帕金森病发病机制及治疗的国内外研究进展
卢芳，刘树民
黑龙江中医药大学中医药研究院，黑龙江哈尔滨(150040)
Email：liushumin @https://www.doczj.com/doc/404574874.html,
摘要：本文通过查阅大量国内外文献，对帕金森病的发病机制及治疗方法进行了系统讲述。全面认识帕金森的研究进展可为临床治疗及后续研究提供线索。
关键词：发病机制，临床治疗，帕金森病
中图分类号： R742.5
1. 引言
帕金森病(Parkinson′s disease，PD) 是一种以黑质纹状体通路的退变为主要特征的神经系统变性疾病。PD 的基本病理特征是黑质致密区多巴胺神经元变性伴胞浆内嗜酸性包涵体即Lewy 小体形成，导致黑质纹状体通路破坏及尾状核、壳核中多巴胺含量减少。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损。PD 的发病机制尚未明确，与遗传、环境因素、感染、衰老、氧化应激、过多的自由基形成及神经生长因子缺乏等有关，是多种机制协同作用的结果[1]。
2. 帕金森病的发病机制
2.1 DA 、Ach 等神经递质失衡学说
DA 为纹状体内的抑制性递质，Ach 为兴奋性递质，正常时两者处于动态平衡状态。PD 时，黑质的DA神经元变性、脱落及黑质－纹状体系统神经通路的神经纤维变性，导致纹状体中DA 显著减少，而Ach 含量却无明显变化，DA 的抑制作用降低，Ach 的兴奋作用相对增强，两者的动态平衡受到破坏，从而出现PD 的症状[2]。
2.2 线粒体功能障碍
PD患者普遍存在着线粒体复合物I活性下降，活性氧（ROS）生成增加。线粒体上的质子泵功能下降，膜电压降低和渗透性通道开放，从而触发凋亡过程。线粒体复合物I缺失可导致氧化应激和增加神经元对兴奋性毒性死亡的易感性[3]。
2.3 氧化应激（Oxidative Stress）
与脑内其它部位相比，黑质致密部暴露于较高水平的氧化应激状态，原因有：1）多巴胺的代谢过程中产生大量的自由基；2）多巴胺自身氧化形成的神经黑色素中含大量的铁离子，这种还原型铁离子可与多巴胺代谢中产生的过氧化氢反应生成高度毒性的羟自由基，进而导致脂质过氧化，黑质神经元凋亡。正常情况下，多巴胺毒性产生的过氧化氢被还原型谷胱甘肽清除，故不会造成危害。但在PD病人残存的多巴胺神经元中，可能因代偿作用，使得多巴胺的毒性加速，或MAO-B（降解DA生成H2O2）活性增高，或还原型谷胱甘肽缺乏，导致H2O2不能有效清除，并与还原型铁离子通过Fenton反应，生成高度毒性的羟自由基。
氧化应激与线粒体功能障碍还互为因果，恶性循环。氧化应激产生的大量自由基可损伤线粒体complex I。另一方面，线粒体complex I 的抑制导致更多自由基的生成。这构成了目前PD发病机制中最为多数学者认同的学说。
2.4谷氨酸的毒性作用
在病理状态中（包括PD），谷氨酸对神经细胞可产生兴奋性毒性作用。在PD中，谷氨酸的神经毒性作用机制如下：1）亲离子型谷氨酸受体中的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid, NMDA）型受体受谷氨酸激活后，导致大量的细胞外Ca+内流，胞内Ca+大量增加，激活Ca+依赖性蛋白酶（涉及蛋白质、磷脂、核酸等生物大分子的降解和NO的合成），导致神经元坏死和/或凋亡。2）谷氨酸可激发线粒体自由基的生成，引起线粒体功能障碍，这种毒性作用与NMDA受体无关。谷氨酸的神经毒性作用与PD发生之间的关系渐被重视，目前应用NMDA受体拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂治疗PD也是PD研究的热点之一[4]。
2.5 免疫炎性机制
