D O I :10.12083/S Y S J .2018.16.402㊃论著㊀临床诊治㊃基金项目:2017河南省科技攻关计划项目(编号:172102310321)作者简介:张东铭,E m a i l :z h d m 77@126.c o m血尿酸水平与2型糖尿病周围神经病变的相关性研究张东铭㊀张㊀静㊀司金超㊀何㊀月㊀张㊀锦㊀张苏河郑州大学第二附属医院,河南郑州450014ʌ摘要ɔ㊀目的㊀研究2型糖尿病患者血尿酸水平与糖尿病周围神经病变的相关性㊂方法㊀选取2017-01 2018-03在郑州大学第二附属医院内分泌科就诊的2型糖尿病患者306例㊂分为2型糖尿病(T 2D M )组116例,2型糖尿病周围神经病变(D P N )190例;D P N 组根据神经肌电图结果分为轻度㊁中度㊁重度亚组;按四分位法将S U A 分为4组;采用L o g i s t i c 回归分析方法分析血尿酸(S U A )与D P N 的关系㊂结果㊀D P N 组S U A ㊁血肌酐(S C R )㊁视黄醇结合蛋白(R B P )㊁空腹C 肽(F C -P )水平明显高于T 2D M 组,差异有统计学意义(P <0.01);S U A 与D P N 严重程度相关,差异有统计学意义(P <0.05);L o g i s t i c 回归分析显示,S U A 水平是D P N 的独立危险因素,O R 值1.004(95%C I :1.000~1.008)(P <0.05)㊂结论㊀2型糖尿病患者中,S U A 是D P N的危险因素,其水平与D P N 严重程度正相关㊂ʌ关键词ɔ㊀尿酸;糖尿病周围神经病变;2型糖尿病;肌酐;视黄醇结合蛋白;神经肌电图;危险因素ʌ中图分类号ɔ㊀R 745㊀㊀ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀ʌ文章编号ɔ㊀1673-5110(2018)16-1752-07R e l a t i o n s h i p b e t w e e nu r i c a c i da n d p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y i n t y pe 2d i a b e t e sm e l l i t u s Z HA N G D o n g m i n g ,Z HA N GJ i n g ,S IJ i n c h a o ,H EY u e ,Z HA N GJ i n ,Z HA N GS u h e S e c o n dA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f Z h e n g z h o uU n i v e r s i t y ,Z h e n gz h o u 450014,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ㊀O b je c t i v e ㊀T o i n v e s t i g a t e t h e c o r r e l a t i o nb e t w e e n s e r u mu r i c a c i d (S U A )l e v e l a n d d i a b e t i c p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y (D P N ).M e t h o d s ㊀At o t a l of 306p a t i e n t sw i t h t y p e 2d i a b e t e sm e l l i t u s f r o mJ a n u a r y 2017t oM a r c h 2018i n t h eE n d o c r i n o l og y De -p a r t m e n t of t h e s e c o n da f f i l i a t e dH o s p i t a l o f Z h e ng zh o uU ni v e r s i t y w e r e e n r o l l e d i n t h i s s t u d y.A l l p a t i e n t sw e r ed i v i d e d i n t o t w o g r o u p s :t y p eA (T 2D M )(n =115)a n d t y p eB (D P N )(n =191).T h eB g r o u p w a s f u r t h e r d i v i d e d i n t o t h r e e s u b g r o u ps (m i l d ,m o d -e r a t e a n d s e v e r e g r o u p )a c c o r d i n g t ot h er e s u l t so fe l e c t r o m y o g r a p h y ;T h eS U A w a sd i v i d e di n t o4g r o u p sa c c o r d i n g t o q u a r t i l e m e t