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奥美拉唑的生产工艺原理

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奥美拉唑原料药的生产工艺

奥美拉唑原料药的生产工艺

奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑（Omeprazole）是一种用于治疗胃酸相关疾病的药物，如胃溃疡、胃食管反流症和消化性溃疡。

以下是奥美拉唑原料药的一般生产工艺：
1. 首先，通过化学合成方法合成奥美拉唑的前体物质，如丙酮咪唑
（2,3-dimethyl-5-methoxy pyridine）和乙醇胺。

2. 接下来，将丙酮咪唑和乙醇胺进行缩合反应，生成硫脲化合物。

3. 将硫脲与酒石酸进行反应，生成奥美拉唑。

4. 对原料药进行精馏、结晶、洗涤等步骤，以提高纯度。

5. 最后，通过干燥和粉碎等工艺，将奥美拉唑原料药制备成粉末或颗粒状的成品。

需要注意的是，这只是一般的奥美拉唑原料药生产工艺，实际的生产工艺可能会有一些细微的差异。

同时，为了确保原料药的质量和纯度，生产中还会使用一系列的工艺控制和质量检测方法。

奥美拉唑生产工艺原理课件

奥美拉唑生产工艺原理课件

泮托拉唑（Pantoprazole）
雷贝拉唑（Rabeprazole）
依索拉唑（Esomeprazole）
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加 入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。 冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65℃保温10min。 冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中 性，干燥，得黄色结晶 4-甲氧基 -2-硝基乙酰苯胺 ， mp114-116℃，收率84%。
(3)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得 产品乙酰化物如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水 =1:1.86:1.56.
(2)工艺过程
将（7-17）和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇 钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。 冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释 残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干 燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体（7-18），收 率为80.6%。
(3)反应条件与影响因素
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用 价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应

制药工艺奥美拉唑的生产工艺原理

制药工艺奥美拉唑的生产工艺原理

O
NH2
+
N
S
NH2
HOOC
O
(7-23)
N
O
NS
NaIO4
O
O
N H
HCl
ON NS
O N H
(R，S)
(7-23)化合物合成路线长，制备困难。 使整个合成路线较长，后处理麻烦 总收率低于奥美拉唑的合成(Ⅰ)
d切断
ON
O
NS
O
N H
d
O
O
NS
CH3
N H
N O
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑金 属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
制药工艺奥美拉唑 的生产工艺原理
结构特点
苯并咪唑环
吡啶基
3
O
1
N
5
O
5
N2 S
2 3
4O
N1
H
酸性
亚磺酰基
亚 砜 基 的 S具 有 光 学 活 性
奥美拉唑 O N
O
NS
O
N H
为第一个上市的质子泵抑制剂。
其化学稳定性好, 对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱 、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而 持久的抑制作用。
N
O
NS
O
N H
ON
O
NS
O
N H
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
O
NH2
NH2
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
方法1
H3CO O
1.Ac2O H3CO NH2 2.HNO3
NO2
KOH/H2O
NHCOCH3

第七章 奥美拉唑的生产工艺原理PPT学习课件

第七章 奥美拉唑的生产工艺原理PPT学习课件

2020/2/26
39
二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理 及其过程
2020/2/26
40
(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
1、 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
2020/2/26
41
(2)反应条件与影响因素
① 经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化，产物为N 的氧化物，为什么？
2020/2/26
37
2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
(1)工艺原理
(乙氧基黄原酸钾)
2020/2/26
38
(2)反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇 = 1:1.10:1.50:11.26. 为什么？ ② 产品7-6如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？
② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？
③ 如何加快硝化反应的速率？
2020/2/26
30
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2
断开b处
2020/2/26
20
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
2020/2/26
21
断开C处
2020/2/26
22
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应

第九章 02奥美拉唑的生产工艺原理

第九章 02奥美拉唑的生产工艺原理
奥美拉唑7-1纯化不能采用加热重结晶的方法！
第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法
1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
3、甲基化或氰基化法
三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑 的制备（7-8）
1 工艺原理
2 反应条件与影响因素
① 氢氧化钠：7-6:7-7 = 1.1:1:1. ② 甲醇和水为混合溶剂。 ③ 粗产品7-8可不经提纯，直接参加下一步反应。
2、 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应温度？ ② 反应要求无水操作。
(3)工艺过程
搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以 下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混 合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. ② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。

