮喘等,儿童过敏性疾病的发病率在近几十年有不断增长趋势㊂针对儿童的I g E 介导的过敏性疾病的治疗措施主要包括以下几个方面,避免过敏原,药物治疗以及变应原特异性免疫治疗(s p e c i f i c i mm u n e t h e r a p y ,S I T )㊂虽然避免过敏原及药物治疗可以暂时的缓解过敏性疾病的临床症状,但是只有S I T 是针对病因的治疗,可以使过敏症状达到长时间的缓解,能够真正的改变儿童过敏性疾病的进程㊂ʌ关键词ɔ 儿童;过敏性疾病;特异性免疫治疗T h e r e s e a r c ho nt h ea l l e r g e ns p e c i f i c i m m u n o t h e r a p y o fc h i l d r e na l l e r gi cd i s e a s e s WA N G J i n g ,X I A N G L i .K e y L a b o r a t o r y o f M a j o rD i s e a s e s i nC h i l d r e na n d N a t i o n a lK e y D i s c i p l i n e o fp e d i a t r i c s (C a p i t a l M e d i c a lU n i v e r s i t y ),M i n i s i t y o f E d u c a t i o n ,R e s p i r a t o r y F u n c t i o n L a b o r a t o r y o f B e i j i n g Pe d i a t r i c R e a s e a r c hI n s t i t u t e ,B e i j i n g C h i l d r e n sH o s p i t a l ,C a p i t a lM e d i c a lU n i v e r s i t y ,B e i j i n g 100045,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :X I A N GL i ,E m a i l :d r x i a n gl i @y a h o o .c o m .c n ʌA b s t r a c t ɔ T h e r e a r em a n y k i n d s o f a l l e r g i c d i s e a s e sm e d i a t e db y I g E ,f r o mf o o d a l l e r g y an d e c z e m a a f t e r t h eb a b y w a sb o r n ,t ot h ea l l e r gi cr h i n i t i sa n da s t h m a w h e nt h ec h i l dc o m e st oa d o l e s c e n c e ,t h e i n c i d e n c e o f c h i l d r e n a l l e r g i c d i s e a s e s i s i n c r e a s i n g q u i c k l y .T h em a i n t r e a t m e n t o f c h i l d r e n a l l e r g i c d i s e a s e s a r e a s t h e f o l l o w i n g :a v o i d a l l e r g e n ,d r u g s a n d a l l e r g e n s p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y .T h o u g h a v o i d a l l e r g e n a n d d r u g s c a na l l e v i a t e t h e c l i n i c a l s y m p t o m s f o r t h e t i m eb e i n g ,t h ea l l e r g e ns p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y is t h e o n l y t r e a t m e n t t h a t c a nn o t o n l y a c t o n t h e s y m p t o m sb u t a l s oa c t o n t h e c a u s e ,w h i c hc a nr e a l l y c h a n ge t h e p r o c e s s of c h i l d r e na l l e r gi c d i s e a s e s .