h o d ;T h e b i n a r y l o g i s t i c r e g r e s s i o nw a s u s e d f o r s t a t i s t i c a l a n a l ys i s o f r i s k f a c t o r s f o rD P N.R e s u l t s ㊀S U A ,S C R ,R B Pa n dF C -P w e r e s i g n i f i c a n t l y h i g h e r i nB g r o u p (321.99ʃ86.386)u m o l /Lt h a n i nA g r o u p (287.32ʃ75.530)u m o l /L (P <0.01);T h e S U A w a s p o s i t i v e l y c o r r e l a t e dw i t h t h e s e v e r i t y o fD P N (P <0.05);L o g i s t i c r e g r e s s i o na n a l y s i s s h o w e d t h a tS U A w a s a n i n d e -p e n d e n t r i s k f a c t o r f o rD P N.O R :1.004(95%C I :1.000~1.008)(P <0.05).C o n c l u s i o n ㊀S U Ai s p o s i t i v e l y co r r e l a t e dw i t ht h e s e v e r i t y o fD P N.S U Al e v e l i s a r i s k f a c t o r f o r t h e d e v e l o p m e n t o fD P N w i t hT 2D M.ʌK e y wo r d s ɔ㊀U r i ca c i d ;D i a b e t i c p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y ;T y p e2d i a b e t e s ;C r e a t i n i n e ;R e t i n o lb i n d i n gp r o t e i n ;N e u r o e l e c t r o -m y o g r a p h y;R i s k f a c t o r s ㊀㊀糖尿病周围神经病变(D P N )是2型糖尿病最常见的微血管并发症之一,有时也是2型糖尿病最早出现的临床表现㊂D P N 可引起感觉减退㊁肌力降低,并可以增加残疾[1-3,41]㊂目前D P N 的潜在发病机制尚未完全明确,通常被认为是一个多因素的过程㊂据报道与糖尿病病程㊁血糖控制不佳[4,42]和其他危险因素,如血脂异常[5,43]㊁高血压㊁吸烟以及暴露于其他神经毒剂如乙醇㊁代谢性炎症[6-8,44]㊁胰岛素抵抗[9,45]㊁神经营养因子等密切相关[10,46]㊂另外可能的因素包括多元醇途径㊁线粒体功能障碍及内质网应激㊁非酶糖化㊁自由基㊁氧化应激等[11,47]㊂近年来有研究报道,血清尿酸(S U A )在冠状心脏疾病[12,48]㊁血管疾病㊁外周动脉疾病[13,49]和中风[14,50]中相关㊂另有研究尿酸在糖尿病肾病及视网膜病变中的相关性[15-16,51]㊂到目前为止,专门针对S U A 和D P N 之间关系的研究非常有限,本研究通过分析306例糖尿病患者,观察S U A 水平变化与D P N 的关系,旨在明确S U A 与D P N 发生发展的相关性,为临床提供诊断治疗依据㊂㊃2571㊃中国实用神经疾病杂志2018年8月第21卷第16期㊀C h i n e s e J o u r n a l o f P r a c t i c a lN e r v o u sD i s e a s e sA u g.2018,V o l .21N o .161㊀对象与方法1.1㊀研究对象㊀选取2017-01 2018-03在郑州大学第二附属医院内分泌科就诊的2型糖尿病患者306例,男202例,女104例,年龄29~75(55.14ʃ10.626)岁㊂根据症状四肢肌电图电生理检查分为A 组(T 2D M 组)116例,B 组(D P N 组)190例;D P N 组根据肌电图结果分为轻度㊁中度㊁重度亚组;按四分位法将S U A 分为4组(<248μm o l /L ,248~295μm o l /L ,295~360μm o l /L ,ȡ360μm o l /L )㊂T 2D M 及D P N 诊断依据‘中国2型糖尿病防治指南(2017版)“[17],(1)明确的糖尿病病史;(2)临床症状和体征与D P N 的表现相符;(3)诊断糖尿病时或之后出现的神经病变;(4)有临床症状(疼痛㊁麻木㊁感觉异常等)者,5项检查(踝反射㊁针刺痛觉㊁震动觉㊁压力觉㊁温度觉)中任1项异常;无临床症状者,5项检查中任2项异常,临床诊断为D P N ㊂D P N 分级:根据神经电生理检查中的神经传导试验,测量患者四肢的神经传导速度㊁波幅㊁潜伏期等,根据2010年A D A 推荐标准,将D P