现已有多项研究认为免疫炎性机制可能参与了帕金森病神经变性的发病过程。临床发现帕金森病患者血液和脑脊液中淋巴细胞数目增多，其脑脊液可引起体外培养的DA 能神经元的死亡，同时患者体内免疫球蛋白复合物、细胞因子和C-反应蛋白等多项指标发生改变。因此，目前免疫炎症机制已成为PD 发病机制研究的又一热点[1]。
2.6 细胞凋亡学说
神经递质、自由基、化学毒物、营养缺乏、物理性损害等都能诱发细胞凋亡。导致PD 黑质细胞凋亡的可能原因：1）线粒体功能缺陷与氧化应激；2）细胞色素C：细胞色素C在细胞凋亡的启动中作为凋亡起始因子，起着重要作用；3）凋亡诱导因子( apoptosis inducing factor , AIF) 是一种57kD 的双功能黄素蛋白，除具有电子供体/ 受体功能外，还可独立作用于核染色质，具有促凋亡作用。4）金属离子：研究显示中脑黑质含色素的神经元具有蓄积金属元素的特性，此部位多种金属元素的蓄积已被证实有促黑质细胞凋亡的作用，有锰离子、钙离子、铁离子、镁离子等。5）Caspase 是一种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，已经证实Caspase的激活都发生在细胞凋亡之前，属于凋亡起始因子，被活化的Caspase 蛋白酶激活后通过级联反应激活下游的Caspase 效应分子，最后水解一系列底物，造成DNA 降解，进入细胞凋亡的最终通路。6）受细胞内多种基因调节物影响，主要是bcl-2 家族(C-myc, C-fos, C-jun, ICE, P53, Fas 等)[5,6]。
2.7 转运体失调学说
转运体失调学说能解释DA 能神经元选择性缺失的机制。对DA 毒性作用机制的研究以及能产生实验性PD的毒物如6－OHDA、MPTP 代谢产物MPP+ 的研究已集中在DA 能神经元两种表达的转运体上。神经元细胞膜上多巴胺转运体(DAT) 可将外源性毒物MPTP等运到细胞质内, 并在此合成MPP+ , 而DA无需DAT就可进入细胞质内，并被氧化产生高活性的苯醌和过氧化基团等有毒物质, 提示DA可对神经元产生毒性作用, 这一点与MPTP 的毒性作用不同。
2.8 遗传因素及基因因素
近年来遗传因素在PD 发病机制中的作用越来越受到人们的关注, 尤其是相继发现了α-触核蛋白（α-synuclein）、Parkin、UCH-L1 等致病基因。A-synuclein、UCH-L1 基因见于常染色体显性家族性PD；而Parkin 基因见于常染色体隐性少年型帕金森综合征[7]。在北欧犹太人及北非人种中，LRRK2(leucine-rich repeat kinase 2 gene)中除了G2019S突变外，三个氨
基酸置换物(R1441C, R1441G, and R1441H)基因突变已经被证实是帕金森病的重要原因[8]。
2.9 环境因素
流行病学调查结果发现，帕金森病的患病率存在地区差异，所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质，损伤了大脑的神经元。
3. 帕金森病的治疗
3.1 左旋多巴及其复方制剂
左旋多巴(L-dopa)仍然是目前最有效的PD 治疗药物, 被誉为PD 药物治疗的“金标准”。左旋多巴作为多巴胺合成前体, 通过主动转运并转化成多巴胺进入脑内补偿缺少的多巴胺而发挥替代治疗作用, 使运动行为恢复正常。由于左旋多巴易被外周脱羧酶分解而致作用下降，故加用外周脱羧酶抑制药如卡比多巴、苄丝肼(benserazide ) 等制成复方制剂，临床常用的有美多巴(madopar)、森那特（sinemet）。
3.2 多巴胺受体激动剂
DA 受体激动剂可直接刺激纹状体上的DA 受体, 治疗对左旋多巴治疗效果差的病人。此类药大多为麦角类衍生物, 包括①溴隐亭( bromocriptine ) 、②培高立特(pergolide , 协良行) 、③α－双氢麦角隐亭A(cripar ,克瑞帕) 、④麦角乙脲(lisuride) 、⑤卡麦角林(cabergo2line)等。非麦角类合成DA 受体激动药, 如吡贝地尔(piribedil , trastal CR) 、普拉克索(pramipexol) 、罗匹尼洛(ropinirole) 等亦属于DA 受体激动药[9]。
