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图1-1 肺呼吸膜的六层结构（二）Starling 理论肺水肿发病机制急性肺水肿的定义：短时间内由多种病因引起肺组织液体量过度增多甚至渗入肺泡，严重影响气体交换的一种病理状态。
—急性肺水肿的发病机理（—）肺呼吸膜的六层结构Starling 公式：Qf = Kf [(Pmv －Ppmv) －σf (πmv －πpmv)]Kf：液体滤过系数Pmv ：毛细血管静水压Ppmv ：组织间隙静水压σf：反射系数πmv：血浆蛋白胶体渗透压πpmv ：组织液的胶体渗透压( 三)肺水肿的形成机制EVLW= ｛(SA ×Lp)[(Pmv －Ppmv) –σf (πmv －πpmv)] ｝–Flymph EVLW ：肺血管外液体含量SA ：滤过面积Lp ：水流体静力传导率Flymph ：淋巴流量①肺毛细血管静水压Pmv 。
正常值为-8～-17mmHg ，与肺毛细血管外的静水压即肺间质静水压Ppmv 相抗衡，两者之差越大，则毛细血管内液体渗出越多。
②肺毛细血管胶体渗透压πmv 。
正常值为25～28mmHg ，由血浆蛋白所形成，是对抗Pmv 的主要压力。
③肺间质胶体渗透压πpmv 。
正常值为12 ～14mmHg ，主要取决于间质中具有渗透性、活动的蛋白质浓度，它受反射系数σf 和毛细血管内液体净滤过率Qf 的影响，是调节毛细血管内液体流出的重要因素。
临床可通过测定支气管液的胶体渗透压以区别肺水肿的发病机制。
④毛细血管通透性，各器官是有区别的。
⑤淋巴引流。
正常淋巴管内静水压低于大气压，有利回流二病因与病理生理（Aetiology & Pathophysiology ）㈠血流动力性肺水肿：因毛细血管静水压升高，流入肺间质液体增多所形成的肺水肿，但毛细血管的渗透性或液体的传递方面均无任何变化。
⑴心源性肺水肿：右心排血量超过左心室，增加的血流量滞留于肺血管内，如左心不能及时调整，则产生急性肺水肿，多见于急性左心衰竭和三尖瓣狭窄病人。
神经源性肺水肿概述神经源性肺水肿(neurogenic pulmonary edema，NPE)，由Nothnagel[1]于1874年首次报道，是指患者并无原发心、肺、肾疾病，而是由各种中枢神经系统疾病所致的颅内压增高引发急性肺水肿，故又称为中枢性肺水肿。
引起NPE的原因众多，如颅脑损伤、脑炎、脑出血等。
临床表现起病急，早期出现呼吸困难，伴有大量血性泡沫痰，两肺湿罗音及血压升高。
病程进展迅速，治疗困难，病死率高。
发病机制NPE的发病机制尚未完全明确，但目前有血流动力学说、肺毛细血管渗透性学说和冲击伤学说三种。
但较为公认是前两种。
1.1 血流动力学说该学说认为血液在体内转移是主要的。
中枢神经系统损伤后颅内压急剧升高，脑血流量减少，造成下丘脑功能紊乱，解除了对视前核水平和下丘脑尾部“水肿中枢”的抑制，引起交感神经系统兴奋，释放大量儿茶酚胺，使周围血管强烈收缩，血流阻力加大，大量血液由阻力较高的体循环转至阻力较低的肺循环，引起肺静脉高压，肺毛细血管压随之升高，跨肺毛细血管Starling力不平衡，液体由血管渗入至肺间质和肺泡内，最终形成急性肺水肿。
NPE的发生机制主要是肺循环超载和肺血管收缩。
本学说的核心在于：延髓是NPE发生的关键神经中枢，交感神经的激发是产生肺高压及肺水肿的基本因素，而肺高压是NPE发生的重要机制。
通过给予交感神经阻断剂和肾上腺素α受体阻断剂均可以降低或避免NPE的发生进一步验证了此学说。
1.2 肺毛细血管渗透性学说该学说的依据是NPE患者和动物模型中肺水肿液富含蛋白质，而这一现象是无法用血流动力学说来解释的。
表明血管通透性增加在NPE发生中扮演主要角色，但是机理不完全清楚。
但该学说也认为在NPE的发生过程中交感神经系统起介导作用，在NPE 发生过程中,一般认为α1受体介导了肺血管通透性增加。
肺血管上的α1受体与激动剂结合以后，一方面介导肺血管收缩，引起肺血管液体静压升高，增加血管滤过压，另一方面引起肺血管内皮细胞内Ca2+浓度增加，作用于细胞骨架的收缩成份，引起细胞收缩，细胞连接间隙扩大。
