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慢加急性肝衰竭的疾病定义及发病机制项晓刚，尚大宝，张金铭上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科，肝脏疾病转化研究室，上海 200025通信作者：项晓刚， shine－***********（ORCID： 0000－0003－0999－2950）摘要：慢加急性肝衰竭（ACLF）的概念自提出后近三十年来，已经被各国学者广泛接受，但是关于ACLF的疾病定义和诊断在世界范围至今仍没有形成一套统一的标准。
近年来，ACLF疾病描述中慢性肝病基础、肝内或肝外的急性损伤、急性肝功能失代偿、肝外器官功能衰竭、短期高病死率以及病程具有可逆性等关键特征，东西方已在逐渐缩小分歧中趋近共识。
关于ACLF的发病机制目前尚未完全阐明，相关研究大多集中在全身炎症反应和免疫功能障碍方向。
关键词：慢加急性肝衰竭；病理过程；全身炎症反应综合征基金项目：国家自然科学基金面上项目（82170619， 81970544）；上海市优秀青年学术带头人计划（20XD1422600）；上海市医苑新星杰出青年人才（SHWJRS〔2021〕－99）；上海市人才发展基金（2020097）；上海市临床重点专科建设项目（shslczdzk01103）The definition and pathogenesis of acute－on－chronic liver failureXIANG Xiaogang，SHANG Dabao，ZHANG Jinming.（Department of Infectious Diseases，Translational Laboratory of Liver Diseases， Ruijin Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200025， China）Corresponding author： XIANG Xiaogang， shine－***********（ORCID： 0000－0003－0999－2950）Abstract：The concept of acute－on－chronic liver failure （ACLF） has been widely accepted by scholars around the world since it was proposed nearly 30 years ago，but there are still no uniform criteria for the definition and diagnosis of ACLF worldwide. In recent years， differences have been gradually narrowed and a consensus has been reached in the key features of the disease description for ACLF， such as the underlying chronic liver diseases， acute intrahepatic or extrahepatic injury，acute liver function decompensation，extrahepatic organ failure，high short－term mortality rates，and reversible course of the disease. The pathogenesis of ACLF remains unclear，and most studies focus on systemic inflammatory response and immune dysfunction.Key words：Acute－On－Chronic Liver Failure； Pathologic Processes； Systemic Inflammatory Response Syndrome Research funding：National Natural Science Foundation of China （82170619， 81970544）； Program for Young Outstanding Academic Leaders （20XD1422600）；Shanghai Rising Stars of Medical Talent Youth Development Program Outstanding Youth Medical Talents （SHWJRS［2021］－99）；Shanghai talent development fund （2020097）；Shanghai Municipal Key Clinical Specialty （shslczdzk01103）慢加急性肝衰竭（ACLF）是一类在慢性肝病基础上发生的以急性肝功能失代偿、肝外器官损伤和短期高病死率为主要临床特征的严重临床综合征。
