英国肝素应用和监控指南

浅析系列肝素药物质量分析及控制研究作者：田玉晔来源：《科技风》2020年第13期摘;要：肝素是临床医学较为常用的一种抗凝剂，近年来，临床医学和药理学两大学科的科研成果不断显现，使肝素的应用范围也随之扩大，尤其在抗炎杀菌、调节免疫、抗动脉硬化、抗肿瘤等药理学应用领域取得了突破性进展。

但是，由于肝素提取自天然动物组织，质量属性难于控制，无形当中增加了患者的用药风险。

因此，本文将以提高肝素药物质量的安全可靠性为主要目的，围绕系列肝素药物的质量分析与控制方法展开论述。

关键词：系列肝素药物;质量分析;控制方法本文利用聚丙烯酰胺凝胶电泳法对肝素分子量进行检测，利用离子色谱法对肝素中氨基糖的组成结构进行分析，对肝素中的硫酸根进行定量定性分析。

通过采用现代仪器分析法，能够深入探究肝素中各个成分的结构特点，进而对肝素药物的质量进行有效控制，以降低患者的用药风险，为肝素药物在临床医学与药理学的实际应用提供确凿的数据支持。

1 利用聚丙烯酰胺凝胶电泳分析肝素分子量1.1 质量分析基本原理聚丙烯酰胶凝胶电泳检测法将聚丙烯酰胺凝胶作为中间介质，该介质主要由甲叉双丙烯酰胺以及丙烯酰胺聚合而成，较为常见的两种聚合方法为化学聚合与光聚合。

化学聚合的基本反应原理是：S2O82-+e-→SO42-+SO4-，如果R·表示自由基，M表示丙烯酰胺单位，聚合过程反应式可以表示为：R·+M→RM·，RM·+M→RMM·，RMM·+M→RMMM·;ect·当CH2=CH-乙烯基依次聚合，就构成了丙烯酰胺长链，进而为甲叉键交联创造了有利条件，然后在甲叉键交联作用下形成一个三维网状结构。

而用于光聚合的催化剂是核黄素，该物质在光合作用下，本身产生自由基，并在两到三小时之内就可以完成化学聚合反应。

1.2 实验阶段此次分析肝素分子量实验采用的标准样品是检定合格的肝素钠，实验样品来自于国内某制药企业，而酶部分降解低分子量肝素与肝素8糖样品均产自美国Sigma-Aldrich公司。

肝素类抗凝血药物摘要：肝素类药物是目前使用最广泛一类的抗凝血药物，并具有较好的抗血栓的疗效。

低分子肝素和合成肝素是现在最常用的一类肝素药物[1]。

但肝素类药物会有血小板减少症和出血的副作用。

如何减少副作用的发生是目前肝素类药物研发的一个重要方向。

Abstract:Heparin drugs is currently the most widely used class of anti-clotting drugs, and has good antithrombotic efficacy.Low molecular weight heparin, synthetic heparin is now the most commonly used type of heparin drugs.But heparin drugs has thrombocytopenia and bleeding side effects,How to reduce side effects is an important direction of research and development of the heparin drugs.关键词：肝素；抗凝血；抗血栓；血小板减少症；Keywords: heparin; anticoagulant; antithrombotic; thrombocytopenia;一.肝素的结构肝素是硫酸化的糖胺聚糖，由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物[2]。

含10—30 个二糖单位不等,分子量3000—30000, 平均分子量12000.整个结构变得异常复杂因其与硫酸和羧酸共价结合，故为强酸带有很强负电荷,每个糖单位之间可产生排斥力,使肝素分子链不易卷曲和交叉连接，因此呈线形结构,称为线形阴离子聚电解质体[3]。

[4]只有部分肝素分子（约三分之一）含核心五糖[5]。

中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南一、本文概述《中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南》是一份关于静脉血栓栓塞症（VTE）防治工作的重要指导性文件。

静脉血栓栓塞症是一种常见的血管疾病，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE），严重威胁着患者的生命健康。

因此，制定一套科学、规范、实用的抗凝药物选用与药学监护指南，对于提高我国静脉血栓栓塞症的防治水平，保障患者用药安全，具有重要的现实意义和深远的社会影响。

本指南旨在提供关于抗凝药物选用的原则、标准和方法，以及药学监护的具体要求和操作流程。

指南将围绕抗凝药物的药理作用、药代动力学特点、适应症与禁忌症、不良反应与处置措施等方面进行详细介绍，旨在为临床医生和药师在静脉血栓栓塞症防治工作中提供科学、合理的用药依据和药学监护建议。

