2022原发性腹膜癌的诊治（全文）
原发性腹膜癌的诊治
原发性腹膜癌(Primary peritoneal carcinoma，PPC)是一种腹膜上皮性肿瘤，在1959年的一篇病例报告中首次被描述为“盆腔腹膜间皮瘤”［1］。
是指发生于卵巢外腹膜的一组肿瘤，较为罕见，发病率大约是上皮性卵巢癌的1/4［2］。
PPC起源于腹膜，导致腹腔和盆腔的弥漫性病变[3]。
在临床和组织病理学特征上，它与晚期上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC)非常相似，然而，PPC患者的卵巢很少受到影响，即便受到影响，也只有表面受到侵犯。
根据世界卫生组织(WHO)制定的女性生殖器肿瘤组织学分类，PPC和EOC的病理类型包括浆液性癌(SC)、黏液性癌(MC)、子宫内膜样癌(EC)、透明细胞癌(CCC)、移行细胞（Brenner瘤）、混合型和未分化型[4, 5]。
浆液性癌可进一步分为两种亚型：高级别浆液性癌(HGSC)和低级别浆液性癌（LGSC)。
HGSC占所有SC的85-90%，大多数HGSC均伴有p53突变[6]。
HGSC普遍预后较差，因为大多数HGSC患者在诊断时都处于疾病的晚期。
组织学、分子和遗传学证据表明，约40-60%的卵巢或腹膜HGSC起源于输卵管伞端[7]。
而LGSC则是一种生长缓慢、预后较好的肿瘤。
与HGSC不同，大多数LGSC都有KRAS和/或BRAF突变[8, 9]。
由于浆液性癌是PPC和EOC最常见的组织病理亚型，一些研究集中在原
发性腹膜浆液性癌(PPSC)和浆液性卵巢癌(SOC)的比较上。
最近的一项SEER数据库共纳入708例原发性浆液性腹膜癌（PPSC）患者和7610例晚期浆液性卵巢癌（ASOC）患者，结果发现PPSC患者的临床特征与ASOC 患者有着明显的不同。
生存分析显示，PPSC患者的预后较ASOC患者明显更差（中位OS为36个月对比44个月）［10］。
原发性腹膜癌的病因
PPC的病因尚不清楚，但已经提出了几种理论。
早期的研究认为女性腹膜与苗勒氏管上皮有共同的胚胎来源，由体腔上皮及其下的间质衍化而来，所以腹膜与卵巢有共同的癌变潜能。
这可能解释了PPSC和浆液性卵巢癌之间类似的组织病理学[11]。
另一观点来源于观察者发现最初诊断为PPSC 的患者中有大约一半可见浆液性输卵管上皮内癌，这提示我们PPSC可能起源于输卵管，特别是伞端[12]。
另外，从遗传角度来讲，目前已有多项研究认为BRCA基因的突变与高级别浆液性卵巢癌发生发展密切相关。
而BRCA突变与PPSC发生风险之间的联系尚在研究过程中。
Schorge等学者发现，BRCA1突变可能会增加PPSC患者发生多灶性疾病的可能性[13]。
在一项对PPSC患者的回顾性研究中，Levine等人发现，BRCA1突变携带者比没有突变的患者在诊断时往往更年轻，并且有更高的总生存率[14]。
原发性腹膜癌的诊断
与上皮性卵巢癌患者相比，PPC患者往往诊断时年龄更大,且几乎只发生在绝经后的妇女。
PPC患者通常以非特异性的腹部症状就诊，如疼痛、腹胀或饱胀、恶心、呕吐和腹围逐渐增加等。
在大体表现方面，PPSC的特征是沿腹膜和大网膜表面存在的多个软组织结节，有时也会有较大的或融合的肿物结节。
根据国家综合癌症网络(NCCN)指南，PPC的检查手段遵循与卵巢癌和输卵管癌相同的原则。
对于有症状的患者的初步检查包括腹部/盆腔超声和/或腹部/盆腔CT或MRI成像。
超声通常是区分附件肿物良性和恶性的初始检查方法。
对于考虑有可能为恶性的结果应进一步行腹部/盆腔CT或MRI的检查，这两种方法都证实有助于预测附件肿块良恶性和术前分期。
虽然CT的可及性通常是首选，但MRI在腹膜癌的分期和预测方面已显示出相同的准确性。
因此，当CT检查结果不确定时，MRI可作为进一步的检测手段。
最后，FDG PET/CT可以作为晚期或复发性疾病的辅助检查，因为它已被证实在检测转移方面比CT具有更高的准确性。
除此之外，还应包括实验室检查，包括血常规、生化检查、肿瘤生物标志物，如CA125、癌胚抗原(CEA)和CA199的检测。
但是这些检查普遍特异性较低，绝大多数原发性腹膜癌患者都是在手术和病理诊断后才能确诊。