慢加急性肝衰竭：定义、诊断与发病机制慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，以肝脏和/或肝外器官衰竭和短期高病死率为主要特征的复杂综合征。
ACLF诱因复杂，发病机制不清，内科综合治疗下病死率仍高达50%～90%。
在欧美人群中，慢性肝病以酒精性肝硬化（60.3%）为主，丙型肝炎病毒（HCV）感染（13.0%）次之，严重细菌感染（32.6%）是引起ACLF发生的最主要诱因，其次为酗酒（24.5%）。
而在亚太地区，乙型肝炎病毒（HBV）感染是最常见的基础疾病。
在HBV感染人群中，由各种原因（HBV自发激活、病毒变异及耐药等）引起的HBV激活（59.1%）是ACLF发生的主要诱因。
鉴于病因和诱因的不同，东西方学者对于ACLF的定义和诊断标准、发病机制等方面存在诸多差异甚至争议。
明确ACLF的发病过程，根据不同发病机制进行针对性治疗，对降低ACLF病死率至关重要。
现对ACLF 定义和诊断标准进行回顾，并对其预后评估和发病机制的研究进展进行总结，为降低ACLF病死率提供新的治疗策略。
一、ACLF定义与诊断标准自1995年日本学者首次提出ACLF这一概念以来，近些年ACLF的定义和诊断标准不断地被提出，但绝大多数定义为专家共识或基于小样本的回顾性研究，缺乏可靠的循证医学证据。
诱发急性损伤的类型（肝内或肝外因素）、慢性肝病阶段（肝硬化或慢性肝炎）和是否伴随肝外器官衰竭等东西方学者的争议，是全球尚无统一ACLF诊断标准的主要原因。
缺乏合适的诊断标准和预警预测手段导致ACLF高病死率，目前国际上常用的ACLF定义与诊断标准包括：欧洲肝病学会ACLF标准（European Association for the Study of the Liver-ACLF，EASL-ACLF）、中国重型乙型病毒性肝炎研究小组ACLF标准（Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B-ACLF，COSSH-ACLF）、亚太肝病学会专家共识（Asian-Pacific Association for the Study of the Liver-ACLF，APASL-ACLF）、北美终末期肝病研究联盟ACLF 诊断标准（North American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease-ACLF，NACSELD-ACLF）和中国肝衰竭诊疗指南等（表1）。
2024肝衰竭诊治的进展与挑战肝衰竭是一种临床常见的严重肝病，其病死率极高，多年来一直是医学研究的重点。
各国学者不断探索其定义、病因、分类、诊断、治疗及预后判断等方面。
其中，慢加急性肝衰竭(ACLF)作为一种在慢性肝病基础上发生的急性失代偿并伴有器官衰竭的临床综合征，其短期病死率尤为突出。
目前，〃三早一体系〃的全程管理模式已成为肝衰竭治疗的基本策略。
尽管近年来肝衰竭的临床诊疗取得了明显进展，但仍面临诸多挑战，需进一步加强临床和基础研究。
慢加急性肝衰竭诊断标准的争议与共识ACLF是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，以肝脏和/或肝外器官衰竭和短期高病死率为主要特征的复杂综合征。
ACLF的定义一直是国内外有争议的问题，全球尚无统一诊断标准。
目前国际上常用的ACLF定义与诊断标准包括：欧洲肝病学会ACLF标准(EASL-ACLF)、中国重型乙型病毒性肝炎研究小组ACLF标准(COSSH-ACLF)、亚太肝病学会专家共识(APASL-ACLF)、北美终末期肝病研究联盟ACLF诊断标准(N ACSELD-A CLF)、美国胃肠病学会《慢加急性肝衰竭临床指南》和中国肝衰竭诊治指南等。
2022年美国胃肠病学会《慢加急性肝衰竭临床指南》综合APASL x EASL-CLIF X NACSELD,提出具有包容性的定义。