3.3 单胺氧化酶抑制剂(MAOI- B)
司来吉林（ selegiline 商品名有思吉宁）可阻止儿茶酚胺的降解, 以延长外源性及内源性多巴胺的作用时间, 增加左旋多巴的疗效, 减少左旋多巴用量及延长给药间隔时间, 并可减弱左旋多巴引起的“开- 关”现象。此类药还有雷沙吉兰(rasagiline)、拉扎贝胺。
3.4 儿茶酚胺- 氧位- 甲基转移酶抑制剂(COMTI)
COMT能够降解左旋多巴及多巴胺, 因此COMTI 可延长左旋多巴的作用时间, 减少左旋多巴的用量, 不影响疗效。如托卡朋(tolcapone)。
3.5 抗胆碱药
抑制乙酰胆碱的作用, 相应提高另一种神经递质DA 的效应而缓解症状。苯海索(trihexyphenidyl)适用于轻症及不能耐受左旋多巴的帕金森病患者。还有丙环定(kemadrin ,开马君) 、苯扎托品(cogentin) 、吡哌立登(akineton) 等。
3.6 兴奋性氨基酸抑制剂
谷氨酸能神经系统过度兴奋是PD神经病变的机制之一, 抑制谷氨酸释放或相应受体(特别是NMDA 受体)的化合物, 越来越受到关注。如N－甲基－D－天门冬氨酸(NMDA) 拮抗药能阻断MPTP引起的兴奋性毒性,从而起到保护神经元的作用,如立马醋胺( remacemide) ,是一种非竞争性NMDA 拮抗药；谷氨酸拮抗药,如拉莫三嗪( lamot rigine) 、美金刚(memantine) 、布地平(budipine) ,拮抗NMDA 的作用微弱[10]。一种用于痴呆治疗的非竞争性NMDA拮抗剂Memantine，现认为可能是一种有前途的治疗PD的药物。由于谷氨酸受体的过度兴奋和伴随的钙离子的内流能被竞争性和非竞争性靶离子通道/受体拮抗剂阻断，因此有
人据此提出一类新的对离子通道/受体有精确亚型选择性的物质肽毒素（peptide toxins），可能成为广泛用于神经保护的有潜力的兴奋性氨基酸抑制剂[11]。
3.7 腺苷酸A2A阻滞剂
腺苷酸A2A阻滞剂可产生与多巴胺D2受体相似的作用, 认为可以用于治疗PD。日本还研制了KW–6002[10]。
3.8 DA 增强药
金刚烷胺(amantadine)，能阻止突触前膜对DA 的再摄取，增加突触间隙DA[9]。
3.9 神经元保护性治疗
DA 能神经元变性的主要病理生理机制涉及自由基损伤、兴奋性氨基酸的毒性作用、钙超载、线粒体功能异常、生物膜损害及凋亡等。神经元保护性治疗的切入点在于早期切断损伤环路，阻止神经元的变性凋亡及病情的恶化，减少并发症，降低致残率。具体有：1）自由基清除剂 有谷胱甘肽、银杏叶制剂、VitA、VitC、Vit E 和SOD 等[12]；2)MAO －B 抑制药；3)DA受体激动剂；4)兴奋性氨基酸抑制剂；5)铁螯合剂[13]；6)神经节苷脂类药物；7）神经营养因子，如脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞系源性神经营养因子( GDNF) 等尚在研究阶段；8）烟碱受体激动剂；9）细胞膜稳定剂和非甾体类等抗炎药 前者有U－73122 、Et-I8-och(3)和胞二磷胆碱，非甾体类抗炎药主要包括阿斯匹林、对乙酰氨基酚和布洛芬等[14]。另一类抗炎药物在实验模型中证明有保护作用的是米诺环素；10)纳络酮是一种类吗啡样多肽受体拮抗剂，其通过抑制小胶质细胞激活和超氧化物的产生能保护多巴胺神经元抗LPS诱导的炎症损害。另外，美沙芬作为一种右旋结构抗咳嗽药物能通过抑制小胶质细胞活化和炎症介质产生，减少LPS诱导的鼠多巴胺神经元变性[15]；11）NO合酶抑制剂、17－α－雌二醇、钙离子拮抗剂。12)还有锰剂、镁剂、腺苷受体拮抗剂、胰岛素及利用给予反义寡核苷酸竞争受体mRNA 技术等均通过不同途径发挥作用[14]。