本指南的制定参考了国内外相关指南和研究成果，结合了我国静脉血栓栓塞症防治工作的实际情况，力求做到既有理论依据，又有实践指导意义。

本指南也注重可操作性和实用性，旨在为临床医生和药师提供一套简单易懂、易于操作的抗凝药物选用与药学监护方案。

《中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南》的发布，将为我国静脉血栓栓塞症的防治工作提供有力支持，有助于提高临床医生和药师的专业水平，保障患者用药安全，推动我国静脉血栓栓塞症防治工作的科学化和规范化发展。

二、VTE的流行病学和危险因素静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE），是同一疾病过程在不同部位、不同阶段的表现形式。

VTE是一种常见的心血管疾病，严重危害患者健康，且由于其临床表现隐匿，常被漏诊或误诊，从而增加患者死亡风险、延长住院时间和增加住院费用。

因此，了解VTE的流行病学特征和危险因素，对于预防和治疗VTE具有重要意义。

流行病学研究显示，VTE在不同国家和地区的发生率存在差异，但总体呈上升趋势。

随着人口老龄化、生活方式改变以及医疗技术的进步，VTE的发病率逐年上升，已成为全球性的公共卫生问题。

肝素抗凝治疗监测相关项目的性能验证胡欢荣;李臣宾;周文宾;刘秀丽;彭明婷【摘要】Objective To verify the measurement performance of low molecular weight heparin(LMWH) anti-Ⅹa activityassay,antithrombin(AT)activity assay and activated partial thromboplastin time (APTT) test. Methods According to the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) guidelines,the professional standards and manufacturer's instructions,the performance characteristics of LMWH anti-Ⅹa activity assay,AT activity assay and APTT test were verified as follows: within-run precision,between-day precision,linearity,accuracy or comparability and the limit of detection (LoD,only for LMWH anti-Ⅹa activity assay).Results The within-run precision,between-day precision,linear range,bias for accuracy and LoD of LMWH anti-Ⅹa act ivity assay were 0.03 anti-Ⅹa IU/ml and 0.05 anti-Ⅹa IU/ml,0.04 anti-Ⅹa IU/ml and 0.05 anti-Ⅹa IU/ml,0-1.83 anti-Ⅹ a IU/ml,4.3% and 2.2%,0.05 anti-Ⅹa IU/ml,respectively,all of which were acceptable following manufacturer's instructions. The within-run precision, between-day precision,linear range and bias for accuracy of AT activity assay were 2.0% and 3.5%,2.7% and 5.3%,0%-139%,0.9%,-1.4% and -2.7%,respectively,all of which were acceptable following manufacturer's instructions. The within-run precision,between-day precision and bias for comparability of APTT test were 0.5% and 0.4%,3.4% and 4.4%,within ±15.0%,respectively,all of which were acceptable according to professional standards and manufacturer'sinstructions.Conclusion The verified data of the LMWH anti-Ⅹa activity,AT activity and APTT detection systems were acceptable according to the professional standards and manufacturer's instructions. It is very important to set up the methods and specifications of verification for clinical laboratories to implement quality improvement.%目的对低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)抗-Ⅹa活性、抗凝血酶(antithrombin,AT)活性和活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)检测系统的性能进行验证.方法参考美国临床和实验室标准协会(CLSI)发布的多项指南、多项卫生行业标准和试剂厂家的要求,对LMWH抗-Ⅹa活性检测的批内精密度、日间精密度、线性、准确度和检出限,AT活性检测的批内精密度、日间精密度、线性和准确度,以及APTT检测的批内精密度、日间精密度和可比性进行验证.结果LMWH抗-Ⅹa活性检测的批内精密度分别为0.03抗-Ⅹa IU/ml和0.05抗-ⅩaIU/ml,日间精密度分别为0.04抗-Ⅹa IU/ml和0.05抗-Ⅹa IU/ml,线性范围为0~1.83抗-Ⅹa IU/ml,准确度百分偏差分别为4.3%和2.2%,检出限验证结果为0.05抗-Ⅹa IU/ml,均符合厂家要求.AT活性检测的批内精密度分别为2.0%和3.5%,日间精密度分别为2.7%和5.3%,线性范围为0~139%,准确度百分偏差分别为0.9%、–1.4%和–2.7%,均符合厂家要求.APTT活性检测的批内精密度分别为0.5%和0.4%,日间精密度分别为3.4%和4.4%,可比性验证结果符合行业标准的要求.结论 3个项目的性能能够满足厂家和行业标准的要求,性能验证方法和指标的研究有助于临床实验室实施质量改进.【期刊名称】《临床输血与检验》【年(卷),期】2017(019)003【总页数】6页(P252-257)【关键词】肝素;实验室监测;抗-Ⅹa活性;抗凝血酶;性能验证【作者】胡欢荣;李臣宾;周文宾;刘秀丽;彭明婷【作者单位】100730 北京协和医学院研究生院,北京医院,国家老年医学中心,卫生部临床检验中心,北京市临床检验工程技术研究中心;北京医院,国家老年医学中心,卫生部临床检验中心,北京市临床检验工程技术研究中心;北京医院,国家老年医学中心,卫生部临床检验中心,北京市临床检验工程技术研究中心;100730 北京协和医学院研究生院,北京医院,国家老年医学中心,卫生部临床检验中心,北京市临床检验工程技术研究中心;100730 北京协和医学院研究生院,北京医院,国家老年医学中心,卫生部临床检验中心,北京市临床检验工程技术研究中心【正文语种】中文【中图分类】R446.11使用普通肝素（unfractionated heparin，UFH）和低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）对患者进行抗凝治疗时，临床医生常需要依靠实验室检测指标对抗凝治疗的强度进行监测。