ACLF是发生在伴或不伴肝硬化的慢性肝病基础上的一种具有潜在可逆性的疾病，在缺乏基础肝病治疗、肝脏支持系统治疗或肝移植的情况下，可导致多器官衰竭，3个月内病死率高。
ACLF通过慢性肝病、胆红素升高和INR延长来识别，肾脏、呼吸、循环或脑功能衰竭支持诊断的建立。
脏器衰竭的严重程度可以采用EASL-CLIF或NACSELD脏器衰竭评分来评估。
我国《肝衰竭诊治指南（2018版）》中将ACLF定义为在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，伴或不伴随肝外器官衰竭。
肝衰竭诊治指南（2018年版）：治疗篇肝衰竭的治疗目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。
原则上强调早期诊断、早期治疗，采取相应的病因治疗和综合治疗措施，并积极防治并发症。
肝衰竭诊断明确后，应动态评估病情、加强监护和治疗。
1.内科综合治疗1.1一般支持治疗（1）卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担（Ⅲ），病情稳定后加强适当运动。
（2）加强病情监护（Ⅲ）：评估神经状态，监测血压、心率、呼吸频率、血氧饱和度，记录体重、腹围变化、24 h尿量、排便次数，性状等；建议完善病因及病情评估相关实验室检查，包括PT/INR、纤维蛋白原、乳酸脱氢酶、肝功能、血脂、电解质、血肌酐、尿素氮、血氨、动脉血气和乳酸、内毒素、嗜肝病毒标志物、铜蓝蛋白、自身免疫性肝病相关抗体检测、球蛋白谱、脂肪酶、淀粉酶、血培养、痰或呼吸道分泌物培养，尿培养；进行腹部超声波（肝、胆、脾、胰、肾，腹水）、胸片、心电图等物理诊断检查，定期监测评估[10]。
有条件单位可完成血栓弹力图、凝血因子V、凝血因子Ⅷ、人类白细胞抗原（HLA）分型等。
（3）推荐肠内营养，包括高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食。
肝性脑病患者详见“肝性脑病”部分。
进食不足者，每日静脉补给热量、液体、维生素及微量元素（Ⅲ），推荐夜间加餐补充能量。
（4）积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌情补充凝血因子（Ⅲ）。
（5）进行血气监测，注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意纠正低钠、低氯、低镁、低钾血症（Ⅲ）。
（6）注意消毒隔离，加强口腔护理、肺部及肠道管理，预防医院内感染发生（Ⅲ）。
1.2对症治疗●护肝药物治疗的应用推荐应用抗炎护肝药物、肝细胞膜保护剂、解毒保肝药物以及利胆药物。
不同护肝药物分别通过抑制炎症反应、解毒、免疫调节、清除活性氧、调节能量代谢、改善肝细胞膜稳定性、完整性及流动性等途径，达到减轻肝脏组织损害，促进肝细胞修复和再生，减轻肝内胆汁淤积，改善肝功能（Ⅲ）。
2024肝衰竭前期的人工肝治疗肝衰竭前期是指患者肝功能急剧恶化，存在肝衰竭的风险，但尚未达到肝衰竭诊断标准的一种疾病状态。
若能对患者肝衰竭发生风险进行早期预警并及时干预，有助于改善患者预后，减轻患者的经济负担。
在我国等亚洲国家，肝衰竭的主要病因仍以HBV感染为主，目前多数肝衰竭前期研究主要集中于HBV相关慢加急性肝衰竭(ACLF);而在西方国家主要为酒精性肝炎相关性ACLF。
近年来慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)概念的提出及早期干预逐渐成为热点，本文将重点围绕pre-ACLF的研究现状及人工肝治疗进行讨论。
1、Pre-ACLF的概念及诊断标准ACLF是一类在慢性肝病及肝硬化基础上出现的急性肝功能失代偿，进展期具有多器官衰竭特征，患者的预后较差，病死率高达30%~70%。
急性肝功能失代偿的常见诱因包括HBV再激活、急性HAV/HEV感染、大量饮酒及急性细菌感染等。
在亚洲人群中，以上诱发因素均较常见，而在西方人群中，饮酒和细菌感染是常见的触发因素。
由于不同区域ACLF的基础病因、临床特征等方面存在一定差异，导致对该病的诊断在我国、亚太地区及欧美地区尚未形成统一标准。
在现有的指南和共识中，AeLF的诊断是基于临床症状及生化指标表现出肝衰竭(亚太肝病学会共识及中国标准)，或表现为肝及肝外多器官功能衰竭(欧洲肝病学会)的典型特征；无论基于何种诊断标准，晚期患者的短期病死率明显高于早期及中期患者，因此早期诊断及早期治疗对于改善肝衰竭患者的预后具有重要意义。
基于早诊早治的生存优势，及时判断肝衰竭前期的患者非常重要。
不同地区的肝病学者根据临床经验提出了各自判断pre-ACLF的标准。
