变态反应性疾病特异性免疫治疗药物临床研发指导原则

变态反应性疾病的免疫诊断和治疗研究变态反应性疾病，是一类由于人体免疫系统异常而发生的疾病。

在这类疾病中，免疫系统会错误地攻击健康组织和器官，导致严重的后果，可能会影响到身体的各个系统。

近年来，随着医学技术的发展，免疫诊断和治疗研究也取得了长足进展。

一、免疫诊断免疫诊断是通过检测患者的免疫系统产生的特异性抗体或细胞反应，来诊断变态反应性疾病的一种方法。

在这个方法中，医生会收集患者的血液样本，然后测量其中的抗体水平。

不同类型的变态反应性疾病，会导致患者产生不同的抗体，因此通过检测这些抗体，医生可以确定患者的具体疾病类型。

免疫诊断能够帮助医生快速准确地诊断患者的疾病，提供有用的治疗建议，并预测患者疾病的预后。

目前，各种常见的变态反应性疾病，如类风湿性关节炎、狼疮、硬皮病等，都可以通过免疫诊断来确诊。

这些检测方法基于不同的技术，有些采用酶联免疫吸附试验（ELISA），有些则采用免疫荧光或者免疫印迹。

二、免疫治疗免疫治疗指通过操纵、改变或增强人体免疫系统的功能，来抑制或消除变态反应性疾病的方法。

在这个方法中，医生会注射一些生物制剂，比如免疫抑制剂或者生物反应调节剂，来调整患者的免疫系统，以期达到治疗的效果。

免疫治疗的方法对小部分人具有巨大的作用，它可以改善病人的症状，缓解疼痛，甚至回复失去的功能。

随着生物技术的发展，免疫治疗已经成为不可或缺的治疗方法，广泛应用到各种变态反应性疾病的治疗中。

免疫治疗主要包括以下几种方法：1. 免疫抑制剂免疫抑制剂是指通过影响免疫系统，来抑制不正常免疫反应、消除炎症或减轻病症的药物。

在变态反应性疾病的治疗中，通过使用免疫抑制剂，可以抑制自身免疫系统产生抗体，从而减少自身免疫反应，改善病情。

常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺、甲基泼尼松龙、硫唑嘌呤等。

2. 生物反应调节剂生物反应调节剂是指能够影响机体免疫反应的蛋白质药物。

在变态反应性疾病的治疗中，应用生物反应调节剂，可以调节免疫系统的反应，从而减少炎症和自身免疫反应。

目录一、概述 0二、免疫原性研究内容 (1)三、抗药抗体检测 (3)（一）试验设计考虑 (3)（二）方法学开发与验证 (6)（三）试验内容 (7)四、附录 (14)（一）免疫原性多层级检测策略示意图 (14)（二）抗药抗体检测方法的开发与验证 (15)（三）体外细胞因子释放试验 (28)药物免疫原性研究技术指导原则12一、概述3本指导原则中，药物的免疫原性是指药物和/或其代谢物4诱发对自身或相关蛋白的免疫应答或免疫相关事件的能力。

5免疫反应的影响广泛，从无临床意义抗药抗体的暂时出现，6到严重危及生命。

不必要或非预期的免疫反应可能导致中和7药物的生物学活性，或与对应的内源性蛋白产生交叉免疫反8应，也可能导致过敏反应和细胞因子释放综合征等不良事件9的发生，对患者的安全性和药物的有效性均有重要影响。

10对于大多数药物，不良免疫反应一般由体液免疫机制介11导的免疫应答所致，因此抗药抗体一直是定义该类药物免疫12原性的主要标准。

但近年来随着免疫调节类药物在重大疾病13中更加广泛的应用，细胞免疫机制介导的不良免疫反应也应14得到重视。

药物的免疫原性受到多种因素的影响，患者自身15和药物相关因素均可能影响药物的免疫原性。

患者和疾病相16关因素包括患者的免疫状态和免疫能力、遗传因素、预存抗17体、给药途径、剂量和频率等。

药物相关因素包括产品来源、18结构、聚合物的形成、糖基化/聚乙二醇化、杂质、处方、包19装和储存等。

建议在药物开发的全生命周期中始终关注免疫20原性研究，应基于药物作用机制，产品相关因素，以及拟用21适应证等因素预测免疫原性风险，基于免疫原性风险设计相22应的研究进行风险识别。