第七章 奥美拉唑的生产工艺原理

第七章 奥美拉唑的生产工艺原理

(二)、奥美拉唑的制备 1 工艺原理
常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)
2 反应条件与影响因素
① MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.
② 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯
③ 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。
3 工艺过程
7-8溶于氯仿，将反应液冷却至-10℃以下，滴加MCPBA的氯仿溶液 (MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅拌15min。用饱和碳酸氢钠水溶液 和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干，得棕黑 色产物。用已腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑7-1， mp:>154,收率67.4%。
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. ② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的 4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
7-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1
断开d处
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与 1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应

化学制药工艺学课件-奥美拉唑的生产工艺原理


封口技术
奥美拉唑的封口技术主要有热封、冷封和超 声波封口等。热封是利用高温使包装材料熔 融并粘合在一起；冷封则是利用特定的粘合 剂将包装材料粘合在一起；超声波封口则是 利用超声波振动使包装材料产生局部高温并 粘合在一起。在选择封口技术时，需要考虑 包装材料的特性、生产效率以及封口效果等
因素。
06
生产设备选型与布局规划
催化剂优化
尝试不同的催化剂和催化体系，提高关键反应的效率 和选择性。
实验验证与数据分析
进行多组实验验证，收集并分析实验数据，评估优化 条件的实际效果。
04
中间体质量控制与纯化方法
中间体质量标准制定
纯度要求
奥美拉唑中间体的纯度应达到98%以上，以确保最终产品的质量和 稳定性。
杂质限度
制定严格的杂质限度标准，控制中间体中的有机杂质、无机杂质以 及残留溶剂等，保证产品质量及安全性。
根据风险评估结果，制定相应的 风险控制措施，如采用替代原料、 改进工艺、加强设备维护等。
废弃物处理及资源回收利用方案
废弃物分类收集
对奥美拉唑生产工艺中产生的废弃物进行分类收集，避免不同性质 废弃物的混放。
无害化处理
针对不同类型的废弃物，采用相应的无害化处理方法，如焚烧、物 化处理、生物处理等，确保废弃物不会对环境和人体健康造成影响。
结晶条件
奥美拉唑的结晶条件包括温度、溶剂种类、溶液浓度、搅拌速度等。其中，温度是影响结晶过程的重 要因素，需要根据奥美拉唑的性质和溶剂的特性选择合适的结晶温度。
干燥设备类型及操作要点
干燥设备类型
奥美拉唑的干燥设备主要有气流干燥器 、喷雾干燥器、真空干燥器等。气流干 燥器适用于小颗粒物料，喷雾干燥器适 用于液体物料，真空干燥器则适用于热 敏性物料。

奥美拉唑生产工艺原理


雷贝拉唑 (Rabeprazole) 日本卫才公司
依索拉唑 (Esomeprazole) 瑞典Astra 公司
改良：奥美拉唑镁盐（洛镁赛）
• 奥美拉唑有亚砜基，稳定性降低，对光、 湿、酸等条件十分敏感，应在避光、低温 条件下储存。奥美拉唑及其胶囊剂稳定性 差，生产工艺较复杂，保存条件苛刻。
• 改良：洛镁赛不溶于水，颗粒状结晶，性 质稳定，室温放置5年以上，不变色，含量 稳定，可制成片剂。
条件下的 Williams反应。 • 2. 亚砜的形成：Oxidation Agents • MCPBA：Meta-Chloroperoxybenzoic acid
间氯过氧苯甲酸，Yield > 70％，无选择性。 • NaIO4 ：高碘酸钠，无立体选择性。 • Note: Esomeprazole: S-isomer
点评：条件温和，收率高: Yield = 94％，实用价值高。
成咪唑环方法之三
• 2-氨基4甲氧基乙酰苯胺与异硫氰酸烯丙酯或异硫 氰酸苯酯反应，然后加热回流环合，生成 5-甲氧 基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，两步反应总收率 65％。
RNCS: R = phenyl, ally, from amine and CS2, etc.
• 【化学名称】(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基 -2-吡啶-2-基-甲基氧硫基)-1H-苯并咪唑，
• 【英文名称】(R,S)-5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5dimethyI-2-pyridylmethylsulfinyl))-1H-benzimidazole
第七章 奥美拉唑生产工 艺原理
Chapter 7 Manufacture Routing Principle of Omeprazole

