儿童难治性癫痫临床相关问题发表时间：2012-11-12T14:00:54.360Z 来源：《中外健康文摘》2012年第28期供稿作者：李胜先[导读] 脑电图（EEG）及神经影像学检查，难治性癫痫患儿中约有35%常规EEG正常或24 h动态脑电图李胜先（湖北省红安县人民医院小儿内科湖北红安 438400）【中图分类号】R742.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）28-0030-03癫痫是一组由于脑部神经元突然、间歇性及病理性异常放电引起的慢性疾病，其患病率为0.3%～0.6%，是儿童期第一位脑部慢性疾病。
绝大多数癫痫患儿通过规范而系统的抗癫痫药物（AEDS）治疗可控制发作乃至治愈，但仍有少数（约20%）不能有效控制，医学上称为难治性癫[1]。
国外通常将2种以上药物，持续治疗18个月，发作仍在1次/月以上者称为难治性癫痫，目前国内普遍承认的儿童难治性癫痫的诊断标准为：对于已正确诊断的癫痫患儿，应用正规AEDS（2种以上）合理治疗6个月至1年，发作仍未能减少50%者为儿童难治性癫痫。
儿童难治性癫痫的诊断方法病史与体格检查：⑴病史：应注意询问起病年龄、有无发作先兆、发作时表现、起始部位、意识状态、发作后的情况及治疗经过等，注意发作的环境和诱因，如好发时间（昼或夜），与声、光的关系。
⑵体格检查：应仔细进行体格检查，特别是头面部、皮肤和神经系统的检查。
仔细的皮肤检查对结节性硬化、神经纤维脑、脑血管瘤的诊断有重要意义。
神经系统检查的目的有二：一是确定有无大脑损害的定位体征，特别是在发作后不久更有意义；二是检查记忆、智力，有助于了解患儿的智能状况。
脑电图（EEG）及神经影像学检查，难治性癫痫患儿中约有35%常规EEG正常或24 h动态脑电图[2]。
提高诊断癫痫的能力，对难治性癫痫的术前评估有得要价值。
神经影像学有助于发现病灶和病因。
计算机断层扫描或磁共振成像检查，正电子发射层扫描/计算机断层成像可从解剖、代谢、血流灌注、生化、功能、氧耗、化学递质及神经受体等方面对致痫灶进行显像和定量分析，从而提高对病灶的检出率[3]。
MRI侧重于显示脑组织结构及脑功能改变，PET/CT反映脑功能代谢情况，3种方法从不同角度反映癫痫灶的脑电信号异常起源和播散方式及病理生理和代谢改变，三者联合应用有利于确定病灶的部位和范围，可提高诊断的准确性[4]。
难治性癫痫的高危因素⑴解剖学异常：是难治性癫痫易感因素之一，伴有颞叶内侧病变、海马硬化、皮质发育不良等，多与癫痫难治有关。
⑵患儿对AEDS 的反应：提示首次选药治疗失败是难治性癫痫治疗的高危因素。
⑶治疗前癫痫发作次数：难治性癫痫患者比一般癫痫患者治疗前惊厥发作次数更多、惊厥持续时间更长。
⑷癫痫发作类型和病因：确定的大脑损伤是发展为难治性癫痫的一个重要标志，儿童的一些癫痫综合征被认为很有可能发展为难治性癫痫，包括West综合证及Rasmussen脑炎等。
⑸其他相关因素：共患精神疾病、遗传代谢病、既往有热性惊厥病史。
难治性癫痫的病理学基础难治性癫痫脑组织超微病理改变与癫痫发病机制的研究及与临床特征密切相关。
目前所有报道的病理改变与癫痫发病机制的研究及与临床特征密切相关。
目前所报道的病理改变如下：⑴超细胞器结构改变：核糖体解聚、粗面内质网明显扩张、线粒体肿胀、有髓神经纤维变细、轴突变性、神经细胞出现变性固缩、电子密度增加等。
⑵神经细胞变性坏死明显，胶质细胞增生，神经细胞内见胶质细胞侵入，出现嗜神经细胞现象。
⑶脑组织神经纤维增生紊乱，广泛髓鞘改变；⑷具有病变神经纤维及及突触的神经在痫性活动中可能起着“起搏细胞的作用”。
神经髓鞘异常包括：有髓神经纤维髓板融合、厚薄不均、均质化及局灶性松解[5]。
难治性癫痫的发病机制目前认为与多药耐药（multidrun resistance, MDR）基因相关蛋白表达增多，神经网络重组、信号转导异常、线粒体攻能异常、自身抗体的产生等多种因素有关。
MDR最早是指肿瘤细胞长期接触某一种化疗药物产生的不仅对此种化疗药物耐药，也可对其他结构和功能不同的多种化疗药物产生交叉耐药性现象。
许多体内外研究证实MDR及Pgp表达增强与癫痫耐药之间关系密切，是多种疾病耐药性产生的重要机制[6]。
神经网络重组，神经网络重组是难治性癫痫的重要病因。
神经元移行障碍是多数难治性癫痫的病理学遗传改变。
神经元移不到正常成熟位置而形成异位，致使其不能与皮质神经元建立正常功能所必需的突触联系，而与周围细胞形成异常的神经环路，导致神经网络重组。
皮质发育不良，皮质发良障碍有4种类型，即无脑回畸形、灰质异位、巨脑回畸形和皮质畸形。