在药物的开发中，一方面应尽量选23择免疫原性潜在风险较小的候选药物，另一方面应探索如何24减少和控制在临床研发中观察到的免疫原性的不良影响。

25本指导原则适用于蛋白质、多肽及其衍生物，以及含有26此类组分的药物，例如偶联药物。

变态反应性疾病的发病机理与治疗变态反应性疾病是指机体产生过度、不正常或者异常的免疫反应，导致免疫细胞攻击健康的组织或者受体，引起各种不适甚至生命威胁性的疾病。

这种疾病在临床上表现为过敏、自身免疫疾病、免疫缺陷病和染色体异常等。

这些疾病在病情轻重和适用的治疗方法不同，但它们都是由免疫过度反应引起的。

本文将探讨变态反应性疾病的发病机理和治疗方法。

一、变态反应性疾病的发病机理当机体遭遇外来抗原或某些致病因子时，免疫系统会立即发动免疫应答以保护机体免受伤害。

这种免疫反应包括细胞免疫反应和体液免疫反应。

然而，机体在免疫应答过程中也可能会产生过度反应，导致一系列的病变。

这些疾病包括自身免疫性疾病、过敏性疾病和免疫缺陷性疾病等。

（一）自身免疫性疾病自身免疫性疾病是一种机体自身攻击健康组织和器官的疾病。

这种疾病通常发生在免疫系统产生异常反应的情况下，其中自身抗体或T细胞攻击自身组织或器官或者产生混合免疫反应，导致疾病。

这些反应会导致弥漫性结缔组织炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病。

（二）过敏性疾病过敏性疾病是一种机体对某些外来物质产生异常反应的疾病。

这种反应是由某些过敏原物质作用于特定生物过敏原受体导致的，产生一系列的机体反应从而导致过敏，如哮喘、鼻炎、湿疹等。

（三）免疫缺陷性疾病免疫缺陷病是一种机体免疫能力不足的疾病。

包括先天性免疫缺陷病、获得性免疫缺陷病以及艾滋病等。

机体的免疫力因此受到削弱，容易感染、生病，严重时还可能激发自身疾病。

二、变态反应性疾病的治疗方法（一）自身免疫性疾病的治疗方法自身免疫性疾病的治疗目标是减轻症状、改善生活质量，避免疾病进展和控制疾病复发。

治疗方法主要包括免疫抑制剂、激素和非甾体抗炎药等药物，以及生物制剂和免疫治疗等。

例如，利用抗体特异性靶向治疗的正常生理系统来调节疾病机制，将符合原则的生物制品用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病已经成为了课题热点。

（二）过敏性疾病的治疗方法过敏性疾病的治疗目标是纠正机体妨碍正常生理功能的异常代价，并减轻由此产生的症状和疾病发展。

国家药品监督管理局药品审评中心2021年2月一、概述 (1)（一）前言 (1)（二）目的和适用范围 (2)（三）免疫细胞治疗产品的特性 (3)二、临床试验设计 (5)（一）一般考虑 (5)1、受试人群 (5)2、受试者保护和临床安全性 (8)3、个体化治疗产品的特殊考虑 (11)（二）探索性临床试验 (13)1、探索性试验的目的 (13)2、剂量探索和剂量递增 (14)3、对照设计 (16)4、给药间隔 (17)5、药代动力学（PK）和药效学（PD）研究 (17)（三）确证性临床试验 (19)1、对照和设盲 (19)2、疗效和安全性 (20)三、临床试验结束后研究 (22)（一）临床试验受试者的长期随访 (22)（二）上市后研究或监测 (24)参考文献 (24)一、概述（一）前言2017年，原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》，对细胞治疗产品按照药品管理相关法规进行研发时的技术要求进行了总体阐述。

该指导原则发布以来，我国细胞治疗产品的研发和注册申报数量明显增加，特别是免疫细胞治疗产品。

免疫细胞治疗是利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的治疗方法，包括过继性细胞治疗（adoptive cellular therapy，ACT），治疗性疫苗等。

根据作用机制的不同，目前的细胞免疫治疗研究类型主要包括：肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）以及工程化T细胞受体修饰的T细胞（T-cell receptor-engineered T cells，TCR-T）等，此外，还存在基于自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）或树突状细胞（dendritic cells，DC）等其它免疫细胞的治疗方法，如细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cells, CIK）等。