N 按严重程度分为轻度㊁中度㊁重度;排除标准:合并糖尿病急性并发症及有可能引起S U A 继发性升高的疾病者,如恶性肿瘤㊁白血病㊁红细胞增多症㊁多发性骨髓瘤㊁甲状腺功能异常者㊁尿崩症等;其他原因所致周围神经病变,如手术㊁药物㊁遗传因素㊁其他代谢疾病;近1个月来使用过利尿药㊁别嘌呤醇㊁非布司他及其他已知影响尿酸代谢的药物的患者;腰椎疾病及脑血管后遗症患者;心㊁肝㊁肾功能严重障碍者㊂本研究已获得伦理委员会批准,患者均知情同意㊂1.2㊀研究方法1.2.1㊀一般资料:收集入选306例研究对象的年龄㊁性别㊁身高㊁体质量等数据,并根据身高体质量计算出体重指数(B M I ),收集收缩压(S B P )㊁舒张压(D B P )㊁糖尿病病程等信息㊂1.2.2㊀标本检测:所有患者空腹10h 以上,于次日晨空腹抽血,取静脉血检测S U A ㊁空腹血糖(F P G )㊁肝功能㊁谷氨酰转肽酶(G G T )㊁S C R ㊁尿素(B U N )㊁总胆红素(T -B I L )㊁R B P ㊁总胆固醇(T C )㊁甘油三酯(T G )㊁低密度脂蛋白胆固醇(L D L -C )㊁高密度脂蛋白胆固醇(H D L -C )㊁F C -P ㊁空腹胰岛素(F I N S )㊁及糖化血红蛋白(H b A 1c )水平(高效液相色谱法)㊂1.3㊀统计学方法㊀采用S P S S 20.0软件进行统计学分析㊂计量资料以均数ʃ标准差(x ʃs )表示,组间比较采用独立样本t 检验㊂计数资料采用s pe a r m a n 相关分析㊂以糖尿病周围神经病变有无为因变量,以危险因素作为自变量进行L o g i s t i c 回归分析㊂P <0.05为差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1㊀一般资料及生化指标比较㊀D P N 组S C R ㊁S U A ㊁F C -P ㊁R B P 显著高于2型糖尿病组(P <0.05),其余指标均差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表1㊂2.2㊀S U A 水平与D P N 严重程度的S p e a r m a n 相关分析㊀S U A 水平和D P N 病情严重程度正相关,差异有统计学意义(P <0.05)㊂尿酸水平越高,糖尿病周围神经病变越严重㊂见表2㊂图1㊀2型糖尿病2a 的58岁女患者双侧正中神经及腓浅神经肌电图F i g u r e 1㊀T h e e l e c t r o m y o g r a p h y o f b i l a t e r a lm e d i a nn e r v e a n d s u p e r f i c i a l p e r o n e a l n e r v e i n a 58-y e a r -o i dw o m a n p a t i e n tw i t h t y pe 2d i a b e t e sm e l l i t u sf o r 2y e a r s 图注:异常肌电图,图由上至下㊁由左至右依次为右侧正中神经(R igh tM e di a n ),左侧正中神经(L e f tM e d i a n ),右侧腓浅神经(R i g h t S u p e r f i c i a l p e r o n e a l ),左侧腓浅神经(L e f t S u p e r f i c i a l pe r o n e a l )肌电图信号㊃3571㊃中国实用神经疾病杂志2018年8月第21卷第16期㊀C h i n e s e J o u r n a l o f P r a c t i c a lN e r v o u sD i s e a s e sA u g.2018,V o l .21N o .16㊃4571㊃中国实用神经疾病杂志2018年8月第21卷第16期㊀C h i n e s e J o u r n a l o f P r a c t i c a lN e r v o u sD i s e a s e sA u g.2018,V o l.21N o.16图2㊀2型糖尿病1a的46岁女患者双侧正中神经及腓浅神经肌电图F i g u r e2㊀T h e e l e c t r o m y o g r a p h y o f b i l a t e r a lm e d i a nn e r v e a n d s u p e r f i c i a l p e r o n e a l n e r v e i n a46-y e a r-o i dw o m a np a t i e n tw i t h t y p e2d i a b e t e sm e l l i t u s f o r1y e a r图注:正常肌电图,图由上至下㊁由左至右依次为右侧正中神经(R i g h tM e d i a n),左侧正中神经(L e f tM e d i a n),右侧腓浅神经(R i g h t S u p e r f i c i a l p e r o n e a l),左侧腓浅神经(L e f t S u p e r f i c i a l p e r o n e a l)肌电图信号表1㊀D P N组与非D P