《肝衰竭诊治指南（2018年版）》提出了Pre-ACLF的概念及相应的临床特征:（1）极度乏力、并有明显厌食、呕吐和腹胀等消化道症状；（2）ALT和/或AST大幅提高，黄疸进行性加深，TBil在85.5〜171μmol/L或每日上升217.1UmOI/L;（3）有出血倾向，凝血酶原活动度（PTA）在40%〜50%且INR<1.5o该诊断标准强调了ALT、AST大幅升高是Pre-ACLF的标志，同时限定了TBiI升高和PTA下降幅度，与pre-ACLF的病理改变密切相关。
【技能提升】肝瘟（慢性肝衰竭）中医诊疗方案（2018年版）一、诊断（一）疾病诊断1.中医诊断标准参考中华人民共和国国家标准《中医临床诊疗术语》[1]，中华中医药学会《病毒性肝炎中医辨证标准（2017年）》[2]及《中医内科学》拟定[3]。
（1）以身目、小便色黄，或迅速加深、重度乏力、纳差为特征。
（2）黄疸持续不退，色泽鲜亮或晦暗，或有呕恶、腹胀、腹痛、尿少等，或有神昏、出血等。
（3）有疫毒感染或药毒病史，或长期、大量饮酒史，或胁痛、积证久不愈者。
2.西医诊断标准参考中华医学会感染病学分会肝功能衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组《肝功能衰竭诊疗指南（2012年版）》[4]。
诊断标准：在肝硬化基础上，肝功能进行性减退和失代偿。
①血清TBIL明显升高；②白蛋白明显降低；③出血倾向明显，PTA≤40％(或INR≥1.5)；并排除其他原因者；④有腹水或门静脉高压等表现；⑤肝性脑病。
（二）证候诊断参照中华中医药学会肝胆病分会《病毒性肝炎中医辨证标准（2017年）》[2]拟定。
（1）湿热蕴毒证：起病急骤，身目俱黄，黄色鲜明；口干口苦或口渴但饮水不多；鼻齿衄血，或皮肤瘀斑；胁下痞块；小便短赤，大便不调或秘结；舌质红或紫暗，或舌见瘀斑瘀点，苔黄（厚）腻，脉实有力。
（2）瘀热蕴毒证：身目俱黄或迅速加深，极度乏力，纳呆呕恶，口干，尿黄赤，大便秘结，或鼻齿衄血，皮肤瘀斑，嗜睡、昏狂谵妄，胁下痞块，舌质绛红，瘀斑瘀点，舌下脉络增粗延长，脉弦数。
（3）阳虚瘀毒证：身目黄染、色黄不鲜，畏寒肢冷，面色恍白；纳差，腹胀或痛，便溏或饮冷则泻；腹水征（+），或双下肢水肿，或颜面浮肿，小便不利，或夜尿频；舌体大，舌边有齿痕，舌质淡暗或紫暗，苔白腻，或水滑，脉沉迟。
（4）阴虚瘀毒证：身目黄染、色黄晦暗，腰膝酸软，面色晦滞或黧黑；腹胀、呕恶纳少、乏力，头晕目眩，烦热口干，小便黄赤、量少，或有牙宣、鼻衄，烦躁神昏；舌红少津，或有裂纹，少苔或无苔，脉沉迟或沉细数。
肝衰竭诊治指南引言：肝脏是人体最重要的器官之一，其功能失调或衰竭对整个身体健康产生严重影响。
本文旨在提供关于肝衰竭的诊治指南，包括病因、诊断、治疗等方面的内容，帮助医生和患者更好地了解和处理肝衰竭的相关问题。
一、病因与分类肝衰竭的病因多种多样，包括病毒感染、药物中毒、酒精滥用、肝癌等。
根据病程的严重程度，可将肝衰竭分为急性肝衰竭和慢性肝衰竭。
急性肝衰竭通常是在短时间内发生的，病情进展迅速。
慢性肝衰竭则是指肝功能逐渐下降，通常是由长期的肝疾病引起。
二、临床表现与诊断1. 临床表现肝衰竭的临床表现多样，常见症状包括黄疸、全身乏力、食欲不振、恶心呕吐、肝区疼痛等。
严重病例可能出现肝性脑病、意识障碍、腹水等症状。
2. 诊断肝衰竭的诊断通常通过临床症状、体检和相关实验室检查来进行。
常用的实验室检查包括肝功能评估、病毒标志物检查、凝血功能检查等。
影像学检查如超声、CT、MRI等可以帮助评估肝脏病变和排除其他病因。
三、治疗原则肝衰竭的治疗旨在挽救患者的生命，并尽可能恢复其肝功能。
治疗原则包括以下几个方面：1. 密切监护和维持生命支持对于重度肝衰竭患者，密切监护是至关重要的。
患者应在重症监护病房接受监护，并进行生命支持治疗，包括维持水电解质平衡、纠正凝血功能异常等。
2. 去除病因针对导致肝衰竭的具体病因，及时去除或治疗病因是非常重要的。
例如，对于乙型肝炎病毒感染导致的肝衰竭，应给予抗病毒治疗。
3. 支持性治疗支持性治疗是肝衰竭患者的基础治疗，包括口服或静脉途径给予充分能量和营养支持，调整营养成分的比例，满足患者的能量需求；必要时进行肠外营养支持。
4. 肝移植对于无法通过保守治疗控制病情恶化的患者，肝移植是最有效的治疗方法之一。
肝移植可提供正常的肝脏功能，使患者恢复健康。
四、并发症的处理1. 肝性脑病肝衰竭患者常伴有肝性脑病，表现为意识障碍、精神症状等。
治疗包括控制血氨水平、肠内外清洁以减少氨的生成等。
2. 感染肝衰竭患者对感染的抵抗力较低，易发生各种感染。