奥美拉唑的合成


9、知识产权保护：对于涉及到的专有技术或专利技术，需要在生产过程中 注意知识产权保护。采取适当的保密措施和技术转让协议可以保护企业的商业机 密和合法权益。
10、产品质量标准：为了保证奥美拉唑的质量和安全性，需要遵循相关的国 际和国内质量标准进行生产和检验。例如，中国药典对奥美拉唑的质量标准有明 确规定，包括性状、鉴别、检查、含量测定等方面的要求。同时还需要进行稳定 性测试和有效期验证等程序来确定产品的质量和安全性符合规定要求。
针对以上不足和挑战，我们提出以下建议和展望：
1、加强新工艺的工业化研究：对于仍处于实验室阶段的新合成工艺，需要 进一步研究和优化，提高其适应工业化生产的能力。可以探索新的反应条件、改 进设备等方面的研究，以降低生产成本和提高生产效率。
2、探索绿色合成方法：为了降低对环境的影响，需要研究和开发更加环保 的合成方法。可以探索生物催化、光催化、电化学等绿色化学技术在水溶性苯并 咪唑类化合物的合成中的应用。
参考内容
引言
奥美拉唑是一种常见的质子泵抑制剂，广泛应用于消化系统疾病的治疗。作 为一种关键的有机合成药物，奥美拉唑的合成工艺研究历来受到重视。本次演示 将围绕奥美拉唑的合成工艺研究展开讨论，探讨相关的实验设计、反应机理、工 艺优化等内容，以期为未来的研究提供参考和启示。
关键词
奥美拉唑、合成工艺、研究、反应机理、工艺优化、质子泵抑制剂
催化氢化法是以苯并咪唑为原料，在催化剂的作用下进行氢化反应得到醇， 再经过成盐得到奥美拉唑。该方法的优点是反应条件温和、收率高、成本低，但 需要使用催化剂，且对于某些特殊杂质的处理较为困难。
除了以上两种方法外，还有一些新的合成工艺正在研究阶段，如光催化法、 电化学法等。这些新工艺的研究为奥美拉唑的合成提供了更多的选择，有望在未 来实现工业化生产。