ʌK e y wo r d s ɔ C h i l d r e n ;A l l e r g i c d i s e a s e s ;S p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y 变应原特异性免疫治疗(s pe c if i c i mm u n e t h e r a p y,S I T )开始于19世纪末期,由N o o n 和F r e e m a n 用S I T 枯草热和过敏性鼻炎获得成功㊂S I T ,主要是通过对过敏性鼻炎和支气管哮喘(简称哮喘)的患者长期使用过敏原提取液,使机体产生免疫耐受,从而缓解临床症状㊂S I T 通过对体内免疫系统的调整,使机体出现免疫耐受,被证明是惟一一种可以改变过敏反应自然进程的治疗方法[1-2]㊂1998年世界卫生组织公布了S I T 的指导性文件,文件指出:S I T 是惟一可以影响变应性疾病的机制从而改变其自然进程的治疗方法,同时它还可以延缓变应性鼻炎发展为哮喘的进程[3]㊂然而,目前对于S I T 确切的作用机制以及最佳的给药途径尚无定论,因此本文对S I T 的作用机制,给药途径以及研究进展作一论述㊂1 S I T 的作用机制儿童过敏性疾病是在环境和遗传因素共同作用于免疫系统的过程中出现的[3]㊂在S I T 的过程中,机体的免疫系统发生了许多变化,S I T 的主要作用机制如下:1.1 纠正T h 1/T h 2平衡失调 一直以来,T h 1细胞与T h 2细胞在S I T 进程中所发生的变化已被人们所关注,T h 1/T h 2的失衡被认为是过敏性疾病重要的发病基础㊂此外,两种细胞均分泌细胞因子㊂T h 1型细胞分泌白介素-2(I L -2)㊁I L -3㊁干扰素-γ(i n t e r f e r o n -γ,I F N -γ)㊁肿瘤坏死因子α(T N F -α)等;T h 2型细胞分泌I L -4㊁I L -5㊁I L -6㊁I L -10㊁I L -13等㊂㊃2341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期 I n t JR e s p i r ,S e pt e m b e r 2012,V o l .32,N o .18T h2型细胞在导致过敏性疾病的发生中发挥着重要的作用[1,4]㊂因此,在S I T的过程中,关键目标是通过不同的作用机制下调T h2型细胞的反应,首先是抑制T h2型细胞的细胞因子,如I L-4㊁I L-5㊁I L-9㊁I L-13等的合成和分泌,因为这些细胞因子在过敏性疾病的发生中具有关键作用㊂其次,抑制T h2细胞介导的速发型免疫反应中的重要的细胞,主要是一些炎症细胞,如肥大细胞㊁嗜碱粒细胞等㊂通过上述这些机制,可以促使T h1/T h2比值趋于正常,即可以选择性下调T h2细胞的功能导致T h2细胞分泌的细胞因子I L-4㊁I L-5和I L-13减少或上调T h1细胞的功能,使T h1细胞分泌的细胞因子I F N-γ和T N F-α增加[2,5-6]㊂1.2调节性T细胞(r e g u l a t o r y Tc e l l,T r e g)的产生以及免疫耐受 T r e g,最初被称为抑制性细胞,在慢性感染㊁器官移植和自身免疫性疾病中均可以下调效应细胞的作用和炎症反应,在免疫耐受中发挥重要作用㊂T r e g的作用机制主要表现为:①对T h1和T h2细胞介导的过敏性炎症产生抑制作用;②分泌的I L-10和转化生长因子-β(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r-β,T G F-β)调节效应性T h2细胞的炎症活动,抑制由效应细胞如肥大细胞㊁嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞介导的过敏性炎症反应;③分泌的I L-10和T G F-β可以抑制I g E的产生,诱导非炎症性的I g G4和I g A的分泌,而T r e g发挥其免疫抑制作用的关键是抑制性细胞因子I L-10和T G F-β的产生[4,7-9]㊂此外,由于T h2细胞被T r e g抑制,因而可以抑制I L-3㊁I L-4㊁I L-5㊁I L-9和I L-13的产生,而肥大细胞㊁嗜碱粒细胞㊁嗜酸粒细胞和黏液分泌细胞的激活㊁分化㊁增殖以及T h2细胞的组织迁移等均需要上述细胞因子的参与㊂外周T细胞耐受状态的诱导是S I T成功的关键步骤㊂免疫耐受是指免疫系统在受到抗原刺激后出现特异性免疫无应答或低应答,即对某种抗原产生免疫耐受的个体,当再次接受相同抗原刺激后,不能出现体液或细胞免疫应答,而对其他抗原的刺激仍然具有正常的免疫应答能力㊂所谓S I T诱导外周T细胞产生耐受,主要表现为:①抑制参与过敏反应的细胞因子的分泌和反应;②诱导T r e g的产生;③抑制T h细胞的产生等㊂其中,T r e g的产生在诱导T细胞发生免疫耐受中发挥着重要的作用[2,6]㊂I L-10最早被认为是仅由T h2细胞产生,实际上,它主要由T r e g产生㊂I L-10尤其对T r e g的分化和功能具有重要作用,在体内的免疫反应和免疫耐受中扮演重要的角色[10]㊂I L-10在S I T中主要的作用机制表现为可以抑制过敏原特异性I g E抗体的产生,诱导过敏原特异性I g G4抗体的产生,还可以抑制肥大细胞释放炎症介质等[10]㊂I L-10抑制T 细胞增殖和细胞因子产生,并且在过敏原㊁超抗原㊁移植抗原和肿瘤抗原的外周耐受中均发挥着重要作用[4,7]㊂T G F-β与I L-10相似,主要由T r e g产生,其在S I T中发挥的免疫抑制机制主要是抑制过敏原特异性I g E抗体的产生,诱导过敏原特异性I g A抗体的产生,抑制T h1和T h2细胞的效应等[8]㊂A j d u k等评估了S I T对于屋尘螨过敏儿童T r e g诱导中的影响㊂研究表明,同对照组相比,经过1年S I T的儿童,其T G F-β有不同程度的提高,并与其临床症状的缓解成正相关㊂从而证明T G F-β在S I T中的重要作用[10]㊂1.3S I T过程中抗体的变化1.3.1I g E 过敏患者体内I g E水平的改变是特应性疾病的一种标志㊂然而,在S I T的不同阶段I g E的变化不尽相同,I g E水平的改变并不能说明机体对于过敏原的反应降低,因为血清中I g E水平的降低发生相对比较晚,而且与S I T后的临床改善情况并不相关㊂特异性I g