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㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2012.018.017基金项目:北京市教委科技计划重点项目(K Z 201110025032)作者单位:100045首都医科大学附属北京儿童医院 北京市儿科研究所呼吸功能研究室 儿科学国家重点学科 教育部儿科重大疾病研究重点实验室通信作者:向莉,E m i a l :d r x i a n gl i @y a h o o .c o m.c n 变应原特异性免疫治疗在儿童过敏性疾病中的研究进展王静 向莉ʌ摘要ɔ I g E 介导的儿童过敏性疾病种类较多,从儿童出生后早期的食物过敏及湿疹,到青少年期逐渐出现的变应性鼻炎和支气管哮喘等,儿童过敏性疾病的发病率在近几十年有不断增长趋势㊂针对儿童的I g E 介导的过敏性疾病的治疗措施主要包括以下几个方面,避免过敏原,药物治疗以及变应原特异性免疫治疗(s p e c i f i c i mm u n e t h e r a p y ,S I T )㊂虽然避免过敏原及药物治疗可以暂时的缓解过敏性疾病的临床症状,但是只有S I T 是针对病因的治疗,可以使过敏症状达到长时间的缓解,能够真正的改变儿童过敏性疾病的进程㊂ʌ关键词ɔ 儿童;过敏性疾病;特异性免疫治疗T h e r e s e a r c ho nt h ea l l e r g e ns p e c i f i c i m m u n o t h e r a p y o fc h i l d r e na l l e r gi cd i s e a s e s WA N G J i n g ,X I A N G L i .K e y L a b o r a t o r y o f M a j o rD i s e a s e s i nC h i l d r e na n d N a t i o n a lK e y D i s c i p l i n e o fp e d i a t r i c s (C a p i t a l M e d i c a lU n i v e r s i t y ),M i n i s i t y o f E d u c a t i o n ,R e s p i r a t o r y F u n c t i o n L a b o r a t o r y o f B e i j i n g Pe d i a t r i c R e a s e a r c hI n s t i t u t e ,B e i j i n g C h i l d r e n sH o s p i t a l ,C a p i t a lM e d i c a lU n i v e r s i t y ,B e i j i n g 100045,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :X I A N GL i ,E m a i l :d r x i a n gl i @y a h o o .c o m .c n ʌA b s t r a c t ɔ T h e r e a r em a n y k i n d s o f a l l e r g i c d i s e a s e sm e d i a t e db y I g E ,f r o mf o o d a l l e r g y an d e c z e m a a f t e r t h eb a b y w a sb o r n ,t ot h ea l l e r gi cr h i n i t i sa n da s t h m a w h e nt h ec h i l dc o m e st oa d o l e s c e n c e ,t h e i n c i d e n c e o f c h i l d r e n a l l e r g i c d i s e a s e s i s i n c r e a s i n g q u i c k l y .T h em a i n t r e a t m e n t o f c h i l d r e n a l l e r g i c d i s e a s e s a r e a s t h e f o l l o w i n g :a v o i d a l l e r g e n ,d r u g s a n d a l l