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2012.018.017基金项目:北京市教委科技计划重点项目(K Z 201110025032)作者单位:100045首都医科大学附属北京儿童医院 北京市儿科研究所呼吸功能研究室 儿科学国家重点学科 教育部儿科重大疾病研究重点实验室通信作者:向莉,E m i a l :d r x i a n gl i @y a h o o .c o m.c n 变应原特异性免疫治疗在儿童过敏性疾病中的研究进展王静 向莉ʌ摘要ɔ I g E 介导的儿童过敏性疾病种类较多,从儿童出生后早期的食物过敏及湿疹,到青少年期逐渐出现的变应性鼻炎和支气管哮喘等,儿童过敏性疾病的发病率在近几十年有不断增长趋势㊂针对儿童的I g E 介导的过敏性疾病的治疗措施主要包括以下几个方面,避免过敏原,药物治疗以及变应原特异性免疫治疗(s p e c i f i c i mm u n e t h e r a p y ,S I T )㊂虽然避免过敏原及药物治疗可以暂时的缓解过敏性疾病的临床症状,但是只有S I T 是针对病因的治疗,可以使过敏症状达到长时间的缓解,能够真正的改变儿童过敏性疾病的进程㊂ʌ关键词ɔ 儿童;过敏性疾病;特异性免疫治疗T h e r e s e a r c ho nt h ea l l e r g e ns p e c i f i c i m m u n o t h e r a p y o fc h i l d r e na l l e r gi cd i s e a s e s WA N G J i n g ,X I A N G L i .K e y L a b o r a t o r y o f M a j o rD i s e a s e s i nC h i l d r e na n d N a t i o n a lK e y D i s c i p l i n e o fp e d i a t r i c s (C a p i t a l M e d i c a lU n i v e r s i t y ),M i n i s i t y o f E d u c a t i o n ,R e s p i r a t o r y F u n c t i o n L a b o r a t o r y o f B e i j i n g Pe d i a t r i c R e a s e a r c hI n s t i t u t e ,B e i j i n g C h i l d r e n sH o s p i t a l ,C a p i t a lM e d i c a lU n i v e r s i t y ,B e i j i n g 100045,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :X I A N GL i ,E m a i l :d r x i a n gl i @y a h o o .c o m .c n ʌA b s t r a c t ɔ T h e r e a r em a n y k i n d s o f a l l e r g i c d i s e a s e sm e d i a t e db y I g E ,f r o mf o o d a l l e r g y an d e c z e m a a f t e r t h eb a b y w a sb o r n ,t ot h ea l l e r gi cr h i n i t i sa n da s t h m a w h e nt h ec h i l dc o m e st oa d o l e s c e n c e ,t h e i n c i d e n c e o f c h i l d r e n a l l e r g i c d i s e a s e s i s i n c r e a s i n g q u i c k l y .T h em a i n t r e a t m e n t o f c h i l d r e n a l l e r g i c d i s e a s e s a r e a s t h e f o l l o w i n g :a v o i d a l l e r g e n ,d r u g s a n d a l l e r g e n s p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y .T h o u g h a v o i d a l l e r g e n a n d d r u g s c a na l l e v i a t e t h e c l i n i c a l s y m p t o m s f o r t h e t i m eb e i n g ,t h ea l l e r g e ns p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y is t h e o n l y t r e a t m e n t t h a t c a nn o t o n l y a c t o n t h e s y m p t o m sb u t a l s oa c t o n t h e c a u s e ,w h i c hc a nr e a l l y c h a n ge t h e p r o c e s s of c h i l d r e na l l e r gi c d i s e a s e s .