一致性评价流程梳理分享-20200824

一致性评价现场检查中相关注意事项汇总一致性评价注册申报流程首先“一致性”是指仿制药与原研药或“参比制剂”的治疗等效therapeuticallyequivalent “治疗等效”又包含了两层含义.一是药学等效pharmaceuticallyequivalent,是指同样的剂型要包含同样量的原料药,并符合同样的或法定的质量标准；一是生物等效bioequivalent,是指具有同样的临床有效和安全性.仿制药申请又称为简化新药申请,通过简单的PE/BE试验,从而免去大规模临床试验,最终实现可替换性.在开展一致性评价过程中,药品生产企业须以参比制剂为对照,全面深入地开展比对研究：包括处方、质量标准,晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究,以及固体制剂溶出曲线的比较研宾以提高体内生物等效性试验的成功率,并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据.具体流程如下：一致性评价生产现场检查程序申报前：需要提交一下资料：生产现场检查申请表；现场主文件；生产现场检查准备情况审评中做好核查准备：1、首次会PPT2、现场需要准备的文件检查中全力配合检查：1、收到检查通知后及时排产2、保证检查中相关人员到位3、做好核查老师接待工作检查后检查后送检：按通知书要求送检；跟踪检验机构结果,及时沟通.药品一致性评价生产现场相关准备资料众多,需要反复核对确保与实际情况相符,提前将资料准备充分.现场检查的特点研制现场核查：药学研制现场核查；临床试验核查BE试验；非临床研制现场核查如有生产现场检查：报产3批动态现场检查检查的核查主体省局不再实施现场检查核查,而是作为国家局的检查力量参与.通常2-3人,构成通常为：一位GMP专家、一位分析专家及其他.检查关注点真实性资料真实性；一致性车间一致、批量一致、处方工艺、原辅料、设备一致；数据可靠性数据可追溯；合规性符合GMP要求一致性评价生产现场检查相关资料准备一致性评价生产现场检查申请表：增加了批准文号、上市生产批量、现场检查批量、生产线取得药品GMP证书情况、认证范围、认证时间/上次接受现场检查时间、BE研究批情况、工艺验证批情况、近3年生产情况等.现场主文件：现场主文件SiteMasterFile内容包括企业总体情况,生产质量管理体系,人员,厂房和设备,文件,生产,质量控制,分销、投诉、产品缺陷与召回,自检等9个方面,是一致性评价资料中最为核心的资料之一,需要引起重视.生产现场检查准备情况：这部分资料主要针对的是该品种的情况,包括了人员、原辅料包材、生产线、共线品种、工艺验证、清洁验证、设备确认、中间产品质量控制、检验、稳定性考察、BE批产品生产情况、动态考核批计划安排、GMP执行情况及上次GMP检查缺陷整改等.检查前的相关准备1.接受现场检查品种仿制药质量和疗效一致性评价全套注册申报资料.2.委托生产协议和质量协议,根据实际情况而定.3.参比制剂的来源及证明,如购买发票、赠送证明等.参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等.参比制剂的接收、发放、使用记录或凭证.4.药品生产相关规程,包括：生产工艺规程；标准操作规程产品相关生产操作规程、设备操作规程、原辅料取样检验操作规程；原批准的质量标准和申报的质量标准；空白批生产记录批生产主记录.5.一致性评价工作所涉及的所有生产批次含BE批、工艺验证批等相关记录,包括：批生产记录；批检验记录；稳定性试验记录；仪器设备使用记录；纸质图谱及电子图谱.6.工艺验证方案和报告,以及设备确认、批量、清洁验证情况.7.药品所有生产批次含BE批、工艺验证批的供应商档案.8.药品所有生产批次含BE批、工艺验证批的物料台账及相关单据.9.BE批的体外评价资料.10.溶出度仪的验证资料.11.药品所有生产批次的剩余样品情况不应销毁.12.近三年产品年度质量回顾报告.13.近3年该品种生产线接受境内外检查机构检查情况及整改资料.一致性评价生产现场检查的主要内容1、机构和人员①企业应建立药品生产和质量管理组织机构,并能够确保各级部门和人员正确履行职责.相关重点1组织机构图是否涵盖了生产、质量、仓储、设备等方面的内容2研发、生产人员的数量级资质3质量管理部门的职责、生产管理部门的职责4变更、偏差、CAPA管理制度②参与样品批量生产的各级人员,包括物料、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力相关重点1各级人员是否能对新增品种的物料管理,样品生产及质量检验熟练掌握；对发现的问题能否判断并及时处理.2是否有书面的形式规定了所有从事生产人员的责任.③样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品和质量控制有关的培训及药物GMP培训,并有培训记录.相关要点：培训记录的完整性,是否有申报品种相关的培训内容2、厂房与设备①生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等应满足样品批量生产的要求.1现场检查是否有本产品的生产条件；2仓储是否符合本品的储存条件②生产批量应与实际生产条件和能力匹配1动态生产的批量应与现场生产设备相适应2现场生产设备的型号、容量等关键指标要与申报资料中一致,不得使用未经申报的设备生产样品3批量的大小与现场设施、设备相适应③非专有生产线的,应充分评估新增产品与原有产品安全生产方面的风险,并能有效防止交叉污染对新增品种所使用的设备进行清洁验证,清洁方法验证.风险评估人员差错、生产管理疏忽、厂房的清洁消毒、物料管理、过滤器是否混用等多环节评估分析.④一致性评价,原有厂房、设施等做了变更的、应按照要求经过必要的确认或验证3、原辅料与包材①是否制定原辅料和包装材料的购入、储存、发放、使用等管理制定并严格执行.