神经源性肺水肿(neurogenic pulmonary edema，NPE)是指无心、肺、肾等疾病的情况下，由于中枢神经系统(CNS)损伤导致的急性肺水肿，又称“中枢性肺水肿”或“脑源性肺水肿”。
NPE在临床上以急性呼吸困难和进行性低氧血症为特征，早期仅表现为心率增快，血压升高，呼吸急促等非特异性临床表现。
胸部x线检查也常无异常发现，或仅有双肺纹理增粗模糊，早期诊断较为困难。
待出现皮肤苍白湿冷和濒死感、双肺湿哕音、粉红色泡沫痰、严重低氧血症或胸部x线检查双肺大片浸润影时虽诊断已明确，但病情已进入晚期，救治成功率很低，病死率可高达90％。
一病因1874年，Nathnagel首次谈及实验动物CNS损伤后可出现急性肺水肿。
1908年Shanahan 通过对11例癫痫发作患者的研究首次报道了癫痫持续状态可引起NPE。
在世界大战和越战期间人们发现NPE与颅脑外伤关系密切，近几年来肠道病毒71型(EV71)感染引起的NPE令人关注，1995年美国首先报道1例3岁女患儿死于肠道病毒CNS感染引起的NPE。
而后亚太地区的EV71感染引起的手足口病大流行屡有报道，少数重症患儿起病第1～3天突然发生心动过速、呼吸困难、紫绀和休克，胸片显示双侧肺水肿改变。
大量尸检和组织病理学研究的证据表明：EV71引起的肺水肿是神经源性的。
因此EV71引起的CNS感染成为小儿NPE 或急性心肺衰竭最常见的原因。
二发病机理NPE确切的发病机理目前尚不清楚。
公认的引起NPE的理论有冲击伤和渗透缺陷理论，但目前普遍认为NPE是这两种损伤共同作用的结果。
脑干病变或CNS损伤后引起突然的颅内压增高，造成视丘下部和延髓孤束核功能紊乱，机体的应激反应导致交感神经兴奋，血中儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素等)含量显著增高，进而全身血管收缩、血流动力学急剧变化；动脉血压急剧增高，体循环内大量血液进入肺循环内。
一方面肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，大量体液潴留在肺组织间隙，从而形成肺水肿；另一方面血流冲击造成血管内皮细胞损伤，同时体内血管活性物质(如组织胺和缓激肽等)大量释放，使血管通透性增加，大量血浆蛋白外渗导致急性肺水肿进一步加重。
蛛网膜下腔出血致神经源性肺水肿32例分析作者：苗希圣来源：《中国保健营养·下旬刊》2013年第01期【摘要】目的旨在通过对蛛网膜下腔出血（SAH）导致神经源性肺水肿（NPE）进行临床诊治方法的分析与探讨，为今后的该类疾病提供一些临床依据。
方法对我院收治的32例SAH致NPE病患临床资料采取回顾性研究、分析。
结果32例研究资料中，8例治愈，22例因NPE导致病患多脏器功能衰竭致死；另外2例则因再度出血死亡。
结论SAH发病急、恶化速度快，预后相对较差，因此，我们在临床对SAH病患诊治过程中，必须对NPE的发生提高警惕，加强对该症的临床观察，做到及早发现、及早诊断，及时救治，有效提高预后。
【关键词】蛛网膜下腔出血；神经源性肺水肿；诊治分析神经源性肺水肿指无原发性心、肺等疾病的前提下，因颅脑损伤等疾病引发的突发性颅内压增高所致急性肺水肿。
而因蛛网膜下腔出血致神经源性肺水肿时，则多起病相对较急、病情凶险、治疗较为困难，预后差等特点，导致其病死率一直居高不下［1］。
本文则就我院收治的32例蛛网膜下腔出血并发神经源性肺水肿病患的临床治疗资料采取回顾性分析的形式加以客观、全面的分析与研究，并将研究结果报告如下。
1资料与方法1.1临床资料本文32例资料均为2010年2月至2012年5月我院收治、经头颅CT检查并最终确诊为蛛网膜下腔出血病患，同时32例资料均无既往心、肺、肾脏病史。
32例资料发生神经源性肺水肿时间分析为：14例＜6h；16例于6-24h之间；2例＞24h。
1.2临床表现32例研究资料入院时均表现有不同程度的意识障碍。