E水平在S I T早期会有轻度升高,随着S I T的进程,I g E水平会降低㊂虽然I g E水平和I g E介导的皮肤过敏反应的降低需要经过几年的S I T,但是有研究表明,大部分进行蜂毒免疫治疗和草花粉免疫治疗的患者在治疗的早期阶段就可以受到保护[5-6]㊂A k d i s等[11]在蜂毒免疫治疗的研究表明,蜂毒特异性免疫治疗并不降低B细胞在体外产生特异性I g E的能力㊂值得注意的是,虽然在治疗过程中I g E有所升高,但是特异性I g E/ I g G4的比值却降低㊂L o u等[12]对于过敏性鼻炎儿童使用S I T的有效性的研究表明,经过1年的S I T 后,再次测定血清中的过敏原特异性I g E的浓度,发现其同治疗前的测定相比,没有明显的改变㊂对花粉过敏的患者,通过对其进行花粉S I T,可以降低其在花粉季节对花粉的敏感性㊂1.3.2I g G4早在20世纪30年代C o o k e等就提出了在S I T进程中描述封闭抗体[13]㊂后来, L i c h t e n s t e i n等又将这类封闭抗体划分为I g G4[14]㊂I g G4在S I T中的主要作用表现为在I g E与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的I g E受体结合之前,I g G4便已将抗原捕捉,进而可以防止这些细胞的激活,上述机制与I g G4的结构特点相关㊂首先,I g G4的结合域具有独特的结构特征,导致F cγ受体的低亲和力㊂此外,I g G4并不结合补体,还可以抑制免疫复㊃3341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18合物的形成,使其具有抗炎特性[6]㊂成功的S I T与I g G的活性提高相关,但是并不仅仅是依赖于I g G 抗体总量[15]㊂实际上,I g G不仅可以抑制过敏原诱导的嗜碱粒细胞和肥大细胞的炎症介质释放,同样可以抑制I g E介导的过敏原递呈给T细胞以及在花粉季节的高过敏原暴露时预防过敏原诱导的记忆性I g E的产生[16]㊂F r a n c i s等[17]进行的一项草花粉的S I T研究中,所有的治疗对象在第12周时均出现了I g G抗体较高水平的增高㊂W a n g等[18]在屋尘螨S I T对哮喘儿童的影响的研究中,表明S I T组同哮喘组相比,其平均I g G4水平高30多倍㊂2S I T主要的给药方式S I T有多种给药方式,对于儿童而言,良好的依从性和减少不必要的痛苦是我们最应该考虑的方面㊂目前最为常用的给药方法有皮下特异性免疫治疗(s u b c u t a n e o u s i mm u n o t e r a p y,S C I T)和舌下特异性免疫治疗(s u b l i n g u a l i mm u n o t h e r a p y,S L I T),随着研究的深入,逐渐出现了一些新的给药方法㊂2.1 S C I T 通过向皮下注射逐渐增多的变应原,以达到减轻患者对过敏原产生反应的目的㊂经过长时间的临床应用和研究,S C I T的临床疗效已经得到肯定[19]㊂M a e s t r e l l i等[20]对屋尘螨过敏哮喘患者进行的一项研究表明,经过S I T的治疗,患者的临床用药明显减少㊁症状明显减轻㊂Bød t g e r等[21]对S C I T的有效性和安全性进行了研究,通过对鼻结膜炎患者进行皮下注射桦树花粉,结果显示患者症状缓解㊂而M i r o n e等[22]在一项双盲对照试验中,对35例患有严重的鼻结膜炎的患者使用桦树花粉的标准提取液进行S C I T,其有效性可以达到90%或更高水平㊂以上的研究只是说明了S I T短期的疗效,其实经过几年的S I T后,在长时间的非治疗期里,其临床有效性仍然可以持续存在㊂D u r h a m等[23-24]均对于草花粉免疫治疗的长期疗效进行了随机对照安慰剂试验,结果表明经过3~4年的草花粉免疫治疗,可以通过免疫反应的持续调节使机体达到长期的缓解㊂J a c o b s e n等[25]对205例6~14岁对草或树花粉过敏的患者进行了3年足疗程的花粉过敏原标准品的S C I T治疗,其中有147例完成了长达10年的随访研究㊂结果表明,3年的S I T治疗产生了长期的临床效应,并且具有潜在的抑制患有过敏性鼻结膜炎的儿童发展为哮喘患儿的能力㊂但是S C I T有很多缺点:患者需要定期到医院注射药物,患者需要忍受注射的疼痛,医生需要具备处理不良反应如过敏性休克的能力[26],S C I T还具有引发较为严重的局部和全身过敏反应的风险㊂朱亮等[27]将160例患有中重度持续性鼻炎的患者分为两组,分别采用S C I T和S L I T治疗,在随访6~ 48个月期间,所有S C I T组患者均出现过局部不良反应,S L I T组仅有4例出现局部不良反应㊂郝创利等[28]对110例哮喘患儿进行S C I T,110例患儿共进行2332人次的免疫注射,291人次出现过局部不良反应,发生率达到12.48%,79人次出现过全身不良反应,发生率为3.39%㊂向莉等[29]对24例患儿在递增剂量的340人次注射时出现的不良反应的研究表明,轻度速发和迟发不良反应分别有27次和38次㊂在儿童过敏性疾病的S I T中,一方面,家长考虑到患儿需要长期进行皮下注射带来的痛苦,另一方面,相对于S L I T,S C I T会产生较多的局部不良反应,而使家长在选择脱敏治疗的给药方式上有所顾虑㊂2.2 S L I T S L I T是除S C I T之外使用相对较多的给药途径,在欧洲的使用频率不断增高㊂并且引起了美国过敏专科医师的关注㊂S L I T已经被WHO认可,对于那些想进行脱敏治疗但又不想进行长期皮下注射的患者来说是一种备选的脱敏方法㊂S