e r g e n s p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y .T h o u g h a v o i d a l l e r g e n a n d d r u g s c a na l l e v i a t e t h e c l i n i c a l s y m p t o m s f o r t h e t i m eb e i n g ,t h ea l l e r g e ns p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y is t h e o n l y t r e a t m e n t t h a t c a nn o t o n l y a c t o n t h e s y m p t o m sb u t a l s oa c t o n t h e c a u s e ,w h i c hc a nr e a l l y c h a n ge t h e p r o c e s s of c h i l d r e na l l e r gi c d i s e a s e s .ʌK e y wo r d s ɔ C h i l d r e n ;A l l e r g i c d i s e a s e s ;S p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y 变应原特异性免疫治疗(s pe c if i c i mm u n e t h e r a p y,S I T )开始于19世纪末期,由N o o n 和F r e e m a n 用S I T 枯草热和过敏性鼻炎获得成功㊂S I T ,主要是通过对过敏性鼻炎和支气管哮喘(简称哮喘)的患者长期使用过敏原提取液,使机体产生免疫耐受,从而缓解临床症状㊂S I T 通过对体内免疫系统的调整,使机体出现免疫耐受,被证明是惟一一种可以改变过敏反应自然进程的治疗方法[1-2]㊂1998年世界卫生组织公布了S I T 的指导性文件,文件指出:S I T 是惟一可以影响变应性疾病的机制从而改变其自然进程的治疗方法,同时它还可以延缓变应性鼻炎发展为哮喘的进程[3]㊂然而,目前对于S I T 确切的作用机制以及最佳的给药途径尚无定论,因此本文对S I T 的作用机制,给药途径以及研究进展作一论述㊂1 S I T 的作用机制儿童过敏性疾病是在环境和遗传因素共同作用于免疫系统的过程中出现的[3]㊂在S I T 的过程中,机体的免疫系统发生了许多变化,S I T 的主要作用机制如下:1.1 纠正T h 1/T h 2平衡失调 一直以来,T h 1细胞与T h 2细胞在S I T 进程中所发生的变化已被人们所关注,T h 1/T h 2的失衡被认为是过敏性疾病重要的发病基础㊂此外,两种细胞均分泌细胞因子㊂T h 1型细胞分泌白介素-2(I L -2)㊁I L -3㊁干扰素-γ(i n t e r f e r o n -γ,I F N -γ)㊁肿瘤坏死因子α(T N F -α)等;T h 2型细胞分泌I L -4㊁I L -5㊁I L -6㊁I L -10㊁I L -13等㊂㊃2341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期 I n t JR e s p i r ,S e pt e m b e r 2012,V o l .32,N o .18T h2型细胞在导致过敏性疾病的发生中发挥着重要的作用[1,4]㊂因此,在S I T的过程中,关键目标是通过不同的作用机制下调T h2型细胞的反应,首先是抑制T h2型细胞的细胞因子,如I L-4㊁I L-5㊁I L-9㊁I L-13等的合成和分泌,因为这些细胞因子在过敏性疾病的发生中具有关键作用㊂其次,抑制T h2细胞介导的速发型免疫反应中的重要的细胞,主要是一些炎症细胞,如肥大细胞㊁嗜碱粒细胞等㊂通过上述这些机制,可以促使T h1/T h2比值趋于正常,即可以选择性下调T h2细胞的功能导致T h2细胞分泌的细胞因子I L-4㊁I L-5和I L-13减少或上调T h1细胞的功能,使T h1细胞分泌的细胞因子I F N-γ和T N F-α增加[2,5-6]㊂1.2调节性T细胞(r e g u l a t o r y Tc e l l,T r e g)的产生以及免疫耐受 T r e g,最初被称为抑制性细胞,在慢性感染㊁器官移植和自身免疫性疾病中均可以下调效应细胞的作用和炎症反应,在免疫耐受中发挥重要作用㊂T