N组一般资料及生化指标比较㊀(xʃs)T a b l e1㊀C o m p a r i s o no f g e n e r a l d a t a a n db i o c h e m i c a l i n d e x e s b e t w e e n t h e g r o u p o fD P Na n dN D P N㊀(xʃs)项目T2D M组(n=116)D P N组(n=190)P值年龄/岁54.84ʃ10.5555.33ʃ10.700.701病程(a)6.31ʃ5.887.62ʃ6.070.640B M I(k g/㎡)25.20ʃ3.4525.36ʃ3.650.715S B P(mmH g)132.10ʃ13.42133.09ʃ15.170.565D B P(mmH g)83.51ʃ9.7583.41ʃ10.230.934A L T(U/L)25.72ʃ15.3325.10ʃ12.910.707A S T(U/L)20.09ʃ6.6020.74ʃ8.440.485A L P(U/L)71.66ʃ20.0771.37ʃ21.200.906G G T(I U/L)33.59ʃ27.4231.56ʃ23.240.488T-B I L(μm o l/L)13.87ʃ5.8813.93ʃ5.900.939B U N(mm o l/L)5.36ʃ1.265.52ʃ1.390.312S C R(μm o l/L)54.22ʃ11.4659.14ʃ13.040.001S U A(μm o l/L)288.09ʃ75.66321.70ʃ86.520.001R B P(m g/L)34.50ʃ11.7438.13ʃ12.220.011T C(mm o l/L)4.63ʃ1.274.91ʃ4.030.462T G(mm o l/L)2.05ʃ2.091.98ʃ1.830.777H D L-C(mm o l/L)1.25ʃ0.361.24ʃ0.350.721L D L-C(mm o l/L)2.70ʃ0.852.72ʃ0.820.889H b A1C(%)8.29ʃ1.958.05ʃ1.790.268F P G(mm o l/L)9.30ʃ5.789.10ʃ3.250.699F C-P(n g/m L)1.68ʃ1.382.21ʃ1.950.006F I N S(μI U/m L)6.97ʃ5.558.33ʃ7.380.0892.3㊀二分类l o g i s t i c回归分析㊀D P N的危险因素以有无糖尿病周围神经病变为因变量,以年龄㊁病程㊁血压㊁B M I㊁尿素㊁肌酐㊁尿酸㊁视黄醛结合蛋白㊁血脂㊁糖化血红蛋白㊁空腹血糖㊁空腹C肽㊁空腹胰岛素为自变量,校正混杂因素后,结果显示,血尿酸水平是D P N的独立危险因素㊂见表3㊂表2㊀S U A水平与D P N严重程度关系T a b l e2㊀R e l a t i o nb e t w e e nS U Aa n dD P NS U A(μm o l/L)T2D M组D P N(轻度)D P N(中度)D P N(重度)合计<2483515141276 248~295361714976 295~3602717211277ȡ3601820172277合计116696655306 r值0.187P值0.001表3㊀二分类l o g i s t i c回归分析D P N的危险因素T a b l e3㊀T w o c l a s s i f i e d l o g i s t i c r e g r e s s i o na n a l y s i s t h e r i s ko f f a c t o r f o rD P N变量ββ'W a l dχ2值P值O R值95%C I 常数0.4930.11817.5370.0001.638年龄-2.4082.0171.4250.2330.090.951~1.430 S B P0.0130.0130.9010.3431.0130.987~1.040 D B P-0.0090.0170.2910.5890.9910.959~1.024 B U N-0.0610.1060.3320.5640.9410.765~1.158 S U A0.0040.0024.8110.0281.0041.000~1.008 T C0.210.260.6120.4341.0210.970~1.0753㊀讨论糖尿病神经病变是糖尿病患者常见的并发症之一,发病率较高,其可引起感觉减退㊁心血管疾病和残疾增加的风险[3,18-19,52-53]㊂D P N的早期发现非常重要,不仅患者可以更平稳的控制血糖,医生也可以早期帮助患者预防并发症的发生[20-21,54]㊂因此,研究D P N的相关风险因素,从病因学上预防控制,对于指导糖尿病防治工作改善患者生活质量有着相当重要的意义㊂虽然D P N的发病机制尚未完全阐明,以前的研究表明,可能与氧化应激[22-23,55-56]㊁内皮功能障碍[24,57]和炎症反应[6,25,58]有关㊂尿酸是人体嘌呤代谢的产物,主要作为痛风的预测指标㊂既往的研究认为,尿酸是氧化应激的标记物,可参与胰岛素抵抗㊁糖尿病㊁心血管疾病[13]㊁血脂异常和代谢综合征的发生发展㊂已知高尿酸血症与糖尿病大血管病密切相关,国内外多项研究表明,高尿酸血症促进糖尿病大血管以及微血管病变的发生与发展[16,26-27,59-60]㊂周围神经病变作为微血管病变的一种与血尿酸可能存在相关性㊂关于尿酸与神经病变的关系存在很大争议,因为高尿酸血症与一些危险因素如高血压㊁肥胖及高胰岛素血症相关,因此,排除尿酸与其他危险因素之间的可能存在的复杂交互作用非常重要[28-29,61]㊂该研究表明,与T2D