L I T除了具有与S C I T相似的作用机制,还有其特有的作用机制㊂在S L I T中,所谓黏膜表面的免疫化是指过敏原被口腔黏膜局部的朗格汉斯样树突状细胞(d e n d r i t i c c e l l s,D C)通过受体介导的内吞作用或吞噬作用捕获,随后D C成熟并迁移到附近的淋巴结(如颈淋巴结㊁颌下淋巴结等),这些淋巴结通过产生I g G和具有抑制作用的效应性T细胞作为诱导免疫耐受特殊的微环境㊂因此,过敏原特异性激活的效应性T细胞在全身的循环作用和记忆性细胞的持续作用使得在脱敏治疗中通过过敏原的局部给药可以在全身和黏膜局部产生保护性的免疫反应[30-31]㊂上述机制表明,S L I T是一种合理的给药途径,尤其对于依从性相对较差的儿童,与皮下注射相比,这是一种相对容易的给药途径[32]㊂与S C I T相比,S L I T引起全身和局部不良反应的风险较小,而且其临床疗效已通过多项研究得到了肯定,是较为方便和安全的给药方式㊂1996年,Q u i r i n o 等[33]对花粉过敏的患者进行了双盲试验,结果显示,使用S L I T和S C I T的两组患者,其临床症状评分和缓解症状的药物使用剂量的减低是相近的,即两种方法同样有效㊂P a j n o等[34]选取8~15岁中重度对尘螨过敏原敏感的哮喘患儿进行双盲安慰剂对照试验,结果显示S L I T可以有效的减轻哮喘症状,其安全性也得到了肯定㊂P e n a g o s等[35]对9项关于3~18岁过敏性哮喘患者的研究进行的M e t a分析㊃4341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18表明进行S L I T的哮喘患者,其临床症状评分和药物的使用量同安慰剂相比,都有明显的减低,差异有统计学意义㊂由于除了S L I T的有效性外,其安全性在诸多研究中得到了检验㊂总的来说,S L I T相对安全,在一项对3984例哮喘患者使用S L I T的分析中,只有14例出现了与S L I T相关的不良反应(主要是哮喘恶化等)[36]㊂与S L I T相关的不良反应主要是口腔黏膜的局部反应,包括口腔瘙痒㊁喉刺激㊁嘴部水肿㊁舌肿胀㊁耳朵瘙痒㊁胃肠道不适以及咳嗽等[37]㊂以上研究均肯定了S L I T的有效性和安全性㊂相比S C I T,S L I T因其不良反应较少,给药方式较为简便,可以避免长期皮下注射带来的痛苦,患儿的依从性较好,而得到患儿家长的选择㊂除了以上两种主要的给药方式外,还有如支气管给药和鼻腔给药等方法㊂2.3支气管给药曾经在使用螨过敏原的两项研究中调查了支气管免疫治疗的有效性,但是仅在其中一项对24例患者吸入剂量逐级增加的屋尘螨冻干粉过敏原标准品进行为期1年治疗的研究中证明,此种治疗方法具有减轻症状㊁减少用药的优点㊂另外,此种方法可导致患者产生支气管痉挛,具有较为严重的速发和迟发型变态反应[38-40],由于其在临床上应用的局限性和严重的不良反应,对于儿童而言,不是推荐的给药方法㊂2.4鼻腔给药鼻部免疫治疗在四季均可进行,可以使用粉制剂或者是等量的过敏原提取液进行治疗㊂在使用过敏原进行治疗时,为了避免过敏原在支气管沉积,患者需要进行呼气或发声㊂提取液在诱导阶段可以每日使用或交替使用,维持阶段每周使用㊂鼻部免疫治疗的临床有效性在17项研究中进行了评估,有16项研究的临床有效性差异有统计学意义㊂研究中,未出现严重的全身不良反应,主要的局部不良反应是瘙痒㊁流鼻涕和打喷嚏等㊂然而,并没有证据表明结束鼻腔给药治疗后可以产生长期的临床效应,所以鼻腔给药仅仅应用于对花粉过敏的鼻炎患者的季节前预防性治疗[41-43]㊂由于鼻腔给药会产生较多的鼻部不良反应,因此对于儿童而言,仍然不是优选的给药方法㊂3S I T应用的新进展3.1肽类免疫治疗(p e p t i d e i mm u n o t h e r a p y,P I T) P I T是可以诱导外周T细胞耐受的方法㊂一些短的过敏原肽所含的氨基酸序列并不包含可以引起I g E交叉连接从而引起过敏的肽类㊂目前已经有许多靶向T细胞的基于这些T细胞肽的合成肽类物质[44]㊂对于此类方法的研究机制是通过T h2细胞到T h1细胞的免疫偏移还是由于T r e g的诱导尚不清楚㊂到目前为止,关于P I T的研究主要在两种过敏原中进行㊂一项是治疗对于猫毛过敏的,含有主要的猫过敏原F e l d1的27~35个氨基酸的相对较长的肽,在整个蛋白序列中有T细胞肽或者是混合肽,最终可以诱导分泌I L-4的细胞耐受㊂另一项研究是对蜂毒过敏的P I T,使用具有蜂毒主要过敏原磷脂酶A2的短的混合肽㊂这项研究表明对整个过敏原的免疫反应的调节,可以诱导外周T细胞耐受以及I g E/I g G4比值的减低[45-46]㊂T细胞肽中单个氨基酸改变可以修饰特异性T细胞的激活和细胞因子的产生㊂虽然P I T在理论上可以避免I g E介导的早期反应阶段,但值得注意的是过敏个体的血清I g E可以与蛋白过敏原中相对短的线性肽相结合,从而导致过敏反应[47]㊂因此,P I T在临床应用的安全性也需要进一步的验证㊂3.2佐剂一种称为免疫反应调节剂的佐剂,通过T o l l样受体(t o l l-l i k er e c e p t o r s,T L R)作用于抗原递呈细胞,T L R可以识别微生物上的病原相关分子模式㊂依赖于这一类型的T L R,不同类型的抗原递呈细胞可以被识别㊂在过敏的小鼠模型中,T L R激发的复合物可以抑制T h2型细胞的过表达,或者是诱导T h2向T h1和T r e g的免疫偏移[48]㊂T h1佐剂,如脂质体,单磷酰脂A,或者是免疫刺激D N A 序列C p G序列,可以增强S I T的作用㊂N a g a