ʌK e y wo r d s ɔ C h i l d r e n ;A l l e r g i c d i s e a s e s ;S p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y 变应原特异性免疫治疗(s pe c if i c i mm u n e t h e r a p y,S I T )开始于19世纪末期,由N o o n 和F r e e m a n 用S I T 枯草热和过敏性鼻炎获得成功㊂S I T ,主要是通过对过敏性鼻炎和支气管哮喘(简称哮喘)的患者长期使用过敏原提取液,使机体产生免疫耐受,从而缓解临床症状㊂S I T 通过对体内免疫系统的调整,使机体出现免疫耐受,被证明是惟一一种可以改变过敏反应自然进程的治疗方法[1-2]㊂1998年世界卫生组织公布了S I T 的指导性文件,文件指出:S I T 是惟一可以影响变应性疾病的机制从而改变其自然进程的治疗方法,同时它还可以延缓变应性鼻炎发展为哮喘的进程[3]㊂然而,目前对于S I T 确切的作用机制以及最佳的给药途径尚无定论,因此本文对S I T 的作用机制,给药途径以及研究进展作一论述㊂1 S I T 的作用机制儿童过敏性疾病是在环境和遗传因素共同作用于免疫系统的过程中出现的[3]㊂在S I T 的过程中,机体的免疫系统发生了许多变化,S I T 的主要作用机制如下:1.1 纠正T h 1/T h 2平衡失调 一直以来,T h 1细胞与T h 2细胞在S I T 进程中所发生的变化已被人们所关注,T h 1/T h 2的失衡被认为是过敏性疾病重要的发病基础㊂此外,两种细胞均分泌细胞因子㊂T h 1型细胞分泌白介素-2(I L -2)㊁I L -3㊁干扰素-γ(i n t e r f e r o n -γ,I F N -γ)㊁肿瘤坏死因子α(T N F -α)等;T h 2型细胞分泌I L -4㊁I L -5㊁I L -6㊁I L -10㊁I L -13等㊂㊃2341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期 I n t JR e s p i r ,S e pt e m b e r 2012,V o l .32,N o .18T h2型细胞在导致过敏性疾病的发生中发挥着重要的作用[1,4]㊂因此,在S I T的过程中,关键目标是通过不同的作用机制下调T h2型细胞的反应,首先是抑制T h2型细胞的细胞因子,如I L-4㊁I L-5㊁I L-9㊁I L-13等的合成和分泌,因为这些细胞因子在过敏性疾病的发生中具有关键作用㊂其次,抑制T h2细胞介导的速发型免疫反应中的重要的细胞,主要是一些炎症细胞,如肥大细胞㊁嗜碱粒细胞等㊂通过上述这些机制,可以促使T h1/T h2比值趋于正常,即可以选择性下调T h2细胞的功能导致T h2细胞分泌的细胞因子I L-4㊁I L-5和I L-13减少或上调T h1细胞的功能,使T h1细胞分泌的细胞因子I F N-γ和T N F-α增加[2,5-6]㊂1.2调节性T细胞(r e g u l a t o r y Tc e l l,T r e g)的产生以及免疫耐受 T r e g,最初被称为抑制性细胞,在慢性感染㊁器官移植和自身免疫性疾病中均可以下调效应细胞的作用和炎症反应,在免疫耐受中发挥重要作用㊂T r e g的作用机制主要表现为:①对T h1和T h2细胞介导的过敏性炎症产生抑制作用;②分泌的I L-10和转化生长因子-β(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r-β,T G F-β)调节效应性T h2细胞的炎症活动,抑制由效应细胞如肥大细胞㊁嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞介导的过敏性炎症反应;③分泌的I L-10和T G F-β可以抑制I g E的产生,诱导非炎症性的I g G4和I g A的分泌,而T r e g发挥其免疫抑制作用的关键是抑制性细胞因子I L-10和T G F-β的产生[4,7-9]㊂此外,由于T h2细胞被T r e g抑制,因而可以抑制I L-3㊁I L-4㊁I L-5㊁I L-9和I L-13的产生,而肥大细胞㊁嗜碱粒细胞㊁嗜酸粒细胞和黏液分泌细胞的激活㊁分化㊁增殖以及T h2细胞的组织迁移等均需要上述细胞因子的参与㊂外周T细胞耐受状态的诱导是S I T成功的关键步骤㊂免疫耐受是指免疫系统在受到抗原刺激后出现特异性免疫无应答或低应答,即对某种抗原产生免疫耐受的个体,当再次接受相同抗原刺激后,不能出现体液或细胞免疫应答,而对其他抗原的刺激仍然具有正常的免疫应答能力㊂所谓S I T诱导外周T细胞产生耐受,主要表现为:①抑制参与过敏反应的细胞因子的分泌和反应;②诱导T r e g的产生;③抑制T h细胞的产生等㊂其中,T r e g的产生在诱导T细胞发生免疫耐受中发挥着重要的作用[2,6]㊂I L-10最早被认为是仅由T h2细胞产生,实际上,它主要由T r e g产生㊂I L-10尤其对T r e g的分化和功能具有重要作用,在体内的免疫反应和免疫耐受中扮演重要的角色[10]㊂I L-10在S I T中主要的作用机制表现为可以抑制过敏原特异性I g E抗体的产生,诱导过敏原特异性I g G4抗体的产生,还可以抑制肥大细胞释放炎症介质等[10]㊂I L-10抑制T 细胞增殖和细胞因子产生,并且在过敏原㊁超抗原㊁移植抗原和肿瘤抗原的外周耐受中均发挥着重要作用[4,7]㊂T G F-β与I L-10相似,主要由T r e g产生,其在S I T中发挥的免疫抑制机制主要是抑制过敏原特异性I g E抗体的产生,诱导过敏原特异性I g A抗体的产生,抑制T h1和T h2细胞的效应等[8]㊂A