第十章-奥美拉唑生产工艺 第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程

4
1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 芳伯胺的乙酰化反应很快，要严格控制反应温度为0 ℃ ~ 5 ℃。若温度过高，反应容易产生二乙酰化物。
➢ 乙酰化产物在乙酸和水的混合液中的溶解度较低，因 此会从反应液中析出。本步采用了“一锅法”方式，可 通过加热使析出的乙酰化物溶于反应液，再自然冷却析 出细小结晶，从而有利于硝化反应的进行。
28
4. 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 重排反应温度为110 ℃，低于乙酸酐的沸点，其目 的在于防止乙酸酐水解。 ➢ 重排反应为无水操作，微量的水对脱质子反应不利， 可阻断重排反应的进行。 ➢ 重排反应中乙酸酐具有反应物和反应溶剂双重作用， 将过量的乙酸酐回收套用可降低成本。
➢后处理时，用40%氢氧化钠调节反应体系的pH值至 14，可将残余的乙酸转化为盐，从而与氧化的N-氧化 物分离。
18
2. 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 1）工艺原理 2）工艺流程框图
19
2. 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
3）工艺过程
搅拌条件下，将反应罐温度控制在90 ℃以下，将 浓硫酸滴加到2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物中，再缓慢滴 加混酸。滴加完毕后，于90 ℃下保温反应20小时。冰 浴冷却下，缓慢滴加40%氢氧化钠水溶液至反应体系 的pH值为3 ~ 4，然后用氯仿萃取三次。所得有机相合 并后，用无水硫酸钠干燥，在减压浓缩回收氯仿。残 留物冷却后固化，得黄色固体。
3）工艺过程
将氯化亚锡和盐酸混合并搅拌溶解后，在20 ℃下加 入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3小时。然后，滴加40% 的氢氧化钠溶液至pH值为14，并控制体系温度不超过 40 ℃。用乙酸乙酯萃取反应混合物两次，所得有机相 合并后水洗，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后， 减压浓缩，得黄色油状物，冷冻后可得结晶状产物。
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芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应 硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝 酸盐-硫酸以及硝酸-乙酸酐 硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释，减 弱至失去硝化能力，硝酸只适用高活性芳香族化合 物的硝化
反应机理
H3CO NH2
H3CO NO2 O N H CH3
H3CO NO O N H CH3
Ac2O
CH3
OCH3 H3C CH3 N _ CH2Cl H Cl
+
SOCl2
一、4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 ㈠ 2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
CH3COOH
+
H2O2
CH3COOOH
+
H2O
H3C
CH3
H3C
O
CH3 N O CH3
+
N CH3
CH3
O
O H
O
OCH3
N SH N H
+
N+ - CH2Cl HCl
O
N N N H S O
NaOH/C2H5OH
O S
O
N O
m-Cl-C6H4-COOOH
N N H
(R，S) (Omeprazole) 收率70%以上
b切断
O
b
N S O
N N H
O
N Cl N H
HS
N O
二、2-氯5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3，5-二甲基4-甲氧基吡啶甲硫醇反应
高
三个甲基供电子
很少
2、反应条件与影响因素
温度 温度高，硝化加快 副反应增多(氧化、断键、多硝化、硝基置换) 为放热反应 使用混酸为硝化剂
硫酸脱水值=
混酸中硫酸含量
(混酸中含水量+硝化后生成水量)
㈡ 4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
NO 2 H3C CH3 N O
OCH3 H3C CH3 N O CH3
结构特点
苯并咪唑环
3
吡啶基
O
2
1
O
5
N
3 4
5
N N H
S
2
O
1
亚磺酰基
酸性
亚 砜 基 的 S具 有 光 学 活 性
奥美拉唑简介
O O N N H S
N O
• 为第一个上市的质子泵抑制剂。
• 其化学稳定性好, 对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及 刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用。 • 具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点。
+
O O-
金属
Ar N
O O-
-
H+
OH Ar N O-
金属
OH Ar N O-
金属
Ar－N=O
金属
· Ar－N－O-
H+
· Ar－N－OH
金属
Ar－N－OH
H+ Ar-NH2
2、反应条件与影响因素
中和速度与温度 注意中和速度，温度不超过40℃，产物 易氧化，温度也不要低于20℃ ，否则盐析 出，影响萃取效果
O N SH N H
OCH3
+
N + - CH2Cl HCl
硫醚键
N N N H
O O N N H S O N
（缩合反应）
O
S O