r e g的作用机制主要表现为:①对T h1和T h2细胞介导的过敏性炎症产生抑制作用;②分泌的I L-10和转化生长因子-β(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r-β,T G F-β)调节效应性T h2细胞的炎症活动,抑制由效应细胞如肥大细胞㊁嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞介导的过敏性炎症反应;③分泌的I L-10和T G F-β可以抑制I g E的产生,诱导非炎症性的I g G4和I g A的分泌,而T r e g发挥其免疫抑制作用的关键是抑制性细胞因子I L-10和T G F-β的产生[4,7-9]㊂此外,由于T h2细胞被T r e g抑制,因而可以抑制I L-3㊁I L-4㊁I L-5㊁I L-9和I L-13的产生,而肥大细胞㊁嗜碱粒细胞㊁嗜酸粒细胞和黏液分泌细胞的激活㊁分化㊁增殖以及T h2细胞的组织迁移等均需要上述细胞因子的参与㊂外周T细胞耐受状态的诱导是S I T成功的关键步骤㊂免疫耐受是指免疫系统在受到抗原刺激后出现特异性免疫无应答或低应答,即对某种抗原产生免疫耐受的个体,当再次接受相同抗原刺激后,不能出现体液或细胞免疫应答,而对其他抗原的刺激仍然具有正常的免疫应答能力㊂所谓S I T诱导外周T细胞产生耐受,主要表现为:①抑制参与过敏反应的细胞因子的分泌和反应;②诱导T r e g的产生;③抑制T h细胞的产生等㊂其中,T r e g的产生在诱导T细胞发生免疫耐受中发挥着重要的作用[2,6]㊂I L-10最早被认为是仅由T h2细胞产生,实际上,它主要由T r e g产生㊂I L-10尤其对T r e g的分化和功能具有重要作用,在体内的免疫反应和免疫耐受中扮演重要的角色[10]㊂I L-10在S I T中主要的作用机制表现为可以抑制过敏原特异性I g E抗体的产生,诱导过敏原特异性I g G4抗体的产生,还可以抑制肥大细胞释放炎症介质等[10]㊂I L-10抑制T 细胞增殖和细胞因子产生,并且在过敏原㊁超抗原㊁移植抗原和肿瘤抗原的外周耐受中均发挥着重要作用[4,7]㊂T G F-β与I L-10相似,主要由T r e g产生,其在S I T中发挥的免疫抑制机制主要是抑制过敏原特异性I g E抗体的产生,诱导过敏原特异性I g A抗体的产生,抑制T h1和T h2细胞的效应等[8]㊂A j d u k等评估了S I T对于屋尘螨过敏儿童T r e g诱导中的影响㊂研究表明,同对照组相比,经过1年S I T的儿童,其T G F-β有不同程度的提高,并与其临床症状的缓解成正相关㊂从而证明T G F-β在S I T中的重要作用[10]㊂1.3S I T过程中抗体的变化1.3.1I g E 过敏患者体内I g E水平的改变是特应性疾病的一种标志㊂然而,在S I T的不同阶段I g E的变化不尽相同,I g E水平的改变并不能说明机体对于过敏原的反应降低,因为血清中I g E水平的降低发生相对比较晚,而且与S I T后的临床改善情况并不相关㊂特异性I g E水平在S I T早期会有轻度升高,随着S I T的进程,I g E水平会降低㊂虽然I g E水平和I g E介导的皮肤过敏反应的降低需要经过几年的S I T,但是有研究表明,大部分进行蜂毒免疫治疗和草花粉免疫治疗的患者在治疗的早期阶段就可以受到保护[5-6]㊂A k d i s等[11]在蜂毒免疫治疗的研究表明,蜂毒特异性免疫治疗并不降低B细胞在体外产生特异性I g E的能力㊂值得注意的是,虽然在治疗过程中I g E有所升高,但是特异性I g E/ I g G4的比值却降低㊂L o u等[12]对于过敏性鼻炎儿童使用S I T的有效性的研究表明,经过1年的S I T 后,再次测定血清中的过敏原特异性I g E的浓度,发现其同治疗前的测定相比,没有明显的改变㊂对花粉过敏的患者,通过对其进行花粉S I T,可以降低其在花粉季节对花粉的敏感性㊂1.3.2I g G4早在20世纪30年代C o o k e等就提出了在S I T进程中描述封闭抗体[13]㊂后来, L i c h t e n s t e i n等又将这类封闭抗体划分为I g G4[14]㊂I g G4在S I T中的主要作用表现为在I g E与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的I g E受体结合之前,I g G4便已将抗原捕捉,进而可以防止这些细胞的激活,上述机制与I g