j d u k等评估了S I T对于屋尘螨过敏儿童T r e g诱导中的影响㊂研究表明,同对照组相比,经过1年S I T的儿童,其T G F-β有不同程度的提高,并与其临床症状的缓解成正相关㊂从而证明T G F-β在S I T中的重要作用[10]㊂1.3S I T过程中抗体的变化1.3.1I g E 过敏患者体内I g E水平的改变是特应性疾病的一种标志㊂然而,在S I T的不同阶段I g E的变化不尽相同,I g E水平的改变并不能说明机体对于过敏原的反应降低,因为血清中I g E水平的降低发生相对比较晚,而且与S I T后的临床改善情况并不相关㊂特异性I g E水平在S I T早期会有轻度升高,随着S I T的进程,I g E水平会降低㊂虽然I g E水平和I g E介导的皮肤过敏反应的降低需要经过几年的S I T,但是有研究表明,大部分进行蜂毒免疫治疗和草花粉免疫治疗的患者在治疗的早期阶段就可以受到保护[5-6]㊂A k d i s等[11]在蜂毒免疫治疗的研究表明,蜂毒特异性免疫治疗并不降低B细胞在体外产生特异性I g E的能力㊂值得注意的是,虽然在治疗过程中I g E有所升高,但是特异性I g E/ I g G4的比值却降低㊂L o u等[12]对于过敏性鼻炎儿童使用S I T的有效性的研究表明,经过1年的S I T 后,再次测定血清中的过敏原特异性I g E的浓度,发现其同治疗前的测定相比,没有明显的改变㊂对花粉过敏的患者,通过对其进行花粉S I T,可以降低其在花粉季节对花粉的敏感性㊂1.3.2I g G4早在20世纪30年代C o o k e等就提出了在S I T进程中描述封闭抗体[13]㊂后来, L i c h t e n s t e i n等又将这类封闭抗体划分为I g G4[14]㊂I g G4在S I T中的主要作用表现为在I g E与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的I g E受体结合之前,I g G4便已将抗原捕捉,进而可以防止这些细胞的激活,上述机制与I g G4的结构特点相关㊂首先,I g G4的结合域具有独特的结构特征,导致F cγ受体的低亲和力㊂此外,I g G4并不结合补体,还可以抑制免疫复㊃3341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18合物的形成,使其具有抗炎特性[6]㊂成功的S I T与I g G的活性提高相关,但是并不仅仅是依赖于I g G 抗体总量[15]㊂实际上,I g G不仅可以抑制过敏原诱导的嗜碱粒细胞和肥大细胞的炎症介质释放,同样可以抑制I g E介导的过敏原递呈给T细胞以及在花粉季节的高过敏原暴露时预防过敏原诱导的记忆性I g E的产生[16]㊂F r a n c i s等[17]进行的一项草花粉的S I T研究中,所有的治疗对象在第12周时均出现了I g G抗体较高水平的增高㊂W a n g等[18]在屋尘螨S I T对哮喘儿童的影响的研究中,表明S I T组同哮喘组相比,其平均I g G4水平高30多倍㊂2S I T主要的给药方式S I T有多种给药方式,对于儿童而言,良好的依从性和减少不必要的痛苦是我们最应该考虑的方面㊂目前最为常用的给药方法有皮下特异性免疫治疗(s u b c u t a n e o u s i mm u n o t e r a p y,S C I T)和舌下特异性免疫治疗(s u b l i n g u a l i mm u n o t h e r a p y,S L I T),随着研究的深入,逐渐出现了一些新的给药方法㊂2.1 S C I T 通过向皮下注射逐渐增多的变应原,以达到减轻患者对过敏原产生反应的目的㊂经过长时间的临床应用和研究,S C I T的临床疗效已经得到肯定[19]㊂M a e s t r e l l i等[20]对屋尘螨过敏哮喘患者进行的一项研究表明,经过S I T的治疗,患者的临床用药明显减少㊁症状明显减轻㊂Bød t g e r等[21]对S C I T的有效性和安全性进行了研究,通过对鼻结膜炎患者进行皮下注射桦树花粉,结果显示患者症状缓解㊂而M i r o n e等[22]在一项双盲对照试验中,对35例患有严重的鼻结膜炎的患者使用桦树花粉的标准提取液进行S C I T,其有效性可以达到90%或更高水平㊂以上的研究只是说明了S I T短期的疗效,其实经过几年的S I T后,在长时间的非治疗期里,其临床有效性仍然可以持续存在㊂D u r h a m等[23-24]均对于草花粉免疫治疗的长期疗效进行了随机对照安慰剂试验,结果表明经过3~4年的草花粉免疫治疗,可以通过免疫反应的持续调节使机体达到长期的缓解㊂J a c o b s e n等[25]对205例6~14岁对草或树花粉过敏的患者进行了3年足疗程的花粉过敏原标准品的S C I T治疗,其中有147例完成了长达10年的随访研究㊂结果表明,3年的S I T治疗产生了长期的临床效应,并且具有潜在的抑制患有过敏性鼻结膜炎的儿童发展为哮喘患儿的能力㊂但是S C I T有很多缺点:患者需要定期到医院注射药物,患者需要忍受注射的疼痛,医生需要具备处理不良反应如过敏性休克的能力[26],S C I T还具有引发较为严重的局部和全身过敏反应的风险㊂朱亮等[27]将160例患有中重度持续性鼻炎的患者分为两组,分别采用S C I T和S L I T治疗,在随访6~ 48个月期间,所有S C I T组患者均出现过局部不良反应,S L I T组仅有4例出现局部不良反应㊂郝创利等[28]对110例哮喘患儿进行S C I