相关重点1现场检查时查看上述规章制度,并对其实际执行情况进行检查2物料应建立台账和货位卡,物料存放位置和数量等应与货位卡标明的一致3应按照各种物料的储存要求存放,并防止交叉污染②对起始物料、辅料、直接接触药品的包装材料进行供应商进行审计,并建立供应商档案1是否经质量管理部门批准2是否建立了关键物料供应商评价制度,必须证明供应商能够稳定提供符合质量标准的物料3若供应商不是生产厂,是否有原始生产厂家的资料③批量生产过程中使用的物料必须有合法来源,与注册申报资料中载明的是否一致1物料的发票、购货合同、药品注册证、进口药品注册证、检验报告等材料2仓库库存、车间使用的物料是否与申报资料中一致④应制定原辅料、包装材料的内控标准、取样规程相关重点1对使用的原辅料、包装材料进行检验,应有检验规程、sop、原始记录和检验报告书等文件2对样品的抽样、检验等过程进行检查,如抽查某物料的进货量、件数、取样时间、取样量、取样容器；取样后被取样的物料包装的密封、标记情况,样品的登记、储存和分发的情况3库房设置取样间,洁净级别,是否有监测和验证数据4、样品批量生产过程①工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容一致要有详细的工艺步骤如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等,要注意中间体的控制与限度.②工艺验证数据应支持批量生产的关键工艺参数检查三批产品验证的完整记录,看工艺运行是否稳定,特别要看这三批产品生产过程中出现的偏差及处理意见.检查三批验证产品的批档案,看是否符合GMP可追溯性的要求,是否存在某物料无标准生产的偏差③应进行清洁验证有无清洁验证规程,规程中是否规定清洁方法使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间.同品种不同批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录④生产现场操作人员应按照工艺规程、岗位SOP的要求进行操作现场查看操作人员是否按照文件规定进行各项操作,操作的熟练程度.对生产过程中出现的问题能不能及时处理,操作过程中是否有违反GMP相关规定的情况.⑤批生产记录应真实、完整、及时.生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的操作人、复核人的签名；已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否一致；样品生产使用的物料量、库存量与总量是否吻合5、QC实验室①否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器、设备、标准物质等.要点：从申报资料中抽取有代表性的图谱进行溯源检查；标准品、对照品等的来源、使用及库存情况,是否与申报资料一致.②检验仪器、设备是否经过校验,仪器是否有使用记录.要点：查看仪器校验记录、证书等证明性文件；查看仪器使用记录.③是否有委托检验,如有委托是否符合相关规定,要点：不能做到全检的应有委托检验合同协议④质量控制部门是否具有与样品检验相关的文件要点：与申报资料一致的质量标准；取样规程和记录；申报品种的检验操作规程和记录；申报品种的检验方法验证记录,包括微生物限度检查方法验证资料.⑤是否按规定留样并进行稳定性考察要点：稳定性考察留样应足够,建议长期保存；稳定性试验方案应与申报资料一致：包括影响因素、加速试验、长期稳定性试验条件、考察指标、样品包装材料等；及时对稳定性考察作记录.一致性评价生产现场检查的要点1、一致性关注申报资料与药学研究、体外评价、生物等效性研究和临床研究及实际生产过程中原辅料及内包装材料的来源、成品处方与生产工艺、生产批量的一致性.2、物料系统主要围绕物料的采购、接收、贮存、检验、放行、发放、使用、退库、销毁全过程进行的检查.3、生产系统检查主要围绕生产过程中生产工艺处方与申报资料一致性、近期的批生产记录及相关的物料发放记录、防止污染与交叉污染措施的有效性等.关注生产环境、设备、设施是否符合品种生产的要求,关键生产设备生产能力是否与品种批量生产相匹配及相关的工艺验证情况.4、质量控制与质量保证系统除对实验室常规检查外,应重点关注产品年度质量回顾包括OOS、偏差、变更、分析方法的建立与验证、药物溶出度仪确认、稳定性考察情况、关键质量属性研究数据.5、数据可靠性关注申报资料中数据的真实性与可靠性,申报数据与原始数据的一致性,确保准确真实、清晰可追溯、原始一致、及时同步记录、能归属到人、完整持久.参比制剂和对照品原始证明性材料是否符合要求,台账是否完整；是否考察了与一致性评价紧密相关的关键质量属性,如性状、晶型原料、水分、溶出度、含量、有关物质等.药典对照品、其他来源的外购对照品或自制对照品的来源及原始证明性材料是否符合要求.如为工作对照品,是否有完整的标化记录.数据可靠性1.计算机系统的用户分级管理与权限设置是否合理.2.计算机化分析仪器是否开启审计追踪功能.3.原始电子数据是否与申报的纸质数据一致.4.质量研究及稳定性试验原始试验图谱是否真实可信；是否有篡改图谱信息、一图多用的现象；是否存在修改进样时间,删除不合格数据等问题；IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息如带有保存路径的图谱原始数据挖掘名和数据采集时间,各图谱的电子版是否保存完好,是否有备份及备份记录.5.是否制定了相关规定对数据的产生、采集、记录、处理、审核、报告、存储、存档、销毁等过程进行管理.以上为一致性评价现场检查中应注意问题的汇总,希望对你有所帮助.References:1药品质量生产管理规范2010修订版2一致性评价。