t a 等[49]使用脂质体螨过敏原对中重度哮喘的患者进行了一项S I T的双盲对照试验,接近一半的S I T组的患者症状药物评分降低高达60%,而在安慰剂组却有很少的患者表现出症状的改善㊂虽然佐剂被证明有效并且安全,但是,目前对于佐剂的使用还存在顾虑,新的佐剂需要克服传统免疫治疗的常见问题㊂3.3重组变应原分子在使用P I T治疗过敏的过程中,主要的问题涉及在人体中肽的使用和其稳定性,以及与过敏相关的T细胞反应的复杂性㊂得益于重组D N A技术,目前在获得过敏原相关特征的研究领域可以获得最常见的过敏原的序列和结构,还可以克隆很多过敏原,这些重组变应原分子因其可以保持极高的纯度,同时可以减少I g E结合的抗原表位,在用于诊断和治疗变应性疾病具有很大的优势,因此可以提高免疫治疗的有效性和安全性[50]㊂M a r e k等[51]对有过敏性鼻炎伴或不伴哮喘的患者进行了一项双盲安慰剂试验,使用5个重组草花粉过敏原的混合物进行皮下注射,评估其在减轻症状和减少用药上的有效性,结果表明同安慰剂组相比,治疗组的症状和用药均明显减低,差异有统㊃5341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18计学意义,治疗组的I g G1和I g G4抗体反应均明显增强,而且一些对于P h l p5过敏的患者对此种过敏原同样出现了较强的I g G抗体反应㊂按照过敏原编码的D N A序列,重组变应原可以生产出高度纯化的蛋白质用于诊断和治疗的目的[52]㊂3.4 D N A疫苗 D N A疫苗含有编码过敏原的质粒D N A,被认为是对于过敏性疾病有效的预防和治疗措施㊂基因免疫在小鼠模型中是诱导抗过敏的免疫反应的方法[48]㊂目前,一种基于4种常见草花粉的非过敏肽草花粉疫苗的临床前评估已经应用,并且已在2011年对过敏患者安全的进行了皮肤试验和首次剂量反应的免疫治疗试验㊂根据这一临床前试验,基于融合蛋白的新一代非过敏性疫苗由病毒载体蛋白和来源于过敏原的肽类组成,与重组的低致敏的过敏原具有相似的特征,但是不会诱导I g E 或T细胞介导的副反应㊂因此,新一代的疫苗可以应用于S I T而不产生副反应,并且可以作为预防过敏的疫苗[52]㊂综上所述,S I T在预防和治疗过敏性疾病中发挥着重要的作用,虽然目前S I T确切的作用机制尚在研究中,但T h2细胞向T h1细胞的免疫偏移, T r e g的产生,免疫耐受的诱导以及I g E和I g G等抗体均参与S I T的过程㊂在S I T的给药方法中,S C I T和S L I T是最为常用的两种方法,两者的有效性均被证实,但是由于S C I T尚有导致过敏性休克㊁皮疹等较为严重的全身和局部不良反应,而使得在临床应用中具有不少的限制㊂S L I T虽然也会发生不良反应,但是主要是口腔黏膜的局部不良反应,其安全性相对较高㊂除了这两种方法,尚有支气管给药以及鼻腔给药等途径㊂目前,对于S I T的研究进展主要涉及肽类免疫治疗,使用佐剂进行治疗,利用重组的过敏原进行免疫治疗以及使用D N A疫苗等㊂参考文献[1]J u t e lM,A k d i s M,B l a s e rK,e t a l.M e c h a n i s m so f a l l e r g e ns p e c i f i ci mm u n o t h e r a p y T-c e l l t o l e r a n c e a n d m o r e.A l l e r g y,2006,61:796-807.[2] A k d i sC A,B l a s e r K,A k d i s 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特异性免疫疗法治疗3～14岁儿童哮喘的效果分析周亮;刘宗泰【摘要】目的探讨特异性免疫治疗(specific immunotherapy treatment)对哮喘患儿缓解期肺功能、血清IgE、嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮(FeNO)的影响情况,明确该治疗方法的作用机制和治疗效果.方法选取68例患者均处于儿童哮喘缓解期,皮肤点刺实验或血清过敏源检测实验阳性,患儿随机分为2组,对照组35例采用常规治疗方法,治疗组33例在按照儿童哮喘管理方案的基础上给予粉尘螨口含滴剂脱敏治疗(特异性免疫治疗),2组均观察6个月,比较2组治疗前后肺功能、血清IgE、嗜酸性粒细胞、FeNO值的差异.结果 2组患儿肺功能FEV1值比较,差异无统计学意义(t=0.51,P>0.05);肺功能PEF的值,差异无统计学意义(t=1.32,P>0.05).2组血清总IgE值,差异有统计学意义(t=3.81,P< 0.01),脱敏治疗组明显低于对照组.2组FeNO的值,差异有统计学意义(t=4.46,P<0.01).对照组FeNO值明显高于治疗组(P<0.05).2组外周血嗜酸性粒细胞计数,差异有统计学意义(t=3.76,P<0.01),治疗组嗜酸粒细胞计数明显低于对照组.结论尘螨滴剂特异性免疫治疗对哮喘患儿肺功能无明显改善,能有效降低哮喘儿童血清IgE的值,降低哮喘儿童FeNO,降低外周血嗜酸性粒细胞计数,改善患儿气道高反应性,促进儿童哮喘的临床治疗.【期刊名称】《河北医药》【年(卷),期】2017(039)015【总页数】3页(P2345-2347)【关键词】儿童;哮喘;特异性免疫治疗;肺功能【作者】周亮;刘宗泰【作者单位】050031 石家庄市,河北省儿童医院国际部;重庆医科大学【正文语种】中文【中图分类】R256.12儿童哮喘是常见的慢性气道炎症性呼吸系统疾病，其在世界范围内的发病率和病死率均有逐年上升趋势[1]。