T,110例患儿共进行2332人次的免疫注射,291人次出现过局部不良反应,发生率达到12.48%,79人次出现过全身不良反应,发生率为3.39%㊂向莉等[29]对24例患儿在递增剂量的340人次注射时出现的不良反应的研究表明,轻度速发和迟发不良反应分别有27次和38次㊂在儿童过敏性疾病的S I T中,一方面,家长考虑到患儿需要长期进行皮下注射带来的痛苦,另一方面,相对于S L I T,S C I T会产生较多的局部不良反应,而使家长在选择脱敏治疗的给药方式上有所顾虑㊂2.2 S L I T S L I T是除S C I T之外使用相对较多的给药途径,在欧洲的使用频率不断增高㊂并且引起了美国过敏专科医师的关注㊂S L I T已经被WHO认可,对于那些想进行脱敏治疗但又不想进行长期皮下注射的患者来说是一种备选的脱敏方法㊂S L I T除了具有与S C I T相似的作用机制,还有其特有的作用机制㊂在S L I T中,所谓黏膜表面的免疫化是指过敏原被口腔黏膜局部的朗格汉斯样树突状细胞(d e n d r i t i c c e l l s,D C)通过受体介导的内吞作用或吞噬作用捕获,随后D C成熟并迁移到附近的淋巴结(如颈淋巴结㊁颌下淋巴结等),这些淋巴结通过产生I g G和具有抑制作用的效应性T细胞作为诱导免疫耐受特殊的微环境㊂因此,过敏原特异性激活的效应性T细胞在全身的循环作用和记忆性细胞的持续作用使得在脱敏治疗中通过过敏原的局部给药可以在全身和黏膜局部产生保护性的免疫反应[30-31]㊂上述机制表明,S L I T是一种合理的给药途径,尤其对于依从性相对较差的儿童,与皮下注射相比,这是一种相对容易的给药途径[32]㊂与S C I T相比,S L I T引起全身和局部不良反应的风险较小,而且其临床疗效已通过多项研究得到了肯定,是较为方便和安全的给药方式㊂1996年,Q u i r i n o 等[33]对花粉过敏的患者进行了双盲试验,结果显示,使用S L I T和S C I T的两组患者,其临床症状评分和缓解症状的药物使用剂量的减低是相近的,即两种方法同样有效㊂P a j n o等[34]选取8~15岁中重度对尘螨过敏原敏感的哮喘患儿进行双盲安慰剂对照试验,结果显示S L I T可以有效的减轻哮喘症状,其安全性也得到了肯定㊂P e n a g o s等[35]对9项关于3~18岁过敏性哮喘患者的研究进行的M e t a分析㊃4341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18表明进行S L I T的哮喘患者,其临床症状评分和药物的使用量同安慰剂相比,都有明显的减低,差异有统计学意义㊂由于除了S L I T的有效性外,其安全性在诸多研究中得到了检验㊂总的来说,S L I T相对安全,在一项对3984例哮喘患者使用S L I T的分析中,只有14例出现了与S L I T相关的不良反应(主要是哮喘恶化等)[36]㊂与S L I T相关的不良反应主要是口腔黏膜的局部反应,包括口腔瘙痒㊁喉刺激㊁嘴部水肿㊁舌肿胀㊁耳朵瘙痒㊁胃肠道不适以及咳嗽等[37]㊂以上研究均肯定了S L I T的有效性和安全性㊂相比S C I T,S L I T因其不良反应较少,给药方式较为简便,可以避免长期皮下注射带来的痛苦,患儿的依从性较好,而得到患儿家长的选择㊂除了以上两种主要的给药方式外,还有如支气管给药和鼻腔给药等方法㊂2.3支气管给药曾经在使用螨过敏原的两项研究中调查了支气管免疫治疗的有效性,但是仅在其中一项对24例患者吸入剂量逐级增加的屋尘螨冻干粉过敏原标准品进行为期1年治疗的研究中证明,此种治疗方法具有减轻症状㊁减少用药的优点㊂另外,此种方法可导致患者产生支气管痉挛,具有较为严重的速发和迟发型变态反应[38-40],由于其在临床上应用的局限性和严重的不良反应,对于儿童而言,不是推荐的给药方法㊂2.4鼻腔给药鼻部免疫治疗在四季均可进行,可以使用粉制剂或者是等量的过敏原提取液进行治疗㊂在使用过敏原进行治疗时,为了避免过敏原在支气管沉积,患者需要进行呼气或发声㊂提取液在诱导阶段可以每日使用或交替使用,维持阶段每周使用㊂鼻部免疫治疗的临床有效性在17项研究中进行了评估,有16项研究的临床有效性差异有统计学意义㊂研究中,未出现严重的全身不良反应,主要的局部不良反应是瘙痒㊁流鼻涕和打喷嚏等㊂然而,并没有证据表明结束鼻腔给药治疗后可以产生长期的临床效应,所以鼻腔给药仅仅应用于对花粉过敏的鼻炎患者的季节前预防性治疗[41-43]㊂由于鼻腔给药会产生较多的鼻部不良反应,因此对于儿童而言,仍然不是优选的给药方法㊂3S I T应用的新进展3.1肽类免疫治疗(p e p t i d e i mm u n o t h e r a p y,P I T) P I T是可以诱导外周T细胞耐受的方法㊂一些短的过敏原肽所含的氨基酸序列并不包含可以引起I g E交叉连接从而引起过敏的肽类㊂目前已经有许多靶向T细胞的基于这些T细胞肽的合成肽类物质[44]㊂对于此类方法的研究机制是通过T h2细胞到T h1细胞的免疫偏移还是由于T r e g的诱导尚不清楚㊂到目前为止,关于P I T的研究主要在两种过敏原中进行㊂一项是治疗对于猫毛过敏的,含有主要的猫过敏原F e l d1的27~35个氨基酸的相对较长的肽,在整个蛋白序列中有T细胞肽或者是混合肽,最终可以诱导分泌I L-4的细胞耐受㊂另一项研究是对蜂毒过敏的P I T,使用具有蜂毒主要过敏原磷脂酶A2的短的混合肽㊂这项研究表明对整个过敏原的免疫反应的调节,可以诱导外周T细胞耐受以及I g E/I g G4比值的减低[45-46]㊂T细胞肽中单个氨基酸改变可以修饰特异性T细胞的激活和细胞因子的产生㊂虽然P I T在理论上可以避免I g E介导的早期反应阶段,但值得注意的是过敏个体的血清I g E可以与蛋白过敏原中相对短的线性肽相结合,从而导致过敏反应[47]㊂因此,P I