一致性评价流程一致性评价是指对某一事物或过程的一致性进行评估和判断的过程。

在各个领域，一致性评价都扮演着重要的角色，它可以帮助我们了解事物的稳定性和可靠性，对于保障质量和安全至关重要。

在本文中，我们将介绍一致性评价的流程和方法，帮助您更好地理解和应用一致性评价。

首先，进行一致性评价需要明确评价的对象和标准。

评价的对象可以是产品、服务、流程、系统等，而评价的标准则是根据具体情况而定。

比如在质量管理中，一致性评价的标准可能是产品的尺寸、重量、外观等方面的一致性；在软件开发中，一致性评价的标准可能是系统的稳定性、兼容性、安全性等方面的一致性。

明确评价的对象和标准是进行一致性评价的第一步，也是非常关键的一步。

其次，收集评价数据是进行一致性评价的重要步骤。

评价数据可以通过多种途径收集，比如抽样检验、实地调研、问卷调查等。

在收集评价数据时，需要确保数据的准确性和代表性，尽量避免数据的偏差和误差。

同时，评价数据的收集也需要考虑到评价的全面性和综合性，不能片面地只看某一方面的数据，而忽略其他方面的数据。

接着，对评价数据进行分析和比对是进行一致性评价的关键步骤。

在分析评价数据时，需要运用统计学方法和专业工具，对数据进行综合分析和比对。

通过比对不同时间点或不同对象的数据，可以得出评价对象的一致性情况，进而判断其稳定性和可靠性。

在分析评价数据时，需要注意综合考虑各方面的数据，不能片面地只看某一方面的数据。

最后，根据评价结果进行总结和建议是进行一致性评价的最后一步。

根据评价结果，可以对评价对象的一致性情况进行总结和归纳，同时也可以提出改进和优化的建议。

这些建议可以帮助评价对象提高一致性，进而提升其质量和可靠性。

总结和建议是一致性评价的最终目的，也是评价流程的最终结果。

总的来说，一致性评价是一个系统工程，需要全面、准确地进行评估和判断。

通过明确评价对象和标准、收集评价数据、分析比对数据、总结提出建议等一系列流程，可以有效地进行一致性评价，帮助评价对象提高质量和可靠性。

否
变更处方
工艺
是
BE 通过
备案
不 等 效
BE试验
等 效
整理药学、BE研究资料
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9
参比制剂选择和购买流程
参比制剂选择

C F D A 公布 目录
否
企业 申报 CFD
A
专家 审核 推荐
国际公认原研产品
是
国内上市药品
否
是
原研进口药品
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4
一致性评价

BE试验是药品研发及评价中非常重要的试验研究工作，尤其对于仿制 的口服固体制剂，在完成药学研究工作获得临床批件后，BE试验的结 果就直接决定了是否能够获准上市，也直接决定了上市后药品的质量 是否与原研发企业产品一致。
否
是
CFDA参比制剂备案
国外 上市 原研 药品 （优选 EU/US）
购买参比制剂
申请一次性进口
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10
生物等效性试验（BE)备案流程

申请人信息、产品信息、处方工 艺、质量研究和质量标准、参比 制剂信息、稳定性研究、原料药、 试验方案设计、伦理委员会批准 证明文件。
5
一致性评价
参比制剂的选择

为了保证基于BE试验获准上市的药品质量与原研发企业产品一致，BE试 验的参比制剂原则上应选择原研发企业产品。强调参比制剂应选择原研发 企业产品，而不是一般性的上市同品种，主要是为了避免误差传递及递加 因素对试验结果的影响。
例如，某药品A 企业产品为原研产品，在上市前进行了规范的临床试验， 证实对目标适应症安全有效；B企业产品为仿制药，上市前进行了与A企业 产品的人体生物等效性试验；后续申报仿制的C企业产品，若仅与B企业产 品进行人体生物等效性试验，并不能直接得出与A企业产品生物等效的结 论。原因是生物等效性判定标准是统计学意义上的一个可接受范围，并不 是严格意义上的完全一致。