过敏儿童进行变应原特异性免疫治疗的不良反应预防及处理祝凤霞;徐金梅;吕翔;刘开云;张融;房伶【期刊名称】《实用临床医药杂志》【年(卷),期】2014(000)022【总页数】2页(P193-194)【关键词】特异性免疫治疗;不良反应;安全性;预防【作者】祝凤霞;徐金梅;吕翔;刘开云;张融;房伶【作者单位】江苏省扬州市第一人民医院儿科，江苏扬州，225000;江苏省扬州市第一人民医院儿科，江苏扬州，225000;江苏省扬州市第一人民医院儿科，江苏扬州，225000;江苏省扬州市第一人民医院儿科，江苏扬州，225000;江苏省扬州市第一人民医院儿科，江苏扬州，225000;江苏省扬州市第一人民医院儿科，江苏扬州，225000【正文语种】中文【中图分类】R473.72变应原特异性免疫治疗（SIT）是唯一针对过敏性疾病病因治疗的治疗方法［1］，目前已经广泛应用于变应性鼻炎及哮喘的治疗，多项随机双盲对照的临床试验已证实免疫治疗的疗效［2-4］。

但是变应原注射过程中可能发生不良反应，严重者甚至可能出现致死性的不良反应。

本院自2011年7月成立儿童脱敏中心开展SIT疗法以来，至2014年4月已经有39例进行脱敏治疗，现对SIT过程中发生的不良反应进行分析总结，旨在为今后治疗过程中防止不良反应的发生提供一定参考。

1.1 一般资料研究对象为本院儿童脱敏中心的SIT患儿39例，男25例，女14例；年龄5～16岁，平均年龄9.2岁；诊断参照标准［5-7］，支气管哮喘10例，占25.6%，哮喘伴过敏性鼻炎21例，占53.8%，过敏性鼻炎2例，占5.2%，哮喘伴过敏性鼻炎和过敏性皮炎6例，占15.4%。

至统计时共注射1186针，起始治疗阶段663针，维持治疗阶段523针。

所有患儿均临床诊断为过敏性鼻炎、支气管哮喘、支气管哮喘伴过敏性鼻炎，可伴有皮肤过敏症状或其他系统器官过敏症状，入选患者尚需符合以下标准：①年龄≥5岁；②屋尘螨提取物皮肤点刺试验阳性（2＋）以上（皮肤点刺液由ALK公司提供），如为多种过敏则必须以屋尘螨为主要过敏原；③除外说明书中所列的禁忌症［8］。

儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版) 2016年3月中华儿科杂志，第54卷第3期第167页-第181页中华医学会儿科学分会呼吸学组|《中华儿科杂志》编辑委员会支气管哮喘(以下简称哮喘)是儿童时期最常见的慢性气道疾病。

20余年来我国儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势。

1990年全国城市14岁以下儿童哮喘的累积患病率为1.09%，2000年为1.97%，2010年为3.02%[1,2,3]。

哮喘严重影响儿童的身心健康，也给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。

目前我国儿童哮喘的总体控制水平尚不理想[4]，这与哮喘儿童家长对疾病的认知不足、临床医师的规范化管理水平参差不齐有关[5]。

众多研究证明，儿童哮喘的早期干预和规范化管理有利于控制疾病，改善预后。

2008年修订的《儿童支气管哮喘诊断和防治指南》[6]充分体现了循证医学原则，对提高我国儿童哮喘的防治发挥了重要的作用。

自2008年以来儿童哮喘的研究又取得了新的进展，本指南在2008年指南的基础上，参照近年来国外发表的哮喘防治指南[7,8,9,10,11]以及国内的哮喘诊治共识[12,13,14,15,16]，汲取新的循证医学证据，同时结合国内防治儿童哮喘的重要临床经验进行修订，使其更具有实用性和可操作性，为儿童哮喘的规范化诊断和防治提供指导性建议。

【定义】支气管哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病，以反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷为主要临床表现，常在夜间和(或)凌晨发作或加剧。