T在临床应用的安全性也需要进一步的验证㊂3.2佐剂一种称为免疫反应调节剂的佐剂,通过T o l l样受体(t o l l-l i k er e c e p t o r s,T L R)作用于抗原递呈细胞,T L R可以识别微生物上的病原相关分子模式㊂依赖于这一类型的T L R,不同类型的抗原递呈细胞可以被识别㊂在过敏的小鼠模型中,T L R激发的复合物可以抑制T h2型细胞的过表达,或者是诱导T h2向T h1和T r e g的免疫偏移[48]㊂T h1佐剂,如脂质体,单磷酰脂A,或者是免疫刺激D N A 序列C p G序列,可以增强S I T的作用㊂N a g a t a 等[49]使用脂质体螨过敏原对中重度哮喘的患者进行了一项S I T的双盲对照试验,接近一半的S I T组的患者症状药物评分降低高达60%,而在安慰剂组却有很少的患者表现出症状的改善㊂虽然佐剂被证明有效并且安全,但是,目前对于佐剂的使用还存在顾虑,新的佐剂需要克服传统免疫治疗的常见问题㊂3.3重组变应原分子在使用P I T治疗过敏的过程中,主要的问题涉及在人体中肽的使用和其稳定性,以及与过敏相关的T细胞反应的复杂性㊂得益于重组D N A技术,目前在获得过敏原相关特征的研究领域可以获得最常见的过敏原的序列和结构,还可以克隆很多过敏原,这些重组变应原分子因其可以保持极高的纯度,同时可以减少I g E结合的抗原表位,在用于诊断和治疗变应性疾病具有很大的优势,因此可以提高免疫治疗的有效性和安全性[50]㊂M a r e k等[51]对有过敏性鼻炎伴或不伴哮喘的患者进行了一项双盲安慰剂试验,使用5个重组草花粉过敏原的混合物进行皮下注射,评估其在减轻症状和减少用药上的有效性,结果表明同安慰剂组相比,治疗组的症状和用药均明显减低,差异有统㊃5341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18计学意义,治疗组的I g G1和I g G4抗体反应均明显增强,而且一些对于P h l p5过敏的患者对此种过敏原同样出现了较强的I g G抗体反应㊂按照过敏原编码的D N A序列,重组变应原可以生产出高度纯化的蛋白质用于诊断和治疗的目的[52]㊂3.4 D N A疫苗 D N A疫苗含有编码过敏原的质粒D N A,被认为是对于过敏性疾病有效的预防和治疗措施㊂基因免疫在小鼠模型中是诱导抗过敏的免疫反应的方法[48]㊂目前,一种基于4种常见草花粉的非过敏肽草花粉疫苗的临床前评估已经应用,并且已在2011年对过敏患者安全的进行了皮肤试验和首次剂量反应的免疫治疗试验㊂根据这一临床前试验,基于融合蛋白的新一代非过敏性疫苗由病毒载体蛋白和来源于过敏原的肽类组成,与重组的低致敏的过敏原具有相似的特征,但是不会诱导I g E 或T细胞介导的副反应㊂因此,新一代的疫苗可以应用于S I T而不产生副反应,并且可以作为预防过敏的疫苗[52]㊂综上所述,S I T在预防和治疗过敏性疾病中发挥着重要的作用,虽然目前S I T确切的作用机制尚在研究中,但T h2细胞向T h1细胞的免疫偏移, T r e g的产生,免疫耐受的诱导以及I g E和I g G等抗体均参与S I T的过程㊂在S I T的给药方法中,S C I T和S L I T是最为常用的两种方法,两者的有效性均被证实,但是由于S C I T尚有导致过敏性休克㊁皮疹等较为严重的全身和局部不良反应,而使得在临床应用中具有不少的限制㊂S L I T虽然也会发生不良反应,但是主要是口腔黏膜的局部不良反应,其安全性相对较高㊂除了这两种方法,尚有支气管给药以及鼻腔给药等途径㊂目前,对于S I T的研究进展主要涉及肽类免疫治疗,使用佐剂进行治疗,利用重组的过敏原进行免疫治疗以及使用D N A疫苗等㊂参考文献[1]J u t e lM,A k d i s M,B l a s e rK,e t a l.M e c h a n i s m so f a l l e r g e ns p e c i f i ci mm u n o t h e r a p y T-c e l l t o l e r a n c e a n d m o r e.A l l e r g y,2006,61:796-807.[2] A k d i sC A,B l a s e r K,A k d i s 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《临床儿童变态反应学》读书笔记目录一、内容简述 (2)1.1 研究背景与意义 (3)1.2 变态反应学的发展历程 (4)1.3 儿童变态反应的特点与重要性 (6)二、儿童变态反应基础 (7)2.1 变态反应的基本概念 (8)2.2 变态反应的病理生理机制 (9)2.3 变态反应的分类与特点 (10)三、儿童常见变态反应疾病 (11)3.1 呼吸系统变态反应 (12)3.1.1 过敏性鼻炎 (14)3.1.2 咳嗽变异性哮喘 (15)3.2 消化系统变态反应 (16)3.2.1 食物过敏 (18)3.2.2 胃肠道过敏综合征 (19)3.3 循环系统变态反应 (20)3.3.1 高血压 (21)3.3.2 心血管神经性水肿 (22)3.4 其他常见变态反应疾病 (24)3.4.1 皮肤过敏 (25)3.4.2 结膜炎 (27)四、临床诊断与治疗 (28)4.1 临床表现与诊断方法 (29)4.2 治疗策略与措施 (30)4.2.1 药物治疗 (31)4.2.2 特殊治疗 (33)4.3 预防与调护 (34)五、案例分析与讨论 (35)5.1 典型病例分析 (37)5.2 讨论与展望 (38)六、总结与展望 (39)6.1 本书主要内容回顾 (41)6.2 对未来研究的展望 (42)一、内容简述《临床儿童变态反应学》是一本专注于探讨儿童过敏性疾病诊断与治疗的医学专著。