一致性评价流程一致性评价是通过检查和控制数据的一致性，确保系统中的数据保持一致、准确和可靠。

一致性评价流程是为了验证数据的一致性，并通过一系列步骤来确保数据的完整性和正确性。

一致性评价流程包括以下几个步骤：1. 收集数据：首先，需要收集要进行评价的数据。

数据可以来自各个数据源，包括数据库、文件或其他系统。

2. 数据分析：在收集到数据后，需要对数据进行分析。

通过对数据进行统计分析和数据挖掘等方法，可以发现数据中的不一致性问题。

3. 确定评价指标：根据数据分析的结果，需要确定一些评价指标来评估数据的一致性。

评价指标可以包括数据的完整性、准确性、一致性和可靠性等。

4. 制定评价标准：根据评价指标，制定一些评价标准来评价数据的一致性。

评价标准可以是数值化的标准，也可以是描述性的标准。

5. 进行评价：根据制定的评价标准，对数据进行评价。

评价可以是定性的，也可以是定量的。

通过评价，可以了解到数据中的一致性问题以及问题的严重程度。

6. 发现不一致性问题的原因：对于评价中发现的不一致性问题，需要进一步分析其原因。

可能是数据输入错误、数据传输问题、数据处理错误等。

7. 提出解决方案：针对不一致性问题，需要提出相应的解决方案。

解决方案可以包括改进数据输入流程、加强数据传输控制、优化数据处理算法等。

8. 实施解决方案：将提出的解决方案实施到系统中。

对于一些需要改变数据的解决方案，需要谨慎操作，确保数据的完整性和安全性。

9. 重新评价：在实施解决方案后，需要重新评价数据的一致性。

通过重新评价，可以确定是否解决了原有的不一致性问题。

10. 定期监测和维护：一致性评价是一个持续性的过程，需要定期对数据进行监测和维护。

定期的数据监测可以及时发现数据中的一致性问题，并采取相应的措施进行修复。

通过以上的一致性评价流程，可以有效地发现和解决数据中的一致性问题，确保系统中的数据保持一致、准确和可靠。

数据的一致性对于系统的正常运行和决策分析非常重要，因此一致性评价是一个必要的工作。

包材相容性实验
参比制剂的选择
❖首选原研，亦可选国际公认的同种药物，其质量及均一性应 满足评价要求； ❖企业自选的，需报总局备案；总局在规定时限内（20工作日） 未提出异议的，企业可开展研究工作； ❖行业协会可组织同品种企业提出意见，报总局审核发布；总 局发布的，原则上均应选择其为参比制剂； ❖企业自行购买国外原研品，经总局批准一次性进口，供一致 性评价研究用，其批次及数量应充分考虑到自评、省所复核、 BE的要求。
临床有效性试验
原则上采用BE评价
仿制药质量一致性评价人体生物 等效性研究技术指导原则
药学方面 仍需评价
一致性评价的研究方法--体外评价
体内评价费时、费钱！
体外溶出曲线
省时、经济
最终仍需BE确 认
体内外相关性？ 90%
虽然最终仍需通过BE，但为提高成功率， 建议先进行体外溶出曲线研究！！！
一致性评价的研究方法--体外评价
一致性评价，不局限于口服固体制剂！ 全面的对比研究，不局限于溶出曲线或BE！ 一致性评价，不仅是检测，还要有方法学研究！
其他关键药学指标， 如晶型、粒径、异构体、
含量、含量均匀度、 有关物质、稳定性、
包装等
常规注射剂无需BE， 全面比较药学一致性， 有关物质、无机杂质、 不溶性微粒、稳定性、 渗透压、PH值、包装等
目标 最终使仿制产品质量达到和原研制剂一致
评价中心业务范围
❖ 原研制剂来源筛选和质量剖析，包括晶型、粒径、溶出曲线、杂质谱分析、异构 体、包材分析等；
❖ 原料合成工艺优化、精制方法研究等； ❖ 针对关键指标筛选原料供应商，为制剂生产商提供原料分析报告，判断质量优劣； ❖ 制剂一致性评价，提出制剂提升产品质量的合理化建议； ❖ 制剂工艺优化、处方修改、辅料来源及型号规格筛选，使产品达到原研制剂的质