(Omeprazole)
（一） 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
方法1
H3CO NH2
O
1.Ac2O 2.HNO3
H3CO
NO2 NHCOCH3
O
KOH/H2O
一、保护氨基防止氧化发生(芳伯胺、硝酸硝化) 二、避免氨基在酸性条件下成銨盐(NH3+具有强吸 电子作用，使氨基由邻对位定位基变成间位定位基， 减慢硝化反应速度
乙酰基在氨基保护中应用较多
稳定性大于甲酰基，在酸性或碱性条件下水解可脱保 护 氨基的乙酰化可采用羧酸法、酰氯法、酸酐法 用乙酸酐进行酰化，反应是不可逆的，乙酸酐的用量 一般略高于理论量既可，亦高收率得到乙酰胺结构。
O
O N N H N O
丁基锂/HF
S
丁基锂：价格昂贵。遇水和空气分解，反应条件苛刻
第三节 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工 艺原理及其过程
H3CO NH2
1.Ac2O 2.HNO3
NO2 NH2
H3CO
NO2 NHCOCH3
O
KOH/H2O
O
SnCl2/HCl
NH2 NH2
O
CS2/KOH/C2H5OH
H+
+
CH3COOH
2、反应条件与影响因素
过氧乙酸和过氧化氢均为弱的氧化剂，需要强 的反应条件
温度80 ~90℃
反应时间24 h 甲基相对稳定 用40%氢氧化钠调节pH。可除去多余的乙酸
㈡ 4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
H3C CH3 N O CH3
NO 2
HNO3/H2SO4
H N NH
R
NHCOCH3
C2H5OH 回流
O
N N H
SH
RNCS：异硫氰酸烯丙酯 或异硫氰酸苯酯 来源困难，大量制备受限
总收率65%
（二）2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合 成
方法1
H3C CH3 N
NO 2 H3C CH3
H3C
H3C
CH3 N O
OCH3 CH3 N O CH3
Ac2O/ H+
HNO2
HNO3
H3CO
NO2 NHCOCH3
2、反应条件与影响因素
•⑴ 乙酸酐做酰化剂，进行芳胺的乙酰化反应， 温度为0-5℃，反应在很短的时间内即可完成。 若温度过高，可能产生二乙酰化物
•⑵ 4-甲氧基乙酰苯胺在乙酸和水混合液中的溶 解度低于对氨基苯甲醚，从反应液中析出。可 通过加热方式，将析出的乙酰化物溶于反应液， 自然冷却下析出的细小结晶，利于硝化反应进 行完全。 •⑶ 提高硝化反应温度，利于加快硝化反应速率 (一勺烩收率84%)
O N Cl N H
N
+
HS O
NaOH/C2H5OH
O
N N N H S O
O
m-Cl-C6H4-COOOH
O
N O
N N H
S
(R，S) 反应条件和奥美拉唑的合成(Ⅰ)相似 但两原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大
c 切断
O N N c N H S O
O
NH2
HOOC
N S O
NH2
d切断
O O N N H S O N
d
O O N N H S CH3
N O
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑金属盐 与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
O O N N H S CH3
N O X
N O
（制备困难）
O
O
N N H
S
H3CO I + N
CH2 Li+
-
-
+
O
（鎓盐）
三氟乙基氧基
泮托拉唑钠 Pantoprazole
H F CO F N N Na+
-
O S
N O OCH3
美国开发 1994年上市
雷贝拉唑(Rabeprazole)
O N N H S O OCH3 N
又名波利特,1997年上市
依索拉唑
O O N N H S O
N
• 2000年10月奥美拉唑专利到期 • 瑞典Astra 公司推出 • 单一光学活性体(S体), 吸收较奥美拉唑快
第二节
苯并咪唑
O
合成路线及其选择
O N N H S O
• 最早的合成专利报道于1979 年
N
吡啶
亚磺酰基 奥美拉唑 •分析结构有4 条合成途径
b
O
N
c N H
aN
S O
d 硫醚化合物
a切断
O N N H
a
N O
S
O
N N H
SH
Cl
N O
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与2-氯甲基-3，5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐反应
产生硫化氢，需要碱性水溶液吸收尾气
第四节 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧吡啶盐酸盐 的生产工艺原理及其过程
H3C CH3 N
NO 2 H3C CH3
H3C
H3C
CH3
H2O2
N CH3 O
OCH3 CH3 N O CH3
HNO3/H2SO4
CH3
CH3ONa
N O
OCH3 H3C CH3 N CH2OH
• 国家“九五”计划曾将该药列为二类新药开发项目。目 前国内的生产厂家有: 常州四药制药有限公司、海南三 叶药业有限公司、康恩贝金华生物制药厂和华义精细化 工(华东医药集团) 等
兰索拉唑 Lansorprazole
O N N H S
N O F F F
• • • • •
“Me-too”的药物 日本开发，1992年法国上市 抑制胃酸分泌作用强于Omeprazole 治疗效果类似 不良反应相似，不能长期连续服用
N N H
SH
一、 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备
H3CO NH2
1.Ac2O 2.HNO3
H3CO
NO2 NHCOCH3
O
KOH/H2O
NO2 NH2
㈠ 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备