呼吸道症状的具体表现形式和严重程度具有随时间而变化的特点，并常伴有可变的呼气气流受限。

【诊断】儿童处于生长发育过程，各年龄段哮喘儿童由于呼吸系统解剖、生理、免疫、病理等特点不同，哮喘的临床表型不同，哮喘的诊断思路及其具体检测方法也有所差异。

一、儿童哮喘的临床特点1．喘息、咳嗽、气促、胸闷为儿童期非特异性的呼吸道症状，可见于哮喘和非哮喘性疾病。

典型哮喘的呼吸道症状具有以下特征：(1)诱因多样性：常有上呼吸道感染、变应原暴露、剧烈运动、大笑、哭闹、气候变化等诱因；(2)反复发作性：当遇到诱因时突然发作或呈发作性加重；(3)时间节律性：常在夜间及凌晨发作或加重；(4)季节性：常在秋冬季节或换季时发作或加重；(5)可逆性：平喘药通常能够缓解症状，可有明显的缓解期。

特异性免疫治疗出现不良反应的原因分析与对策
澳雅芬
【期刊名称】《中国实用护理杂志》
【年(卷),期】2008(024)0z1
【摘要】@@ 特异性免疫治疗(又称脱敏治疗)是在确定引起患者发生变态反应的变应原后,将变应原配置成各种不同浓度的浸液给患者反复注射,剂量由小到大、浓度由淡到浓,使患者对这类过敏反应的耐受性增高,当再次接触这类变应原时不再发生变态反应.
【总页数】1页(P8)
【作者】澳雅芬
【作者单位】200085,上海交通大学医学院附属新华医院儿内科
【正文语种】中文
【相关文献】
1.特异性皮下免疫治疗变应性鼻炎的不良反应观察
2.屋尘螨皮下特异性免疫治疗儿童哮喘和/或变应性鼻炎致全身不良反应
3.气候因素在皮下特异性免疫治疗致全身不良反应中的影响
4.不同温度局部冷敷在减少皮下特异性免疫治疗(SCIT)儿童局部不良反应发生率的研究
5.经皮下特异性免疫治疗的支气管哮喘和/或过敏性鼻炎患儿全身不良反应观察及危险因素分析
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儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)儿童支气管哮喘是一种异质性疾病，其主要表现为反复发作的喘息、咳嗽、气促和胸闷，常在夜间和（或）凌晨发作或加剧。

呼吸道症状的表现形式和严重程度具有随时间而变化的特点，并常伴有可变的呼气气流受限。

因此，对儿童哮喘的诊断和防治需要根据不同年龄段儿童的特点进行具体的检测和分析。

在儿童哮喘的诊断中，需要考虑儿童的年龄、生理、免疫、病理等特点，以及哮喘的临床表型的不同。

典型哮喘的呼吸道症状具有多样性的诱因，如上呼吸道感染、变应原暴露、剧烈运动、大笑、哭闹、气候变化等，具有反复发作性、时间节律性、季节性和可逆性等特征。

此外，湿疹、变应性鼻炎等其他过敏性疾病病史或家族史也可以增加哮喘的诊断可能性。

因此，对哮喘的诊断需要综合考虑这些特征，以便进行准确的鉴别诊断。

在儿童哮喘的诊断中，还需要注意喘息的特点。

喘息是学龄前儿童呼吸系统疾病中常见的临床表现，非哮喘的学龄前儿童也可能会发生反复喘息。

目前学龄前儿童喘息主要有两种表型分类方法，即按症状表现形式分为发作性喘息和多诱因性喘息。

发作性喘息常与上呼吸道感染相关，发作控制后症状可完全缓解，而多诱因性喘息则可由多种触发因素诱发，喘息发作的间歇期也有症状。

这两种喘息表现形式可相互转化。

哮喘患儿肺功能变化具有明显的特征，即可变性呼气气流受限和气道反应性增加。

前者主要表现在肺功能变化幅度超过正常人群，不同患儿的肺功能变异度很大，同一患儿的肺功能随时间变化亦不同。

因此，若患儿肺功能检查出现以上特点，结合病史，可协助明确诊断。

总之，在儿童哮喘的诊断和防治中，需要注意儿童的年龄、生理、免疫、病理等特点，以及哮喘的临床表型和喘息的特点，以便进行准确的鉴别诊断和治疗。

根据病程演变趋势，儿童哮喘可分为早期一过性喘息、早期持续性喘息和迟发性喘息。

早期一过性喘息多见于早产儿和父母吸烟者，年龄增长后喘息逐渐消失。

早期持续性喘息在3岁前起病，常伴随急性呼吸道病毒感染，持续至学龄期或成年。

阿罗格(R)标准化变应原特异性免疫治疗对儿童过敏性哮喘的持续影响目的探讨过敏性哮喘儿童特异性免疫治疗（SIT）的效果及其在防治支气管哮喘中的意义。

方法采用皮肤点刺试验和体外过敏原诊断技术进行过敏原测定。

采用开放式对照方法，治疗组对21例稳定期轻中度哮喘儿童进行脱敏治疗，对照组对19例进行单纯药物治疗，评估两组疗效及其对肺功能的影响。

结果两组在疗程结束的32周后评价，21例治疗组患者的肺功能指标明显优于对照组（P ＜0.01），哮喘发作次数明显低于对照组（P＜0.01）。

结论对儿童过敏性哮喘患者有明确变应原者，应优先考虑特异性免疫治疗。

标签：过敏性哮喘；特异性免疫治疗；尘螨过敏过敏性哮喘是最常见的儿童变态反应性疾病之一，其发病率的迅速上升已引起世界卫生组织（WHO）的广泛关注。

特异性免疫治疗（STT）是在确定患者发生过敏反应的过敏原后，用相应的抗原从低浓度小剂量开始逐渐递增，使患者逐渐改变其过敏体质，增强对抗原的耐受力，使再次接触此类过敏原时不再产生过敏现象或得以减轻。