药品一致性评价生产现场相关准备资料众多，需要反复核对确保与实际情况相符，提前将资料准备充分。
现场检查的特点
研制现场核查：药学研制现场核查；临床试验核查（BE试验）；非临床研制现场核查（如有）
生产现场检查：报产3批动态现场检查
检查的核查主体
省局不再实施现场检查核查，而是作为国家局的检查力量参与。通常2-3人，构成通常为：一位GMP专家、一位分析专家及其他。
对新增品种所使用的设备进行清洁验证，清洁方法验证。风险评估人员差错、生产管理疏忽、厂房的清洁消毒、物料管理、过滤器是否混用等多环节评估分析。
④一致性评价，原有厂房、设施等做了变更的、应按照要求经过必要的确认或验证
3、原辅料与包材
①是否制定原辅料和包装材料的购入、储存、发放、使用等管理制定并严格执行。
一是生物等效(bioequivalent)，是指具有同样的临床有效和安全性。
仿制药申请又称为简化新药申请，通过简单的PE/BE试验，从而免去大规模临床试验，最终实现可替换性。在开展一致性评价过程中，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究：包括处方、质量标准，晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研宾以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。
同品种不同批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录
④生产现场操作人员应按照工艺规程、岗位SOP的要求进行操作
现场查看操作人员是否按照文件规定进行各项操作，操作的熟练程度。
对生产过程中出现的问题能不能及时处理，操作过程中是否有违反GMP相关规定的情况。
⑤批生产记录应真实、完整、及时。
生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的操作人、复核人的签名；

仿制药一致性评价定义仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。

药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。

生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。

当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。

一站式服务我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括：1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容第一阶段：项目评估◆项目的市场价值◆竞争品种的多少◆是否有参比制剂◆评估需要的费用和周期◆咨询相关官员与专家◆项目立项确定进行BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。

第二阶段：药学研究（CMC）◆参比制剂的选择及备案◆购买参比制剂◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质）◆药学等效判定◆处方工艺等的二次开发◆溶出曲线的对比◆处方工艺的确定及中试放大◆三批中试产品的工艺验证◆中试样品的质量和参比制剂的一致◆API的溶解性和渗透性研究（限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类）◆制剂稳定性和包装考察◆申报资料的撰写及整理，提供原始记录第三阶段：BE研究API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究，不能够豁免；BCSⅠ类或者Ⅲ类，符合豁免BE的条件可以不进行BE研究，否则就必须进行BE研究。

仿制药一致性评价操作指南药物的一致性评价是指在仿制药上市许可申请中进行的一项重要评价，旨在比较原研药和仿制药的相似性以及其在药效、安全性和质量上的一致性。

为了规范一致性评价的操作流程，保证评价结果的准确性和可靠性，制定一致性评价操作指南是非常必要的。

一致性评价操作指南应包括以下内容：1.评价目的和背景：指南首先应明确一致性评价的目的，即比较原研药和仿制药的相似性；背景部分应对一致性评价的重要性进行介绍，说明为什么需要进行一致性评价。

2.评价对象：指南应明确一致性评价的对象，即药效、安全性和质量。

对于药效一致性评价，可以采用生物等效性研究、药效实验和临床试验等方法；对于安全性一致性评价，可以采用不良事件报告、药物互作和体内外吸收-代谢-排泄-分布等研究方法；对于质量一致性评价，可以采用质量控制和质量标准等方法。

3. 评价指标和方法：指南应详细列出一致性评价的指标和评价方法。

对于药效一致性评价，可以采用Cmax、AUC、Tmax等指标，并通过比较曲线下面积、相似因子和两个药物的95%置信区间来评估药效；对于安全性一致性评价，可以采用不良事件比较、药物相互作用比较和药物动力学比较等指标和方法；对于质量一致性评价，可以采用质量控制和质量标准等指标和方法。

4.评价设计：指南应明确一致性评价的研究设计，包括样本数量的确定、研究方案的制定、研究人员的培训和品质保证等方面。

评价设计应充分考虑实际情况，确保评价结果的准确性和可靠性。

5.数据收集和分析：指南应明确数据的收集和分析方法。

数据收集应包括原始数据和统计分析数据，数据分析应采用适当的统计方法，如t检验、方差分析和相关性分析等。

6.结果解释和分析：指南应指导评价者如何解释和分析评价结果，包括药效相似性的判断、安全性的比较和质量的评估等方面。

结果的解释和分析应充分考虑评价的目的和背景，确保评价结果的科学性和可靠性。

7.结论和建议：指南应明确结论和建议的提出方式。

未改变处方工艺的，提交《仿制药质量 和疗效一致性评价申请表》、生产现场 检查申请和研究资料（四套，其中一套 为原件）
药学评价资料 +BE试验资料
省局受理流程及形式审查
不符合要求的，出具一致性评价申请不 予接收通知书或补充申请不予受理通知 书，并说明理由 符合要求的，出具一致性评价申请接收通知书或补 充申请受理通知书
研制现场核查+生产现场检查 （3批动态）
临床试验数据核查
研制现场核查报告、生产现场 检查报告、复核检验报告
临床研究核查报告
资料汇总及报送
一致性评价办公室
多方进行技术审评