低分子肝素桥接治疗的现状及应用展望武汉科技大学附属孝感市中心医院胡梦瑶寇继光*，孝感432000关键词华法令;低分子肝素;桥接治疗中图分类号Ｒ973+．2文献标识码A DOI10．11768/nkjwzzzz20200220随着临床疾病谱的变化，需要长期使用华法令抗凝治疗的患者日益增多，这类患者合并急性消化道大出血的发生率也日益增多，如何保证快速止血，又减少停用华法令抗凝带来的风险成为消化科医生面临的棘手问题。

本文将近年来低分子肝素桥接治疗在临床各个领域中的应用进行综述，并进一步探讨低分子肝素桥接治疗在长期抗凝治疗合并急性消化道大出血患者中的应用展望。

基本概念华法令作为一种双香豆素类口服抗凝血药物［1］，目前已广泛应用于多种疾病的治疗，如瓣膜病、瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肺栓塞和深静脉血栓形成。

药物机理:正常肝脏在合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的过程中，需要维生素K，因此以上凝血因子又称为维生素K依赖凝血因子。

华法令抗凝机制是与维生素K 竞争羧化酶，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成过程中的谷氨酸羧基化受抑制，这些依赖维生素K的凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，从而达到较好的抗凝效果［2 4］。

华法令通过胃肠道吸收，生物利用度较高，口服90min后血药浓度可达峰值，半衰期为36 42h。

抗凝停止5d以内，93%的患者INＲ可从2．0 3．0降至1．5。

华法令最佳抗凝强度为INＲ2．0 3．0，此时出血和血栓栓塞的危险皆最低，不建议INＲ＜2．0的抗凝治疗［5，6］。

然而下列情况下暂不宜应用华法令治疗［7］:①围手术期(含眼科与口腔科手术)或外伤;②明显肝肾功能损害;③中重度高血压(血压≥160/ 100mmHg);④凝血功能障碍伴有出血倾向;⑤活动性消化性溃疡;⑥妊娠;⑦其他出血性疾病。

当有华法令的禁忌证需短期停用华法令时，为减少血栓意外事件，停用华法令期间可考虑使用低分子肝素过渡治疗，低分子肝素也是抗凝治疗的有效药物［8］，它是普通肝素经亚硝酸分解纯化而成，对动、静脉血栓的形成均有抑制作用，皮下注射3h可达到最高血药浓度，低分子肝素的半衰期为3．5h，是普通肝素的2倍，分子量低且生物利用度高，具有较弱抗因子Ⅱa及较强抗Xa作用，因此在确保抗凝效果同时，可降低出血发生风险［9 13］。