本书详细介绍了儿童变态反应的流行病学、病因学、病理生理学以及临床诊疗技术，对于过敏体质儿童的早期识别、预防干预及长期管理具有重要意义。

书中首先概述了儿童变态反应的流行病学特点，指出过敏性疾病在儿童中的发病率呈上升趋势，并强调了环境因素与遗传因素在疾病发生中的共同作用。

本书深入探讨了儿童变态反应的病因学问题，包括遗传因素、环境因素、感染因素等，并提出了个体易感性的概念，为理解疾病的个体差异提供了理论基础。

在病理生理学方面，本书详细阐述了过敏反应的发生机制，包括免疫球蛋白E（IgE）介导的型超敏反应、细胞因子介导的型超敏反应等，帮助读者深入了解变态反应性疾病的病理过程。

变态反应原（变应原）制品质量控制技术指导原则一、定义变态反应原（变应原）：是指能够引起人类变态反应（过敏反应）性疾病的物质。

包括：粉尘、昆虫类、动物皮毛、植物及植物花草、食物等。

变态反应原制品：是指用于诊断或治疗人类变态反应性疾病的产品。

二、质量控制原则（一）初始原材料的控制1．原材料应详细说明变应原的原材料，包括其特殊的收集方式、预处理及保存方法，提供其质控标准（如外购，可由供应商提供）。

原材料的质量和组成应尽可能一致。

质控标准应包括对原材料的鉴别和纯度分析等。

确定一种适宜的保存条件，以保证原材料在运输和保存过程中质量不变。

常见变应原的原材料的技术要求如下，其他原材料参照执行。

（1）花粉类花粉类变应原应在最佳的生态环境下收集。

说明花粉的收集方式，并检测其异种花粉、孢子、同种植物的其它无关成分。

以上检测结果应满足质控标准的要求。

花粉收集应在植物学专业人员指导下进行。

采用显微颗粒记数的方法，其它无关花粉的含量应限制在2%以下，能检测到的孢子不能超过1%。

花粉外的其它杂质的显微颗粒不得超过10%。

特殊情况，应予于说明。

（2）真菌类说明真菌的株或系，详细说明培养基的组成及培养方法，优先选择人工合成且不含致敏原的培养基。

说明分离得到的原材料中真菌的形态特征（菌丝体和孢子体/只有孢子体/只有菌丝体）及培养基质。

提供相关资料证明其培养方法不会促进真菌毒素（如aflatoxins和/或ochratoxins）的产生。

真菌的培养应在真菌学专业人员的指导下进行。

应选择高抗原性、低毒性和无致突变作用的原材料。

（3）螨类应说明选用螨虫的种、属和饲养物的组成及培养方法。

饲养物的抗原性应尽可能低。

对来源于人或动物的饲养物应当进行处理，以确保对可能存在的传染性病原体进行灭活。

螨虫的培养应在专业人员指导下进行。

（4）动物来源的变应原应明确动物的品系，选择健康的动物。

说明被处死动物的保存条件和动物变应原的收集方法，并应在专业人员的指导下进行收集。

变应性鼻炎的药物治疗和特异性免疫治疗变态反应性鼻炎简称变应性鼻炎，又称过敏性鼻炎。

系指特应性个体接触致敏原后由IgE介导的介质释放、并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜慢性炎症反应性疾病。

变态反应为一类特殊的病理性免疫反应，即由于反应过强而导致的组织细胞损伤或生理功能紊乱。

变应性鼻炎的主要症状有鼻痒、喷嚏、流涕和鼻塞。

不同类型变应性鼻炎患者的临床症状有所不同。

随着社会经济的发展、物质生活的丰富，许多疾病，如营养不良、寄生虫病和各种传染病等日益减少以至消灭，而各种变态反应性疾病却日渐增多。

过去40年间，变应性鼻炎的患病率明显增长。

变应性鼻炎患者约占工业化国家人口的20%，在我国中心城市的自报患病率达12%[1]。

据世界卫生组织“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”工作小组指出“变应性鼻炎是一个全球性的健康问题”、“是一个极为常见的疾病，累及全世界10%-25%的人口”，并认为“这个数字很可能低估了该病的真正患病率”。

故变应性鼻炎的治疗越来越受到人们的重视。

变应性鼻炎分为常年性变应性鼻炎和花粉症即季节性变应性鼻炎两类。

变应性鼻炎属IgE介导的I型变态反应，亦称I型超敏反应。

当特异性抗原进入特应性个体后，机体内产生相应的免疫球蛋白E（IgE），抗体，并附着于介质细胞的表面，机体即处于致敏状态。

当相同的抗原再次侵入该机体时，此抗原则与介质细胞表面的IgE“桥连”，并激发细胞膜产生一系列生化变化，破裂并脱颗粒。

从被排出的颗粒中和细胞内释放出生物活性介质，如组胺、白三烯、缓激肽等，这些介质引起毛细血管扩张、血管通透性增加、平滑肌收缩和腺体分泌增多等病理变化，机体处于发敏状态，临床上表现为喷嚏、清涕、鼻塞、鼻痒等典型症状。

根据变应性鼻炎的发病机理，其治疗原则包括变应原回避、药物治疗、免疫治疗以及对患者的宣教。

避免暴露于变应原是其理想的防治措施，但通常难以做到。

以第2代抗组胺药物、抗白三烯药物．和鼻内皮质类固醇为主的药物治疗是目前临床上最常用的对症治疗方法，总体上具有良好的疗效和安全性。