符合要求
不符合要求
申请人补充资料
CFDA公示及审批
批件领取
BE样品制备及通过伦理
化学药BE试验备案信息表
BE试验备案
20151201国家食品药品监督管理总局关 于化学药生物等效性试验实行备案管理 的公告（2015年第257号）
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿 制药人体生物等效性研究技术指导原则
BE试验
关于发布药物临床试验数据现场核查要点的 公告（2015年第228号）附件-药物临床试验 数据现场核查要点 改变处方工艺的，参照药品注册补充申请的要求， 申报《药品补充申请表》、生产现场检查申请和研 究资料（四套，其中一套为原件）。
参比制剂选择及药学研究
参比制剂备案
20160318参比制剂的备案资料要求 参比制剂备案表
产品一致性评价
化学药品仿制药口服固体制剂 一致性评价申报资料要求（征 求意见稿）
药学一致性评价
普通口服固体制剂溶出曲线测 定与比较指导原则
BE临床机构遴选 未改变处方工艺 改变处方工艺

研究过程中的五个细节
细节1 • 启动前
解读政策 找参比 文献检索
历史数据的回顾
2
细节1
• 质量部
– 货架期化验室的留样数据
处方工艺变？还是不变更？
这次变更后，未来很难再 次变更！ 获得领导的理解！ 研究过程中获得相关部门 的支持！
• 车间生产
– 细粉/头子 太多 – 干混悬剂，包装封口问题
• 市场部
9～11人
22
细节5 • 资源安排
• 仪器
核心仪器 HPLC 溶出仪 紫外 数量 3台 2台 1台 使用频次 320天 191天 110天
• 对照品
随着一致性评价工作的推进，对照品也可能会断货，要早做规划 供应部的回复：
23
小结
1. 回顾大生产数据，确定是否开展
2.
3.
自制产品前期评估，确保最终结果合格
方法学验证
影响因素 0天检验 加速试验
NA
高温60±2℃ 高湿90±5%RH 光照4500lx±500lx NA 温度40±2℃， 相对湿度 75±5%RH
FPP 1批
FPP 1批 RLD 1批 √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
对比参比完成药学预试验，确定试验方案
4.
5.
根据稳定性研究条件，确定参比制剂采购量
资源协调，确保试验迅速完成
24
– 质量研究，原则上3批，全检量1.5-2倍
• 临床研究：
– BE试验，1批，24例，餐前餐后，*5倍 = 240个制剂单位
• 省所复核：
– 3批，（全检+溶出曲线）*3倍量

是否一致 是
对比多条溶出曲线
否
变更原料来源或精制，调整处 方等
研 究 阶 段
h 是否一致
否
处方调整、二次开发
alt 是
elhe lth 是否需要BE W a 是
e 否
友康 Welh health 生产企业申报 维世 维世友康 友康 Wel 一致性评价办公室组织审核公布
联络临床基地、定BE方案、过伦理 否
BE备案（开展前30日前备案）
开展BE（必要时预BE）
世
BE是否等效
维
是
资料整理
否
省局形审，是否受理
省局临床研究核查
是
省局：研制现场核查、生产现场核 查，抽取三批样品送检
一致办指定药检所复检
形式审查意见、研制现场核查报告 、生产现场检查报告、境内临床研 究核查报告、复核检验结果及申报
资料，省局汇总初审
一致性评价流程图-有参比制剂的国产产品
筛选品种
准
备 阶
调研原研产品
段
总体规划，时间，费用，代理 参比制剂备案（60个工作日）
参比制剂选择顺序： 进口原研(国产原研要原研证明)>国内上市在 国外有参比制剂资质>国外有参比制剂资质
采购参比制剂，申请《进口药品批 件》，通关
处方、标准、晶型、粒度和杂质等
药学研究
审
评
阶
是
段
处方工艺是否变更否源自药品审评中心审评核查中心对临床研究 数据进行抽查
发现问题，通知核查 中心进行有因核查
必要时 申请人补充
一致办技术评审， 专家委员会审议
国家局审核
获得公告、《补充申请批件》 或不予批准