G4的结构特点相关㊂首先,I g G4的结合域具有独特的结构特征,导致F cγ受体的低亲和力㊂此外,I g G4并不结合补体,还可以抑制免疫复㊃3341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18合物的形成,使其具有抗炎特性[6]㊂成功的S I T与I g G的活性提高相关,但是并不仅仅是依赖于I g G 抗体总量[15]㊂实际上,I g G不仅可以抑制过敏原诱导的嗜碱粒细胞和肥大细胞的炎症介质释放,同样可以抑制I g E介导的过敏原递呈给T细胞以及在花粉季节的高过敏原暴露时预防过敏原诱导的记忆性I g E的产生[16]㊂F r a n c i s等[17]进行的一项草花粉的S I T研究中,所有的治疗对象在第12周时均出现了I g G抗体较高水平的增高㊂W a n g等[18]在屋尘螨S I T对哮喘儿童的影响的研究中,表明S I T组同哮喘组相比,其平均I g G4水平高30多倍㊂2S I T主要的给药方式S I T有多种给药方式,对于儿童而言,良好的依从性和减少不必要的痛苦是我们最应该考虑的方面㊂目前最为常用的给药方法有皮下特异性免疫治疗(s u b c u t a n e o u s i mm u n o t e r a p y,S C I T)和舌下特异性免疫治疗(s u b l i n g u a l i mm u n o t h e r a p y,S L I T),随着研究的深入,逐渐出现了一些新的给药方法㊂2.1 S C I T 通过向皮下注射逐渐增多的变应原,以达到减轻患者对过敏原产生反应的目的㊂经过长时间的临床应用和研究,S C I T的临床疗效已经得到肯定[19]㊂M a e s t r e l l i等[20]对屋尘螨过敏哮喘患者进行的一项研究表明,经过S I T的治疗,患者的临床用药明显减少㊁症状明显减轻㊂Bød t g e r等[21]对S C I T的有效性和安全性进行了研究,通过对鼻结膜炎患者进行皮下注射桦树花粉,结果显示患者症状缓解㊂而M i r o n e等[22]在一项双盲对照试验中,对35例患有严重的鼻结膜炎的患者使用桦树花粉的标准提取液进行S C I T,其有效性可以达到90%或更高水平㊂以上的研究只是说明了S I T短期的疗效,其实经过几年的S I T后,在长时间的非治疗期里,其临床有效性仍然可以持续存在㊂D u r h a m等[23-24]均对于草花粉免疫治疗的长期疗效进行了随机对照安慰剂试验,结果表明经过3~4年的草花粉免疫治疗,可以通过免疫反应的持续调节使机体达到长期的缓解㊂J a c o b s e n等[25]对205例6~14岁对草或树花粉过敏的患者进行了3年足疗程的花粉过敏原标准品的S C I T治疗,其中有147例完成了长达10年的随访研究㊂结果表明,3年的S I T治疗产生了长期的临床效应,并且具有潜在的抑制患有过敏性鼻结膜炎的儿童发展为哮喘患儿的能力㊂但是S C I T有很多缺点:患者需要定期到医院注射药物,患者需要忍受注射的疼痛,医生需要具备处理不良反应如过敏性休克的能力[26],S C I T还具有引发较为严重的局部和全身过敏反应的风险㊂朱亮等[27]将160例患有中重度持续性鼻炎的患者分为两组,分别采用S C I T和S L I T治疗,在随访6~ 48个月期间,所有S C I T组患者均出现过局部不良反应,S L I T组仅有4例出现局部不良反应㊂郝创利等[28]对110例哮喘患儿进行S C I T,110例患儿共进行2332人次的免疫注射,291人次出现过局部不良反应,发生率达到12.48%,79人次出现过全身不良反应,发生率为3.39%㊂向莉等[29]对24例患儿在递增剂量的340人次注射时出现的不良反应的研究表明,轻度速发和迟发不良反应分别有27次和38次㊂在儿童过敏性疾病的S I T中,一方面,家长考虑到患儿需要长期进行皮下注射带来的痛苦,另一方面,相对于S L I T,S C I T会产生较多的局部不良反应,而使家长在选择脱敏治疗的给药方式上有所顾虑㊂2.2 S L I T S L I T是除S C I T之外使用相对较多的给药途径,在欧洲的使用频率不断增高㊂并且引起了美国过敏专科医师的关注㊂S L I T已经被WHO认可,对于那些想进行脱敏治疗但又不想进行长期皮下注射的患者来说是一种备选的脱敏方法㊂S L I T除了具有与S C I T相似的作用机制,还有其特有的作用机制㊂在S L I T中,所谓黏膜表面的免疫化是指过敏原被口腔黏膜局部的朗格汉斯样树突状细胞(d e n d r i t i c c e l l