不同类型的皮质发良障碍都具有共同的组织学特征，即皮质层状结构和柱状结构紊乱；轴突定位坡度向异常、树突和细胞骨架紊乱的异形神经元；巨型神经元；气球样细胞；未成熟细胞；在他子层和灰白质交界处出现大量异位神经元[7]。
自身抗体 2002年2月在瑞士日内瓦举行的国际自身免疫病会议上首次提出了“自身免疫性癫痫”的概念。
⑴抗谷氨酸脱善本酶抗体；⑵抗神经节苷脂抗体；⑶抗谷氨酸受体抗体；⑷钾离子通道抗体；离子通道异常电压门控钠离子通道广泛表达于异常放电脑细胞中，钠离子通道是多种AEDS作用位点，钠离子密度、分布、分子结构和功能的改变不可避免地影响AEDS作用发挥[8]。
王学峰[9]曾用基因芯片检测耐药性癫痫线粒体基因表达发现，线粒体37个基因中有13个与难治性癫痫形成有关。
难治性癫痫与网格蛋自、突触囊泡膜蛋白。
突触囊泡膜蛋白为突触囊泡神经递质释放过程中的钙离子感受器，重分布所需能量。
难治性癫痫时，网格蛋白表达上调，提示突触囊泡的再生有强化，使异常高频的痫样放电通过突触扩布，成为难治性癫痫形成和维持的基本条件。
新型抗癫痫药物治疗儿童难治性癫痫治疗总体评价对于难治性癫痫患儿，除一部分有外科手术指证可行手术治疗外，患儿的药物治疗（主要指AEDS的应用，也名手激素治疗和生酮饮食等）一直是临床医生实现治疗目标最直接和最主要的手段。
需综合考虑以下两个方面的情况：⑴本身的特点，如药物的作用机制及抗癫痫谱、年龄相关的药代动力学特点、药物副反应、与其他药物的相互作用等；⑵患儿自身特点，如遗传背景、癫痫发作或癫痫综合征的类型、对AEDS的耐受度、年龄、性别、共患病、家庭经济条件等。
氨已烯酸（VGB） VGB是一种人工合成的结构与抑制性神经递质γ一氨基丁酸（GABA）相似的氨基酸，作为不可逆GABA转氨酶抑制剂，阻断GABA分解途径，使脑内GABA浓度显著增高，从而发挥抗癫痫作用。
儿童难治性癫痫的主要贡献是对婴儿痉挛有较好疗效，尤其是对结节性硬化症所致的婴儿痉挛疗效非常显著，已被批准作为婴儿痉挛的首选单药之一[10]。
VGB存在的重要安全性问题是视觉较损伤，成人较儿童多见。
Willmore等[11]指出，服用VGB的患儿必须定期进行视力检查。
奥卡西平（OXC） OXC是CBZ的10—酮衍生物，OXC及其羟基代谢物10，11二氢—10羟基—卡马西平（MHD）均具抗癫痫活性，其能阴滞电压依赖性钠通道，稳定过度兴奋性神经细胞膜，亦可同时作用于钾通道和钙通道。
目前OXC已作为新型的一线AEDS应用于儿科临床，对难治性癫痫有肯定疗效[12]细胞数降低和肝功能损害。
OXC与CBZ可有交叉过敏现象。
拉莫三嗪（LTG） LTG是一种苯基三嗪类化合物，属于叶酸拮抗剂。
通过阴断突触前膜电压依赖性钠通道，抑制兴奋性神经递质的释放来实现抗癫痫作用。
LTC作为广谱AEDS，对几乎所有儿童癫痫发作类型，LTC与丙酸联合治疗在难治性癫痫中能起到“1+1＞2”的叠加效应[13]托吡酯（TPM） TPM与其他AEDS的结构迥然不同，是一种单糖氨基磺酸酯化合物，其抗癫痫谱广，具有多重抗癫痫机制。
TPM是一种广谱AEDS。
在儿童难治性癫痫的应用中，国内外不少文献报道TPM用于多种儿童难治性癫痫综合征，如婴儿痉挛[14-15] Gastaut综合片[16]vet综合征及Doose综合征[17]生酮饮食治疗儿童难治性癫痫KD是一种模拟禁食状态下代谢过程的高脂肪、低碳水化合物饮食方案。
禁食的优点在于短期内达酮症状态，有利于发现潜在的代谢紊乱。
适应证：⑴各种年龄的儿童难治性癫痫；⑵葡萄糖转运体1缺陷综合征；⑶丙酮酸脱氢酶复合体缺陷。
禁忌证：β氧化缺陷，干扰葡萄糖和酮体稳态的肝脏和代射性疾病。
另外，充分的临床、营养评估及家长和患儿的依从性都很重要。
Nordli等[18]和Kossff[19]等发现，与常规AEDS相比，KD对不同病因的West综合征有显著疗效。
但并未发现其对某种病因、脑电图（EEG）类型有特殊疗效。
外科手术治疗儿童难治性癫痫及临床评估成功的癫痫外科手术是彻底切除致癫痫，使癫痫发作彻底消失，同时不给患者带来任何神经功能损害。
儿童难治性癫痫的术前评估，VEEC在术前评估定位致痫灶中是重中之重。
Hamer等[20]总结了3岁以下患儿发作的定侧体征，发作后偏瘫。
长程颅内电极埋置，IEI主要用于精确定位致痫灶及功能区，从而提高手术的疗效及安全性[21]。
目前国际上开始采用新型正电子发射断层扫描（PET）显影剂， llc-AMT（llc-alpha methyl lryptophan）判断结节性硬化致痫结节及FCD致病灶取得一定的效果[22]。
到侧半球。
解剖性存在，但各脑之间、与对侧半球之间及半球与脑干之间的纤维联系均被离断，手术创伤相对较小，并发症少。
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