而神经源性肺水肿表现则在入院后会在不同的时间呈进行性呼吸困难，9例呼吸30-40次/min；18例41-50次/min；5大于50次/min。
并咳粉红色或白色泡沫样痰。
另外，肺部体征：32例资料都明显闻及湿啰音。
脑疝：15例。
血压：3例＜160/100mmHg；19例＞160/100mmHg。
神经源性肺水肿的发病机制郭志红1,刘慧明2(1.北京市崇文区第一人民医院,北京100075;2.山东省济宁市市中区妇幼保健院,山东济宁272000)中图分类号:R563文献标识码:A文章编号:1008-1070(2006)02-0032-021874年,N at h nage l首次论及实验动物中枢神经系统损伤后可出现急性肺水肿,此种由中枢神经系统损伤引起的肺水肿被称为神经源性肺水肿(neurogenic pul m onary ede m a,NPE)。
NPE在颅脑损伤中的发病率并不低,尸检报告的发生率一般在11%~70%之间,其中孤立性颅脑损伤50%,癫痫80%,蛛网膜下腔出血71%。
最常见原因为颅脑创伤和脑出血。
国内外学者对神经源性肺水肿的发病机制已有一定研究,总结起来已涉及如下几个方面。
1终端机制1.1血流动力学机制肺循环过载:中枢神经系统损伤引起交感神经兴奋,体循环血管系统收缩,使心输出阻力上升,同时心室舒张间期缩短,导致心室顺应性下降,心功能衰竭,使肺循环压上升,形成压力性肺水肿。
由于水的滤过增加,水肿液中蛋白含量应低于正常,但NPE水肿液的蛋白含量增加,因此提出冲击伤(B last i n j u ry)循环动力学理论:中枢神经系统损伤,广泛交感冲动释放,短暂而剧烈的体循环血管收缩,大量静脉血回流,肺循环发生短暂而严重高压,一方面导致压力性肺水肿,另一方面由于冲击伤作用,损伤肺毛细血管内皮细胞连接,导致大量血浆蛋白外渗,这种改变在压力下降后仍存在。
此理论将血流动力学机制与血管通透性机制有机结合[1]。
动物实验观察到随着肺动脉压增高,血管外肺水明显增加[2]。
临床试验观察到NPE 病人均出现血流动力学改变,如心输出量下降,肺动脉压升高[3],因而证实了此机制的存在。
1.2肺血管通透性机制Co lice认为,神经源性肺水肿应分为两型,暴发型即前者所述的冲击伤循环动力学理论;非暴发型不是立即暴发的,时间可达几天,也不像前者那样致命。
其机制不清,可能为颅内损伤不暴烈,导致交感神经持续强烈兴奋,或其他因素持续作用,使血气屏障完整性损伤,引起通透性肺水肿[4]。
动物实验证实NPE具有富含蛋白的水肿液[5],同时肺超微病理显示存在血气屏障的破坏而不能用肺循环压解释。
以上均证实了肺血管通透性机制的存在。
2中间通路在神经源性肺水肿发病机制中,交感神经系统起主导作用。
内皮细胞膜上有两种受体,A受体兴奋,介导神经源性肺水肿的血管通透性改变。
可能通过以下几种机制:¹钙内流,作用于细胞骨架,细胞收缩,内皮细胞间连接间隙扩大,使血管通透性增加;º中性核白细胞趋化作用增加及脱颗粒,ATP无氧酵解,氧代谢过程增强,产生相对过量氧自由基(OFR),损害肺组织;»内皮素增加;¼神经肽Y释放。
而B受体兴奋,可对抗肺血管渗漏,增加肺水清除[6]。
一些动物和临床实验均观察到脑外伤后血浆中去甲肾上腺素及肾上腺素明显上升,且伤后肺组织中A 受体呈持续高水平,而B受体则进行性下降[7]。
鞘内注射利多卡因可以防止神经源性肺水肿和心血管崩溃[8]。
而另外一些动物实验却得出相反的结果,循环儿茶酚胺甚至在很高致病浓度仍不能增加血管通透性(在血压和气道压稳定情况下)[9]。
2.1钙内流范润金测定脑外伤大鼠脑细胞及肺混合细胞内的游离钙显著升高,两者的变化呈直线正相关,肺组织含水量的变化与肺混合细胞内的游离钙水平也呈非常显著的正相关,说明钙离子在继发性肺损害中起着重要作用[10]。
2.2中性核白细胞(P MN)中性核白细胞除直接黏附和损伤内皮细胞外,尚可直接进入肺泡腔,引起上皮细胞损害和肺泡炎,内皮和上皮细胞的损害,导致通透性增加;亦可堵塞肺毛细血管出口,使肺循环压力上升,肺水肿加重。
二苯基海因抑制P MN趋化性,在NPE模型中明显抑制其发生,为间接证据[11]。