s,D C)通过受体介导的内吞作用或吞噬作用捕获,随后D C成熟并迁移到附近的淋巴结(如颈淋巴结㊁颌下淋巴结等),这些淋巴结通过产生I g G和具有抑制作用的效应性T细胞作为诱导免疫耐受特殊的微环境㊂因此,过敏原特异性激活的效应性T细胞在全身的循环作用和记忆性细胞的持续作用使得在脱敏治疗中通过过敏原的局部给药可以在全身和黏膜局部产生保护性的免疫反应[30-31]㊂上述机制表明,S L I T是一种合理的给药途径,尤其对于依从性相对较差的儿童,与皮下注射相比,这是一种相对容易的给药途径[32]㊂与S C I T相比,S L I T引起全身和局部不良反应的风险较小,而且其临床疗效已通过多项研究得到了肯定,是较为方便和安全的给药方式㊂1996年,Q u i r i n o 等[33]对花粉过敏的患者进行了双盲试验,结果显示,使用S L I T和S C I T的两组患者,其临床症状评分和缓解症状的药物使用剂量的减低是相近的,即两种方法同样有效㊂P a j n o等[34]选取8~15岁中重度对尘螨过敏原敏感的哮喘患儿进行双盲安慰剂对照试验,结果显示S L I T可以有效的减轻哮喘症状,其安全性也得到了肯定㊂P e n a g o s等[35]对9项关于3~18岁过敏性哮喘患者的研究进行的M e t a分析㊃4341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18表明进行S L I T的哮喘患者,其临床症状评分和药物的使用量同安慰剂相比,都有明显的减低,差异有统计学意义㊂由于除了S L I T的有效性外,其安全性在诸多研究中得到了检验㊂总的来说,S L I T相对安全,在一项对3984例哮喘患者使用S L I T的分析中,只有14例出现了与S L I T相关的不良反应(主要是哮喘恶化等)[36]㊂与S L I T相关的不良反应主要是口腔黏膜的局部反应,包括口腔瘙痒㊁喉刺激㊁嘴部水肿㊁舌肿胀㊁耳朵瘙痒㊁胃肠道不适以及咳嗽等[37]㊂以上研究均肯定了S L I T的有效性和安全性㊂相比S C I T,S L I T因其不良反应较少,给药方式较为简便,可以避免长期皮下注射带来的痛苦,患儿的依从性较好,而得到患儿家长的选择㊂除了以上两种主要的给药方式外,还有如支气管给药和鼻腔给药等方法㊂2.3支气管给药曾经在使用螨过敏原的两项研究中调查了支气管免疫治疗的有效性,但是仅在其中一项对24例患者吸入剂量逐级增加的屋尘螨冻干粉过敏原标准品进行为期1年治疗的研究中证明,此种治疗方法具有减轻症状㊁减少用药的优点㊂另外,此种方法可导致患者产生支气管痉挛,具有较为严重的速发和迟发型变态反应[38-40],由于其在临床上应用的局限性和严重的不良反应,对于儿童而言,不是推荐的给药方法㊂2.4鼻腔给药鼻部免疫治疗在四季均可进行,可以使用粉制剂或者是等量的过敏原提取液进行治疗㊂在使用过敏原进行治疗时,为了避免过敏原在支气管沉积,患者需要进行呼气或发声㊂提取液在诱导阶段可以每日使用或交替使用,维持阶段每周使用㊂鼻部免疫治疗的临床有效性在17项研究中进行了评估,有16项研究的临床有效性差异有统计学意义㊂研究中,未出现严重的全身不良反应,主要的局部不良反应是瘙痒㊁流鼻涕和打喷嚏等㊂然而,并没有证据表明结束鼻腔给药治疗后可以产生长期的临床效应,所以鼻腔给药仅仅应用于对花粉过敏的鼻炎患者的季节前预防性治疗[41-43]㊂由于鼻腔给药会产生较多的鼻部不良反应,因此对于儿童而言,仍然不是优选的给药方法㊂3S I T应用的新进展3.1肽类免疫治疗(p e p t i d e i mm u n o t h e r a p y,P I T) P I T是可以诱导外周T细胞耐受的方法㊂一些短的过敏原肽所含的氨基酸序列并不包含可以引起I g E交叉连接从而引起过敏的肽类㊂目前已经有许多靶向T细胞的基于这些T细胞肽的合成肽类物质[44]㊂对于此类方法的研究机制是通过T h2细胞到T h1细胞的免疫偏移还是由于T r e g的诱导尚不清楚㊂到目前为止,关于P I T的研究主要在两种过敏原中进行㊂一项是治疗对于猫毛过敏的,含有主要的猫过敏原F e l d1的27~35个氨基酸的相对较长的肽,在整个蛋白序列中有T细胞肽或者是混合肽,最终可以诱导分泌I L-4的细胞耐受㊂另一项研究是对蜂毒过敏的P I T,使用具有蜂毒主要过敏原磷脂酶A2的短的混合肽㊂这项研究表明对整个过敏原的免疫反应的调节,可以诱导外周T细胞耐受以及I g E/I g G4比值的减低[45-46]㊂T细胞肽中单个氨基酸改变可以修饰特异性T细胞的激活和细胞因子的产生㊂虽然P I T在理论上可以避免I