仿制药一致性评价流程仿制药一致性评价是指通过对仿制药与原研药进行比较评价，证明其在质量、安全性和有效性上与原研药基本一致的过程。

一致性评价是仿制药上市许可的重要环节，也是保障患者用药安全的重要手段。

下面将介绍仿制药一致性评价的流程。

首先，仿制药一致性评价的前期准备工作非常重要。

评价前，需要对原研药进行充分的了解，包括其药理作用、药代动力学、药效学等方面的特性。

同时，也需要对仿制药的研发过程进行全面的了解，包括其生产工艺、质量控制等方面的情况。

只有对原研药和仿制药有充分的了解，才能进行有效的一致性评价。

其次，仿制药一致性评价的核心是比较评价。

在进行比较评价时，需要选择合适的研究设计和方法。

常用的比较评价方法包括生物等效性试验、药效学和药动学研究、质量一致性评价等。

通过这些方法，可以全面地比较原研药和仿制药在药效、安全性和质量上的一致性，为评价结果提供可靠的依据。

随后，评价结果的统计分析和解读非常关键。

评价结果需要进行统计分析，以确定原研药和仿制药在各项指标上的一致性程度。

同时，也需要对评价结果进行科学的解读，判断仿制药是否符合一致性评价的要求。

只有通过严格的统计分析和科学的解读，才能得出客观、准确的评价结论。

最后，评价结果的报告和审评是一致性评价流程中的最后环节。

评价结果需要编制成详细的报告，报告中应包括评价的目的、方法、结果和结论等内容。

报告需要提交给相关监管部门进行审评，审评部门会对评价结果进行审核，以确定仿制药是否符合上市许可的要求。

综上所述，仿制药一致性评价是一项复杂的工作，需要进行全面的准备工作，选择合适的比较评价方法，进行严格的统计分析和科学的解读，最终提交评价报告并接受审评。

只有通过严格的流程和科学的方法，才能保证评价结果的客观性和可靠性，为仿制药的上市许可提供有力的依据。

在上述条件下，若一个口服制剂在30分钟内其标示量的85%以上完全溶出，则此药物被认为是快速溶出的。
高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时， 称之为高变异药物。这种变异的增加使得对样本例数可能要求增加。
分析批（Analytical run/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以完成几个分析批，一个分 析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3天。
高溶解度（Highly soluble）：若药物的最大剂量能溶解在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。250 ml的量来源于标准的生物等效性研 究中受试者用于服药的一杯水的量。
监测器期 5年 3年
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。
4年
境内外均未上市
的改良型新药
2.3含有已知活性成份的新复方制剂。
4年
2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。
3年
2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。
3年
3
仿制境外上市、 境内未上市的药 品
具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。（随机临床，病例符 合统计学要求）
生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下， 给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究 是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度 进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效 学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和 可行性。

仿制药质量和疗效一致性评价工作程序流程图概述：以下是仿制药质量和疗效一致性评价工作的程序流程图：1.决策和计划阶段：a.确定评价项目：根据仿制药的需要和公众的需求，确定需要评价的项目和目标。

b.制定评价计划：制定详细的评价计划，包括评价的时间表、评价的方法和所需资源等。

2.底稿和数据准备阶段：a.收集原研药的数据：收集原研药的质量标准和疗效数据，并作为评价的参考。

b.收集仿制药的数据：收集仿制药的质量标准和疗效数据，并进行比对和分析。

3.数据分析阶段：a.进行质量数据分析：将原研药和仿制药的质量数据进行比对和分析，评估其质量的一致性。

b.进行疗效数据分析：将原研药和仿制药的疗效数据进行比对和分析，评估其疗效的一致性。

4.结论和评价阶段：a.得出结论：根据数据分析得出评价结论，判断仿制药的质量和疗效是否与原研药一致。

b.给出评价：给出对仿制药质量和疗效一致性的评价，包括合格、基本合格和不合格等。

5.报告和发布阶段：a.编写评价报告：编写详细的评价报告，包括评价的目的、方法、数据和结论等。

b.审核和修改报告：对评价报告进行审核和修改，确保报告的准确性和完整性。

c.发布评价结果：将评价结果发布给相关部门和公众，以便进一步的监督和管理。

6.监督和追踪阶段：a.监督仿制药的质量和疗效：对评价结果中的不合格仿制药进行监督和追踪，确保其质量和疗效的改进。

b.监督评价工作的效果：对评价工作的效果进行监督和评估，提出改进意见和建议。

结尾内容要求：仿制药质量和疗效一致性评价工作的完整性非常重要。

评价结果对于保障仿制药的质量和疗效，确保公众用药的安全和有效非常关键。

评价的完整流程涉及了决策和计划、底稿和数据准备、数据分析、结论和评价、报告和发布、监督和追踪等多个环节。

每个环节都需要经过严谨的操作和详尽的数据分析，以确保评价的准确性和可靠性。

评价结果的发布和监督是整个评价工作的重要环节。

通过将评价结果向相关部门和公众发布，可以引起广泛的重视和关注，从而推动仿制药质量和疗效的持续改进。

附件仿制药质量和疗效一致性评价工作程序为贯彻落实国务院办公厅《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），规范仿制药质量和疗效一致性评价工作申报流程，特制定本工作程序。

一、评价品种名单的发布国家食品药品监督管理总局发布开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）的品种名单。

药品生产企业按照国家食品药品监督管理总局发布的品种名单，对所生产的仿制药品开展一致性评价研究。

二、企业开展一致性评价研究药品生产企业是开展一致性评价的主体。

对仿制药品（包括进口仿制药品），应参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第61号），选择参比制剂，以参比制剂为对照药品全面深入地开展比对研究。

参比制剂需履行备案程序的，按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第99号）执行。

仿制药品需开展生物等效性研究的，按照《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2015年第257号）进行备案。

对为开展一致性评价而变更处方、工艺等已获批准事项的仿制药品（包括进口仿制药品），应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照本工作程序执行。

其他补充申请，按照《药品注册管理办法》的有关规定执行。

三、资料的提交和申报完成一致性评价研究后，国产仿制药生产企业向企业所在地省级食品药品监督管理部门提交和申报有关资料。

未改变处方工艺的，提交《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、生产现场检查申请和研究资料（四套，其中一套为原件）；改变处方工艺的，参照药品注册补充申请的要求，申报《药品补充申请表》、生产现场检查申请和研究资料。