肝素钠注射夜临床应用
肝素钠注射液是一种常用的抗凝药物，广泛用于临床治疗心血管疾
病等多种疾病。

本文将就肝素钠注射液在夜间临床应用中的相关知识
进行深入探讨。

肝素钠注射液主要成分是肝素钠，它是一种由猪肠粘膜等部位提取
的一种含硫多糖。

肝素钠可以通过抑制凝血因子活性，延长凝血时间，实现抗凝作用。

在临床上，肝素钠注射液通常用于预防和治疗心肌梗死、肺栓塞、静脉血栓栓塞症等凝血性疾病。

在夜间临床应用中，肝素钠注射液的使用需特别注意剂量和频次的
控制。

根据患者的具体病情和身体状况，医生会合理地确定肝素钠注
射液的使用剂量，以达到最佳的治疗效果，同时尽可能减少不良反应
的发生。

此外，在夜间使用肝素钠注射液时，护士需要密切观察患者的用药
反应和凝血指标的变化。

定期监测患者的凝血酶原时间、部分凝血活
酶时间等指标，及时调整肝素钠注射液的使用剂量，确保患者在夜间
获得良好的抗凝治疗效果。

总之，肝素钠注射液在夜间临床应用中具有重要的地位和价值，但
也需要医护人员密切配合，合理使用，才能发挥最大的治疗效果，保
障患者的安全和健康。

希望本文的介绍能够帮助读者更深入地了解肝
素钠注射液在夜间临床应用中的相关知识，为临床工作提供参考。

阿司匹林\肝素--其他医学文摘阿司匹林为乙酰水杨酸类药物，是发现最早的药物之一，具有解热、镇痛、抑制血小板凝集，预防微血栓形成，改善微循环等药理作用，广泛应用于临床各领域，包括退热、防治心血管疾病等。

近年来，不少学者对其在妇产科的应用价值颇感兴趣。

阿司匹林在妇产科的应用一、在产科的应用1、妊娠期高血压疾病（HDP）：Chiaffarino等招募35例HDP高危患者，即有慢性高血压病史者，既往曾发生过子痫前期和子痫患者，从妊娠14周开始，16例使用阿司匹林，19例为对照组，发现阿司匹林组此次妊娠发生HDP的风险低于对照组（31.3对36.8％），提出妊娠妇女早期使用阿司匹林有益于降低HDP的发生率。

但Tarim等试验后提出阿司匹林并不能改善HDP妊娠妇女的围产期预后。

2、胎儿生长受限（FGR）：病因复杂，子宫和胎盘血流灌注不足是导致FGR的重要危险因素，故目前临床上采用低分子右旋糖酐和丹参促进微循环来改善胎盘功能。

小剂量阿司匹林（LDA）具有改善血供作用，口服1.5mg/kg，8～14d，可抑制血栓素A2（TXA2）合成，提高PG/TXA2的比值，扩张血管，改善FGR患者的血流灌注，而对脐动脉和胎儿大脑中动脉血流无明显影响。

还可改善绒毛组织及绒毛间炎（使发病率下降30％），达到治疗FGR的目的。

3、抗磷脂抗体综合征（APS）：APS由抗磷脂抗体（APA）引起，血管内皮受损，TXA2/PGI2(前列环素)水平改变，血管收缩、血小板聚集、血栓形成，从而引起一系列临床症状，是导致反复自然流产（RSA）的常见病因。

阿司匹林能抑制血小板凝集、降低PG合成酶的活性，有抗血栓形成和缓解血管痉挛的作用。

近年该制剂已用于治疗APS，并常与低分子量肝素（LMWH）联合应用以增加其效能。

Noble 等对50例APA阳性且发生过3次以上RSA的患者进行治疗，其中25例给予LDA联合LMWH，另25例给予LDA联合正常分子量肝素（UFH），结果LDA＋LMWH组21例（84％）分娩有生机儿，4例（16％）发生流产；LDA＋UFHL组20例（80％）分娩有生机儿，5例（20％）发生流产，差异无统计学意义。

肝素监测的临床意义及优势肝素监测的临床意义及优势抗活化十因子Anti-Xa检测法国内外指南：美国胸科医师协会发布的基于循证医学的临床实践指南之抗凝治疗及血栓预防第9版中将Anti-Xa活性列为肝素施用指南的监测标准，并被德克萨斯州及新墨西哥州UM健康系统所采用作为肝素施用指南的唯一监测标准10希腊外科指南中推荐通过Anti-Xa对施用低分子量肝素进行监测2o英国血液学会发布的肝素监测指南建议，APTT可用于普通肝素(UFH的检测, 而Anti-Xa更推荐给低分子量肝素(LMWH监测因为LMWHUFH作用更特异为Xa。

在妊娠妇女、婴幼儿、肥胖、肾功能不全的患者中建议进行Anti-Xa监测LMW的施用3。

PMID: 16512825阜外医院陈纪林建议，治疗非ST段抬高的急性冠脉综合症(ACS使用低分子量肝素(LMWH较普通肝素(UFH)更具有治疗优势，但因为LMW更侧重于对Xa因子的抑制，因此针对Xa进行检测更具意义，为规范LMW使用方法，作者建议开医嘱时统一到抗Xa活性单位并保持患者至少在0.5IU/ml以上以达到抗血栓形成作4同仁医院心脏中心胡大一认为，针对肥胖患者应通过监测抗Xa因子水平指导LMW H药，同时，针对肾功能不全患者施用LMW应进行抗Xa活性监测5o监测普通肝素：美国临床病理学会公布，APT试验由于试剂对普通肝素的敏感性存在差异，不但不同厂家的试剂或仪器将导致测试结果产生变化，就连同一厂家不同批号的试剂都能显著影响测量结果。