PPC根据妇科肿瘤组(GOG)提出的具体标准进行术后诊断。
标准规定，定义原发性腹膜癌：
（1）双侧卵巢正常大小，或生理性增大，或因良性疾病增大。
（2）卵巢外的肿瘤病灶必须大于卵巢表面的病灶。
（3）光镜下卵巢病理必须满足：
①卵巢无肿瘤浸润；
②肿瘤浸润仅限于卵巢皮质，间质未受累；
③肿瘤侵犯卵巢皮质和皮质下间质，范围＜5mm×5mm×5mm；
④无论有否卵巢皮质受累，肿瘤侵犯卵巢组织的范围＜5mm×5mm×5mm。
(4)肿瘤组织学特征以浆液性类型为主，类似卵巢浆液性乳头状腺癌。
[15]
原发性腹膜癌的治疗
根据国家综合癌症网络肿瘤学临床实践指南(NCCN指南)，PPC的治疗原则与EOC相似，以手术和化疗为主要治疗方案。
手术范围参考上皮性卵巢癌，虽然保留生育能力的手术，如单侧输卵管卵巢切除术可能是部分上皮性卵巢癌的一种选择，但目前将其用于治疗原发性腹膜癌的证据仍较少，应谨慎选择。
紫杉醇联合卡铂的方案依然是静脉化疗的标准方案。
除此之外，妇科肿瘤组进行的多项试验表明，与单纯静脉注射方案相比，静脉化疗（IV）联合腹腔内化疗（IP）的方案与无进展生存获益和复发风险降低显著相关，但NCCN指南也明确提到了采用IP和IV联合给药方案以前，应告知患者与单纯静脉化疗相比，联合给药方案可导致毒性增加（如骨髓抑制、肾毒性、腹痛、神经毒性、胃肠道毒性等）。
另外，一些研究显示，细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗（CRS+HIPEC）可显著延长PPC患者的生存期，可作为一种治疗选择[16]。
此外，抗血管生成药物如贝伐珠单抗，作为紫杉醇、卡铂和贝伐珠单抗三联治疗的一部分，也已经进入了一线治疗方案[17-18]。
已一些前瞻性随机临床试验证实新辅助化疗联合间歇性肿瘤细胞减灭术，可作为一般状况难以耐受手术或评估初始肿瘤细胞减灭术难以达到肉眼无残留病灶患者的一种选择。
但无论采用何种治疗方法，最重要的预后因素仍然是术后无肉眼残留的病灶，即满意的肿瘤细胞减灭术（R0）。
由于PCC病灶广泛种植的特殊性，腹腔镜的Fogotti评分并不适用，而Suidan评分对于小于5mm的病灶难以识别，测量的敏感性仅11%-48%。
已有研究证实，PCI指数（peritoneal cancer index）作为预测原发性腹膜癌患者行满意肿瘤减灭术的效果的一种评估模型，比Suidan评分准确性更高（ROC下曲线面积AUC更接近1）。
PCI评分可通过腹腔镜手术、诊断性腹腔镜检查或开腹手术得到，亦可通过影像学检查方法得出。
研究数据表明PCI评分＜20分预测满意的肿瘤细胞减灭术准确率可达93%[19]。
放射治疗很少用于卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌的治疗，并已在很大
程度上被化疗所取代。
虽然很多恶性肿瘤对放射敏感，但整个腹部辐射的不良影响限制了其使用。
目前仅推荐放射治疗作为复发性疾病患者症状控制的局部姑息性选择。
以PARP抑制剂为代表的维持治疗已成为卵巢癌及腹膜癌治疗中的重要的一环，NCCN指南建议对完成初始化疗达到临床完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者给予后续维持治疗，旨在推迟复发，改善生存预后。
我们注意到，在几项关于PARP抑制剂的3期临床试验中，入组人群几乎都涉及到原发性腹膜癌的患者，例如PRIMA研究，总入组人群为487例，其中原发性腹膜癌为34例。
因此建议原发性腹膜癌的患者进行BRCA基因检测及同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）的检测，已指导后续维持治疗方案的选择及判断预后。
总结
原发性腹膜癌是一种相对来说较为罕见的疾病，临床误诊率较高，尤其是与晚期上皮性卵巢癌难以鉴别。
随着手术操作水平的进步，检验及影像学技术的提高，病理学的发展，对原发性腹膜癌的认识也正在逐步加深。
然而，由于其较低的发病率，很多临床研究的开展也面临困难，未来可能需要多中心的合作对其临床特征及预后进一步研究，已期达到对这种罕见疾病精准化诊断和治疗。