特异性免疫治疗是唯一可以改变变态反应性进程，并得到世界卫生组织正式肯定的一种有效治疗方法[1]。

过敏性哮喘是一种与特应性有关的疾病，以尘螨过敏性哮喘为最常见[2，3]。

我们采用德国默克集团提供的阿罗格变应原长效提取物，对21例稳定期轻中度哮喘儿童进行脱敏治疗，并与同期接受常规药物治疗的19例患者进行比较，现报道如下。

1材料与方法1.1病例资料选择我中心哮喘门诊40例患儿，其中男24例，女16例；年龄4.5~14岁，平均年龄（8.29±2.07）岁。

诊断标准：①符合哮喘的诊断标准[4]，为稳定期轻中度患者；②年龄≥4.5岁；③粉尘螨、屋尘螨变应原皮肤点刺试验阳性，皮肤反应阳性程度为（++）~（++++）；④血清屋尘螨、粉尘螨特异性IgE 3~6级；⑤入选前从未进行过SIT治疗，无任何心、肾等慢性病；⑥随机分成两组，两组患者的性别、年龄、病程、病情程度及肺功能检查的差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

文章编号：1005-2224（2015）01-0037-05DOI：10.7504/ek2015010610儿童呼吸道过敏疾病特异性免疫治疗及随访管理陈实，曾霞，王灵摘要：规范特异性免疫治疗相关要素、加强规范化患者选择、应用标准化疫苗、对不良反应安全管理、对患者和监护人教育以及建立脱敏档案和随访等，以达到治疗过敏性疾病预期目标。

关键词：儿童；呼吸道过敏；变应原特异性免疫治疗；随访管理中图分类号：Ｒ72文献标志码：CAllergen specific immunotherapy and management of follow-up visits for respiratory diseases in children. CHEN Shi，ZENG Xia，WANG Ling.Immunotherapy Center for Asthmatic Children，the People’s Hospital of Hainan Province，Haikou570102，ChinaAbstract：The long-term and preventive efficacies of ASIT have been paid great attention recently.To target the efficacy of ASIT，we may focus on：the standardizations of the treat⁃ment，patient selection，standardized allergen vaccines，man⁃agement of adverse reactions，patient education，documenta⁃tions and management of follow-up visits.Keywords：children；respiratory diseases；allergen specific im⁃munotherapy（ASIT）；follow-up visits过去十几年，变应原特异性免疫治疗（ASIT）在过敏性疾病治疗方面的地位不断提升。

小儿过敏性哮喘的特异性免疫治疗作者：张敏军郑启安王子敬来源：《中国保健营养·下旬刊》2012年第12期【摘要】目的对特异性免疫治疗（又称脱敏性治疗）应用于小儿过敏性哮喘中的治疗效果进行分析。

方法把216例经吸入性变应原皮试（又称过敏源实验）检测后，其结果呈阳性的哮喘患儿，以随机的方式平均分为两组，每组各108人，其中对照组患儿均采用常规性治疗方法，而对照组患儿在进行免疫治疗时，除了使用有针对性进行配置的脱敏液进行治疗外，不再使用别的抗过敏类药物。

结果对照组显效8例（7.41%），有效21例（19.44%），无效79例（73.15%），总体有效率为26.85%；治疗组显效60例（55.56%），有效45例（41.67%），无效3例（2.77%），总体有效率为97.22%。

两组治疗效果的差异具有统计学意义（P【关键词】小儿；过敏性哮喘；特异性免疫治疗小儿过敏性哮喘它属于一种小儿较为高发的呼吸道疾病。

其临床症状表现为呼吸急促、胸闷及哮喘等，引发该病的主要原因是海鲜类食物、花粉与螨虫等致敏原。

针对小儿过敏性哮喘的治疗来说，脱敏性治疗是当前治疗效果很好的一种病因治疗方法。

现将本院2008年1月-2012年1月期间，因确诊为过敏性哮喘而入院接受脱敏治疗的216例患儿病例，进行回顾性分析，并将患儿最终的治疗效果汇报如下。

1 资料与方法1.1 临床资料将本院2008年1月-2012年1月期间，因确诊为过敏性哮喘而入院接受脱敏治疗的216例患儿，以随机的方式平均分为两组，每组各108人。

对照组中男72例，女36例；3岁以下8例，3-7岁48例，8-14岁52例。

治疗组中男69例，女39例；3岁以下7例，3-7岁46例，8-14岁55例。

两组患儿均满足该病的相关诊断标准。

1.2 治疗方法在治疗期间对照组患儿均采用常规性治疗方法，而对照组患儿在进行免疫治疗时，除了使用有针对性进行配置的脱敏液进行治疗外，不再使用别的抗过敏类药物。