因此美国病理学会College of America nPathologists (CAP)需要一种在各种试剂及仪器上均能得到可靠治疗范围的检测方法。

由于Anti-Xa是基于蛋白酶抑制的检测，因此能被分光光度计通过严格定义的化学试剂而非生物来源的试剂进行精确的测量。

此外应用Anti-Xa试验监测普通肝素相较APT袪，并不需要根据每批号试剂重新设定治疗范围，因为Anti-Xa的范围固定在0.3 to 0.7 IU/mL 并不会改变。

vet的评分标准和处理
基于积极预防的原则，主要根据昆士兰（2020）和英国皇家妇产科学会（2015）孕产妇VTE最新指南内容，采用评分法进行风险评估。

危险因素分为产前因素、产后因素和临时因素3个类别；
同时存在多种因素者，分数可以叠加。

产前风险评估包括产前因素和临时因素；
产后风险评估包括产前因素、临时因素和产后因素；
临时因素消失后不再作为危险因素。

根据风险程度将影响分为：
极高危（≥4分）；
高危（产前为3分或产后为2-3分）；
低危（0-1分）3个等级。

经评估后，确定小剂量低分子肝素（LWMH）应用时机∶
①产前评估为3分者妊娠28周开始应用；≥4分者评估后即刻开始应用，持续至分娩前24h；
②产后评估为2分者应用至出院，≥3分者应用至产后7-10天；
③明确VTE者需要长期行抗凝治疗，至少应用至产后6周，总疗程至少3个月；反复发生VTE者，需要考虑延长抗凝治疗时间，甚至终生抗凝
治疗；有出血风险者慎用。

处理措施：
临床上，医生在采取VTE的预防措施前，会先对妊娠期及产褥期的女性进行相关的教育宣传，并从怀孕早期就进行VTE高风险因素的筛查。

此外，如果孕妇在妊娠期出现了并发症、因为各种原因需要住院，或者已经分娩，都需要再次评估，医生会根据具体情况，采取不同的预防措施。

妊娠期及产褥期VTE的预防措施，包括物理预防和药物预防两方面。

1、物理预防。

如多进行腿部、足部等下肢的活动、穿弹力袜、进行下肢的驱动等。

2、药物预防。

如保证孕产妇每日的液体入量，可以防止脱水的发生；如果存在明显的发生VTE的高危因素，则可以使用低分子肝素来预防血栓性疾病的发生。

低分子肝素类药物的临床应用颜明明;刘利月;戴婷婷;刘晓芹;于杨;焦正【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2018(016)018【摘要】低分子肝素与普通肝素相比有着明显的优势.但是低分子肝素种类繁多,理化特征不一、体内的药动学和药效学性也有差异.本文综述了不同低分子肝素的临床药动学特点及差异,常见低分子肝素的临床应用领域,以及不同临床指南专家共识对于低分子肝素临床应用的推荐意见及证据等级,以期为临床抗凝治疗方案选择提供参考.【总页数】2页(P39-40)【作者】颜明明;刘利月;戴婷婷;刘晓芹;于杨;焦正【作者单位】复旦大学附属华山医院药学部,上海 200040;复旦大学附属华山医院药学部,上海 200040;河南省新乡医学院第一附属医院药学部,河南新乡 453100;复旦大学附属华山医院药学部,上海 200040;中南大学湘雅医院药学部,湖南长沙410008;复旦大学附属华山医院药学部,上海 200040;复旦大学药学院,上海201210;复旦大学附属华山医院药学部,上海 200040;复旦大学药学院,上海201210;复旦大学附属华山医院药学部,上海 200040【正文语种】中文【中图分类】R969【相关文献】1.不同剂量低分子肝素联合他汀类药物治疗肾病综合征患者的效果比较 [J], 阳源2.他汀类药物和贝特类药物在治疗混合性高脂血症的临床应用 [J], 劳炳焕;苏国生;朱庆明;郭丽坚;钟军;文家远;周壮海;李尤传3.他汀类药物和贝特类药物治疗混合性高脂血症的临床应用 [J], 胡芳4.他汀类药物和贝特类药物治疗混合性高脂血症的临床应用 [J], 胡芳5.低分子肝素联合他汀类药物在肾病综合征患者中的应用效果观察 [J], 陈全超因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。