已在中国上市的进口仿制药品按照上述要求，向国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心（以下简称受理中心）提交和申报一致性评价有关资料。

四、资料的接收和受理省级食品药品监督管理部门负责本行政区域内一致性评价资料的接收和补充申请资料的受理，并对申报资料进行形式审查。

药物一致性评价一、药物成分鉴定药物一致性评价的首要步骤是药物成分鉴定。

这一过程包括对药物的有效成分、杂质和降解产物的详细分析。

通过先进的分析技术，如色谱和质谱，研究人员可以准确地确定药物中各成分的含量和比例，从而确保药物的纯度和稳定性。

二、生产工艺核查生产工艺核查是药物一致性评价的重要组成部分。

在此过程中，研究人员需要详细核查药品的生产流程，包括原料的选择、制备、加工和包装等所有环节。

核查的目标是确保所有生产步骤的一致性和可重复性，以维持药物质量的稳定。

三、质量对比研究质量对比研究是药物一致性评价的关键环节，其目的是将仿制药物与已上市的原研药进行全面比较，以评估两者在质量上的差异。

对比的内容包括物理性质、化学性质、生物学性质和微生物学性质等，以确保仿制药物在疗效、安全性和稳定性方面与原研药一致。

四、溶出度比较溶出度比较是评估药物一致性的重要指标之一。

在这一过程中，研究人员将仿制药物和原研药置于模拟生理条件的溶出介质中，并观察两者在不同时间点的溶出程度。

通过比较两者的溶出曲线，可以评估仿制药物是否能够达到与原研药相同的生物利用度。

五、生物等效性测试生物等效性测试是评估仿制药物与原研药在生物体内的等效性。

在这一过程中，研究人员会选择适当的生物模型，如人体或动物模型，对仿制药物和原研药进行生物等效性测试。

测试结果将用于评估仿制药物是否与原研药具有相同的疗效和安全性。

六、安全性及有效性评估安全性及有效性评估是对仿制药物进行全面评价的重要环节。

在这一过程中，研究人员需要对仿制药物进行全面的临床前和临床研究，以评估其安全性和有效性。

这些研究包括急性毒性、长期毒性、致畸、致突变等试验，以及临床试验。

七、稳定性考察稳定性考察是评估药物在储存和使用过程中的稳定性的过程。

在这一过程中，研究人员会监测药物在不同条件下的物理、化学和生物学性质的变化，以确定药物的储存条件和有效期。

通过稳定性考察，研究人员可以确保药物在有效期内保持其质量和疗效的稳定。

仿制药质量和疗效一致性评价工作流程图一、引言药品质量和疗效一致性评价是保证仿制药质量和疗效与原创药一致的重要工作，对于保护患者的用药安全和促进仿制药市场的健康发展起到了关键作用。

本文将介绍仿制药质量和疗效一致性评价工作的整体流程，并对每个环节进行详细解析。

二、工作流程1.药品申报阶段药厂根据仿制药的实际状况，选择进行一致性评价的药品进行申报。

药品申报时需要准备相关材料，包括仿制药的主要成分、工艺流程、质量控制标准等。

2.相关机构评审药品申报后，相关机构将对申报材料进行评审，主要评估仿制药与原创药在性质、工艺流程、制剂等方面的一致性。

评审结果将作为后续一致性评价研究的基础。

3.一致性评价计划制定根据申报药品的特点，制定一致性评价计划，包括评价研究设计、研究样本数量和选取、评价指标等。

评价计划需满足国家相关法规要求，并经相关机构审核批准。

4.剂型选择和质量控制标准制定根据一致性评价计划，选择仿制药的适宜剂型，并制定相应的质量控制标准。

质量控制标准需符合相关法规要求，并能够评估药品的质量一致性。

5.药物制备按照制定的工艺流程、质量控制标准和一致性评价计划，制备样品药品。

药品制备过程需严格控制，确保样品与仿制药相符合，并保证其质量稳定。

6.药物质量评估使用适当的分析方法，对制备的样品药物进行质量评估。

质量评估主要包括药物的理化性质、纯度、含量、溶解度等指标的测定。

评估结果需与原创药进行对比，以确定质量是否一致。

7.药物疗效评估使用适当的疗效评价指标和模型，对样品药物进行疗效评估。

疗效评估主要包括体内和体外实验、动物实验和临床试验等。

评估结果需与原创药进行对比，以确定疗效是否一致。

8.统计分析对评价结果进行统计分析，使用合适的统计方法评估药物质量和疗效的一致性。

统计分析可采用非参数统计方法、方差分析、拟微妙模型等。

根据统计结果，确定药物的质量和疗效是否与原创药一致。

9.结果解读和报告编写根据统计分析结果，对药物的质量和疗效一致性进行解读，并撰写评价报告。