2.3氧自由基(OFR)中枢神经系统急性损伤后,全脑血管痉挛致脑缺血,随后出现血管扩张,血液再灌注,缺血再灌注过程中产生高浓度的超氧阴离子自由基,直接攻击多价不饱和脂肪酸,使体内脂质过氧化反应明显加剧,生成多种脂质过氧化物,损伤细胞膜和细胞器膜,细胞能量代谢障碍,各种水解酶外溢,肺泡上皮细胞及肺毛细血管内皮细胞膜流动性变差,通透性增加,细胞水肿变性,导致渗透性细胞外水肿;OFR还可降解细胞间质的透明质酸及胶质,肺泡间质损伤,Ò型细胞受损,肺泡表面活性物质合成分泌受抑制,肺泡表面张力下降。
大量超氧阴离子自由基,可破坏负性SOD巯基(-S H),使SOD活性减少或丧失,SOD合成再生减少,结果必然导致超氧阴离子自由基含量明显升高,易断裂氢键而产生丙二醛(MOD)等损伤蛋白质、脂类、糖类、胶原、酶和生物膜等毒副活性物质,从而发生继发性脑损害,加重脑水肿和肺水肿[12]。
但Chen H i应用自由基清除剂二甲基硫脲对大鼠脑部压迫引起的神经源性肺水肿没有任何作用[13]。
2.4内皮素(ET)内皮素由内皮细胞分泌的一种肽类物质,由21个氨基酸残基组成。
脑血管内皮和呼吸道上皮细胞均可分泌E T,ET是体内最强的内源性缩血管活性肽。
E T-1选择性地作用于肺血管,使肺脏各级血管收缩,血流动力学改变,白细胞、血小板在肺毛细血管聚集、嵌塞,肺血流阻力加重;随着缺血缺氧加重,滞留于肺内的白细胞坏死、崩解,释放蛋白酶类、氧自由基、磷脂酶A2等活性物质,使血管壁受损、通透性增加、肺水肿形成[14]。
一些动物实验观察到脑损伤后血浆、脑脊液、脑组织、肺泡灌洗液中E T含量增加,且与脑损伤程度一致,并通过激活脊髓神经节ET A受体,作用于交感神经系统而发挥作用[15]。
内皮素合成酶抑制剂和E T-1单克隆抗体可明显降低ET水平,并使缺氧缓解[14]。
2.5神经肽Y交感神经末梢兴奋,释放神经肽Y 在肺循环中原位作用于Y3受体,可增加肺血管壁通透性,导致肺水肿。
动物实验中测定血浆和水肿液中神经肽Y浓度明显增高,而气管内给予神经肽Y,肺血管通透性呈剂量依赖性增加,导致神经源性肺水肿;神经肽YY3受体拮抗剂可减少血管通透性的增加[16]。
2.6组胺动物实验中发现颅脑损伤后血浆和肺冲洗液中组胺明显升高,而组胺H1和H2受体阻滞剂可减少肺血管压力,因此认为组胺可使肺静脉收缩、左房压下降,肺毛细血管血流受阻,肺毛细血管压上升,同时肺微血管通透性增加,导致肺水肿[17]。
3中枢下丘脑背侧核的前中线距视前区约2mm处,存在肺水肿源性中枢,视前区存在肺水肿源性抑制中枢,刺激前者毁损后者都发生肺水肿,反之可抑制神经源性肺水肿发生。
延髓上部是交感神经系统中枢神经元所在,A5区向下神经纤维到达胸腰腹交感神经节前神经元,刺激可引起血压升高和肺水肿;A1区腹外侧区纤维投射到下丘脑及A5区,可能调节抑制作用。
橄榄核的内下方到面神经入口内侧的一个向尾侧延伸带(后管),受刺激可导致血压上升和肺水肿;孤束核(NTS)与之相反。
它们互相有密切神经纤维联系,受更高一级神经支配,因此神经源性肺水肿发生发展不能简单归因于某一部位损伤,而是复杂病理过程。
颅内高压引起延髓脑变形及脑灌注压下降,弥漫性脑损伤作用于下丘脑和延髓,均导致交感神经系统兴奋,发生神经源性肺水肿[4]。
3.1兴奋性氨基酸(EAA)动物实验观察到脑损伤后脑组织中EAA含量明显升高,并伴有神经细胞损害和肺水肿。
EAA大量释放,持续强烈地作用于神经细胞膜上的EAA受体,引起神经元水肿和坏死,加重脑损害,进一步激活交感神经,成为致病主要原因[18]。
应用EAA受体激动剂可复制出神经源性肺水肿,E AA 受体阻滞剂可缓解油酸引起的ARDS,提示EAA可能部分介导了神经源性肺水肿的中枢启动因素作用[19]。
3.2一氧化氮动物实验观察到延髓产生NO降低交感神经活性,防止微血管压力及血管渗透性增加,因而降低神经源性肺水肿[20]。
有关的研究还在继续进行,对临床工作有指导意义,我们将继续关注这个领域的研究。
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