13) 免疫抑制剂亲免素配体的神经保护：一些免疫抑制剂，如环孢菌素A和FK-506有神经保护作用，二者均能明显改善PD大鼠的旋转行为。不具有免疫抑制活性的亲免素配体（neuroimmunophilin ligand）受到更多关注，如FK-506的派生物FKBP12和GPI1046等均能显著对抗6-OHDA对多巴胺能神经元的毒性，保护神经元并能促进神经元突触的生长和再生，其机制主要激活神经GSH合成酶促进GSH的合成，同时有激活神经营养因子和抗凋亡作用。亲免素配体能透过血脑屏障，口服吸收良好，被认为是最有前途的神经保护剂之一[16]。14)肌酸和肌酸循环的保护作用Matthews等研究发现, 实验动物中, 肌酸和肌酸循环减弱了MPTP 的神经毒性。MPTP 通过MAO-B 转变为MPP(+) , 阻断电子传递链复合物Ι (由肌酸或肌酸磷酸根提供) , 增加磷酸肌酸(Pcr) 或磷酸肌酸循环( PCcr) 可缓冲ATP 的缺乏, 从而提供神经保护作用。在小鼠中, 肌酸保护其免于MPTP 诱导的酪氨酸羟化酶的减少。肌酸或肌酸循环可对抗MPTP 诱导的多巴胺的衰减而产生显著的保护作用[17]。15)饮食中微量元素硒对去氧麻黄碱诱导的神经毒性的保护作用Kim等通过研究发现足量硒组黑质纹状体的多巴胺降低的水平显著低于缺硒组, 足量硒组Cu.Zn - SOD、谷胱甘肽过氧化物酶的活性增加的水平显著高于缺硒组。推测抗氧化剂——硒对去氧麻黄碱诱导的神经毒性有保护作用[18]。另外，蛋白酶体抑制剂对多巴胺能神经元有保护作用，可能是通过阻断细胞凋亡，但确切机制有待于进一步的研究。
3.10 抗凋亡治疗
抗凋亡治疗可从3 个方面进行：1）减少其诱发因素，清除ROS，减弱氧化应激；2）从基因水平上针对PD 凋亡发展中的不同阶段进行干预，如增加bcl-2 的表达量，减少bax、P53 、c-jun 的表达，纠正线粒体复合物Ⅰ缺陷；3）在效应阶段阻止Caspase 的激活与释放等 [19]。
3.11 基因转移及细胞移植性治疗
PD是最适合进行基因治疗及细胞移植治疗的神经疾病之一。使用具有多巴胺能神经元保护作用的蛋白基因，通过基因转移体外细胞后进行脑内移植或通过质粒及病毒载体直接转染在黑质纹状体区细胞，表达神经保护性蛋白质，发挥保护神经元免受特异性毒性物质损伤的作用。如GDNF基因、谷氨酸脱氢酶基因（GAD）、Parkin基因的保护性治疗研究[16]。
3.12 丘脑毁损、脑深部电刺激术（DBS）、EMCS及rTMS治疗
丘脑毁损可以减轻6－OHDA引起的大鼠黑质多巴胺能神经元的损伤，使纹状体区TH阳性神经元数量明显增加，动物旋转行为改善。苍白球及丘脑毁损术在临床中的应用一度取得良好的近期效果，但由于其副作用逐渐被DBS取代。DBS就是在PD患者丘脑、丘脑底核和苍白球内侧部等脑深部植入微电极进行高频电刺激，下调多巴胺能神经元的兴奋性，可以显著改善PD患者的震颤和肌肉强直等运动障碍症状[20]。以深部脑刺激术为代表的神经外科治疗有望成为一种有效的代替药物的治疗方法。但这种方法仅对70岁以下的患者有较好的疗效。最近，Benvenuti[21]等通过临床小样本的研究发现，应用硬膜外运动皮层刺激（EMCS）方法治疗一位68岁的女性患者，通过UPDRS评分，病人症状改善了35％。EMCS作为一种非损伤的外科疗法尤其可以适合老年病人，而且脑萎缩、认知障碍、精神症状不再是绝对的禁忌。如果经过大样本的证实之后，此方法有望成为一种很有效的可代替DBS的治疗方法，有效控制帕金森病人的运动障碍。另外，经过背外侧额前皮质的反复的经颅磁力刺激（rTMS）在改善帕金森病人的情绪低落方面有效，但对运动障碍没有改善作用[22]。
3.13 非药物治疗
Fox[23]等经过15年的研究发现，帕金森病人通过发声训练，控制声音及重新校准自身对音量的感受是治疗帕金森病人语言障碍的根本元素。通过训练不仅可改善发音，还对面部表情及吞咽障碍有效，这表明一项治疗目标的改善可以有交叉系统改善的效果，同时还表明神经的可塑性，为临床帕金森的治疗提供了新的思路。