g E介导的早期反应阶段,但值得注意的是过敏个体的血清I g E可以与蛋白过敏原中相对短的线性肽相结合,从而导致过敏反应[47]㊂因此,P I T在临床应用的安全性也需要进一步的验证㊂3.2佐剂一种称为免疫反应调节剂的佐剂,通过T o l l样受体(t o l l-l i k er e c e p t o r s,T L R)作用于抗原递呈细胞,T L R可以识别微生物上的病原相关分子模式㊂依赖于这一类型的T L R,不同类型的抗原递呈细胞可以被识别㊂在过敏的小鼠模型中,T L R激发的复合物可以抑制T h2型细胞的过表达,或者是诱导T h2向T h1和T r e g的免疫偏移[48]㊂T h1佐剂,如脂质体,单磷酰脂A,或者是免疫刺激D N A 序列C p G序列,可以增强S I T的作用㊂N a g a t a 等[49]使用脂质体螨过敏原对中重度哮喘的患者进行了一项S I T的双盲对照试验,接近一半的S I T组的患者症状药物评分降低高达60%,而在安慰剂组却有很少的患者表现出症状的改善㊂虽然佐剂被证明有效并且安全,但是,目前对于佐剂的使用还存在顾虑,新的佐剂需要克服传统免疫治疗的常见问题㊂3.3重组变应原分子在使用P I T治疗过敏的过程中,主要的问题涉及在人体中肽的使用和其稳定性,以及与过敏相关的T细胞反应的复杂性㊂得益于重组D N A技术,目前在获得过敏原相关特征的研究领域可以获得最常见的过敏原的序列和结构,还可以克隆很多过敏原,这些重组变应原分子因其可以保持极高的纯度,同时可以减少I g E结合的抗原表位,在用于诊断和治疗变应性疾病具有很大的优势,因此可以提高免疫治疗的有效性和安全性[50]㊂M a r e k等[51]对有过敏性鼻炎伴或不伴哮喘的患者进行了一项双盲安慰剂试验,使用5个重组草花粉过敏原的混合物进行皮下注射,评估其在减轻症状和减少用药上的有效性,结果表明同安慰剂组相比,治疗组的症状和用药均明显减低,差异有统㊃5341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18计学意义,治疗组的I g G1和I g G4抗体反应均明显增强,而且一些对于P h l p5过敏的患者对此种过敏原同样出现了较强的I g G抗体反应㊂按照过敏原编码的D N A序列,重组变应原可以生产出高度纯化的蛋白质用于诊断和治疗的目的[52]㊂3.4 D N A疫苗 D N A疫苗含有编码过敏原的质粒D N A,被认为是对于过敏性疾病有效的预防和治疗措施㊂基因免疫在小鼠模型中是诱导抗过敏的免疫反应的方法[48]㊂目前,一种基于4种常见草花粉的非过敏肽草花粉疫苗的临床前评估已经应用,并且已在2011年对过敏患者安全的进行了皮肤试验和首次剂量反应的免疫治疗试验㊂根据这一临床前试验,基于融合蛋白的新一代非过敏性疫苗由病毒载体蛋白和来源于过敏原的肽类组成,与重组的低致敏的过敏原具有相似的特征,但是不会诱导I g E 或T细胞介导的副反应㊂因此,新一代的疫苗可以应用于S I T而不产生副反应,并且可以作为预防过敏的疫苗[52]㊂综上所述,S I T在预防和治疗过敏性疾病中发挥着重要的作用,虽然目前S I T确切的作用机制尚在研究中,但T h2细胞向T h1细胞的免疫偏移, T r e g的产生,免疫耐受的诱导以及I g E和I g G等抗体均参与S I T的过程㊂在S I T的给药方法中,S C I T和S L I T是最为常用的两种方法,两者的有效性均被证实,但是由于S C I T尚有导致过敏性休克㊁皮疹等较为严重的全身和局部不良反应,而使得在临床应用中具有不少的限制㊂S L I T虽然也会发生不良反应,但是主要是口腔黏膜的局部不良反应,其安全性相对较高㊂除了这两种方法,尚有支气管给药以及鼻腔给药等途径㊂目前,对于S I T的研究进展主要涉及肽类免疫治疗,使用佐剂进行治疗,利用重组的过敏原进行免疫治疗以及使用D N A疫苗等㊂参考文献[1]J u t e lM,A k d i s M,B l a s e rK,e t a l.M e c h a n i s m so f a l l e r g e ns p e c i f i ci mm u n o t h e r a p y T-c e l l t o l e r a n c e a n d m o r e.A l l e r g y,2006,61:796-807.[2] A k d i sC A,B l a s e r K,A k d i s 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