M患者相比D P N患者S U A水平明显升高㊂实际上,这一结果已经在几项研究中报道[30-31,62-63]㊂一项荟萃分析中显示高尿酸血症与D P N风险增加显著相关,D P N患者S U A水平明显升高[32,64]㊂最近的一项研究表明,S U A水平的升高与D P N的发病率显著相关[33,65]㊂然而S U A 水平与D P N严重程度关系的研究少之又少㊂本文研究探讨S U A与D P N的关系㊂不仅发现了尿酸可能参与了D P N的发生,而且我们以尿酸水平和D P N 严重程度分组观察,发现了尿酸水平与D P N严重程度具有相关性,尿酸水平与D P N呈正相关,尿酸水平㊃5571㊃中国实用神经疾病杂志2018年8月第21卷第16期㊀C h i n e s e J o u r n a l o f P r a c t i c a lN e r v o u sD i s e a s e sA u g.2018,V o l.21N o.16越高,D P N越严重㊂此外,L o g i s t i c回归分析显示,血尿酸水平为2型糖尿病周围神经病变的独立危险因素㊂进一步说明S U A与D P N有密切联系㊂以上这些结果表明S U A水平的增高不仅与D P N的发生相关,而且与D P N s s s的严重程度密切相关㊂推测尿酸在D P N的可能机制如下:尿酸是体内嘌呤的代谢产物,被广泛认为是促氧化剂和抗炎剂,可通过直接或者间接作用参与氧化应激反应[34-36,66-67],从而引起周围神经损伤;S U A可引起胰岛素抵抗,而高胰岛素又会抑制内皮源性N O生成[37,68-70],引起血管内皮细胞收缩[34,71-73];另外S U A还可通过抑制内皮细胞释放N O的作用,诱导内皮细胞功能障碍,促进血管平滑肌细胞迁移,导致周围神经功能损伤[38,74]㊂尿酸盐属于炎性物质,S U A水平升高,尿酸盐沉积在血管壁,发生炎症反应,直接引起血管内皮受损,激活补体及血小板,启动凝血机制,在血管局部形成血栓,影响细胞及组织的血供[39,75];尿酸可促进脂质的过氧化和低密度脂蛋白氧化,并伴有氧自由基生成增加,参与炎症反应,从而影响周围神经功能[40]㊂血尿酸在2型糖尿病周围神经病变患者中水平明显升高,且血尿酸水平与糖尿病周围神经病变严重程度呈正相关㊂因此临床工作中早期监测控制S U A,可能有利于延迟D P N的发展㊂本研究为回顾性研究㊁样本量相对较少,具有一定的局限性,需要下一步的大样本量前瞻性研究证明㊂4㊀参考文献[1]㊀C A L L A G HA NBC,C H E N G H,S T A B L E SCL,e t a l.D i a b e t i cn e u r o p a t h y:C l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n sa n dc u r r e n tt r e a t m e n t s[J].L a n c e tN e u r o l,2012,11(6):521-534.[2]㊀I Q B A LZ,A Z M I S,Y A D A VR,e t a l.D i a b e t i cP e r i p h e r a lN e u r o p a t h y:E p i d e m i o l o g y,D i a g n o s i s,a n d P h a r m a c o-t h e r a p y[J].C l i nT h e r,2018,1(1):1-22.[3]㊀WA L D F O G E LJM,N E S B I TSA,D YS M,e t a l.P h a r-m a c o t h e r a p y f o r d i a b e t i c p e r i p h e r a l n e u r o p a t h yp a i n a n dq u a l i t y o f l i f e:As y s t e m a t i c r e v i e w[J].N e u r o l o g y,2017, 88(20):1958-1967.[4]㊀J I N H Y,L E EK A,P A R KTS.T h e i m p a c t o f g l y c e m i cv a r i a b i l i t y o nd i a b e t i c p e r i p h e r a ln e u r o p a t h y[J].E n d o-c r i n e,2016,53(3):1-6.[5]㊀O Z A K I K,T E R A Y AMA Y,MA T S U U R A T,e ta l.E f f e c to fc 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