4. 结论
总之，帕金森病的发病机制尚未完全阐明，存在着诸多学说，尚未达成一致意见。根据众多的研究资料提示：遗传因素是PD发病的基础，环境因素是其诱发因素，氧化应激过度、免疫异常、线粒体功能缺陷是其过程，黑质DA能神经细胞凋亡是其结果[24]。原发性帕金森病的诊断并不困难，但治疗尚无根治性的方法。60年代开始的左旋多巴替代疗法到目前为止一直是治疗帕金森病的最基本的方法。它能在短期内明显改善患者的临床症状，但不能减慢疾病的进程，且随着长期应用副作用日趋严重，新近的试验结果表明，该类药物不仅无法阻止黑质DA能神经元的积蓄变形，反而促进其程序化死亡。单胺氧化酶抑制剂(MAOI-B)和儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMTI)在临床与左旋多巴配合使用，以增强左旋多巴疗效,
减少左旋多巴用量及延长给药间隔时间，减弱左旋多巴引起的“开—关”现象。抗胆碱药作为
左旋多巴的替代品，适用于轻症及不能耐受左旋多巴的帕金森病患者。近些年神经元保护剂
受到广泛重视，但许多尚处在研究阶段，PD神经元死亡的病理生理机制十分复杂，与多种
致病因素相关，且互为因果，目前的神经元保护剂效果不佳。因此，亟待研制一种或几种更
为有效的神经元保护剂；由于目前单一的神经元保护剂治疗PD效果不佳，可采取多种神经
元保护剂联合治疗，使神经元保护治疗取得满意的效果[14]。抗凋亡治疗成为PD治疗的新热点，但还处于实验阶段，随着研究的不断深入，这些措施将成为临床治疗手段，为PD的治
疗提供美好的前景[19]。有人提出帕金森病的基因治疗极具潜力，但因无理想的载体细胞，
同种移植存在排斥反应和基因操作困难，目前仍停留在动物试验阶段[16]。人类神经干细胞
的研究为神经移植开辟了新的方向，有人提出用中药干预神经干细胞的分离、培养和移植的
设想，还有待于长期的探索和研究。定向手术是治疗PD的主要方法之一，但是手术定位不
准确造成的视野缺损、偏瘫等，手术创伤引发的吞咽困难、嗜睡、癫痫、脑出血等并发症问
题不容忽视。80年代开始的胎脑黑质移植、细胞移植都尚处于研究阶段。国外90年代初开始，我国从98年应用脑深部电刺激治疗帕金森病，明显提高该病的临床缓解率，减少副作用，但
也存在严格的适应症，费用昂贵，远期疗效尚难下结论。对其药物及外科手术等治疗虽在一
定程度上可以缓解帕金森病的临床症状，但仍无法根治，在临床及实验中有必要进一步研究，以早日解决患者的痛苦。
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The domestic and foreign research progression of PD＇S
Pathogenesis and treatment
Lu Fang，Liu Shumin
Institute of Traditional Chinese Medicine，Heilongjiang University of Traditional Chinese
Medicine，Harbin （150040）
Abstract
This article through referring to massive domestic and foreign literature, the pathogenesis and treatment of the Parkinson’s disease were elaborated. The comprehensive understanding to PD＇s research progress may provide the clue for the clinical treatment and the following research.
Keywords：Pathogenesis，clinical therapy，PD