全身用药的毒性研究41页PPT

（三）过敏性试验
1、目的 观察供试物对动物有无过敏反应 2、动物 雄性豚鼠18只（三组-每组6只） 3、方法 溶剂组-生理盐水或葡萄糖注射液 1）分组 阳性组-1%新鲜鸡蛋清 给药组-受试物 2）每组分别腹腔注射，隔日一次，共三次， 首次注射第14日、21日每组取3只动物静脉 注射，观察过敏反应。
4、判定方法
反应级数 豚鼠过敏反应判定标准 反应症状
0 1 2 3
4
无明显反应 有轻微抓鼻、颤抖或竖毛 有几次咳嗽、抓鼻、颤抖或竖毛 多次或连续咳嗽、伴有呼吸困难 或痉挛、抽搐等 痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡
5、结果评价 反应级数2级（包括2级）为阳性
(四）热原试验
1、目的 判定受试物是否有致热作用 2、动物 家兔 3、方法
三、急性毒性试验常用试验方法
1、最大给药量测定法
在受试药物合理的最大容积和最大浓度条件下，单 次给予试验动物不产生 死亡最大给药量试验。 一般使用10~20只动物，连续观察14天。
2、近似致死剂量法 该方法主要用于非啮齿类的动物试验。试验方 法如下： 一般采用6只健康的Beagle犬或猴。犬的年龄 一般为4—6月龄，猴的年龄一般为2—3岁。
二、基本内容
（一）实验动物选择和受试物 受试物：制备工艺稳定、符合临床用质量标准、 注明名称、来源、批号、含量、保存条件、配 制方法，附自检报告 辅料、溶媒：注明批号、规格、生产厂家、并符 合试验要求
啮齿类动物 动物
非啮齿类动物
动物种类、性别、年龄、数量。




小鼠体重18-22g，大鼠体重160-180g 犬的年龄一般为4—6月龄，猴的年龄一般为2— 3岁 动物体重每组的差别要求不超过±10％。 通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。 若采用单性别动物进行试验，则应阐明其合理 性。 通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物 拟用于儿童或可能用于儿童，建议必要时采用 幼年动物进行试验。

家兔耳缘静脉血管
二）体外溶血试验
1、目的-静脉注射剂对红细胞状态的影响 2、动物-家兔1只 3、方法
1）2%红细胞悬液的制备 2）受试物的制备-临床使用浓度 3）试验方法
体外溶血试验加样表
试管号 1 2 3 4 5 6 7
2%红细胞 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
生理盐水 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5
2周
＜ 2周
4周
2-4周
3个月
1-3个月
6个月
＞ 3个月
啮齿类6个月、非啮齿类9个月
一般给药时间为临床给药试验周期的3-4倍时间
二、检测项目
（一）一般观察 外观体征和行为活动，流涎等腺体分泌、
粪便性状与颜色、毛色、行为、给药局部 反应、食量及体重变化。对死亡动物应进 行系统病理学检查。
（二）血液学指标
二、试验方法
（一）半数致死量（LD50)的测定 试验方法 1、实验动物选择
啮齿类动物 动物
非啮齿类动物 动物性别、年龄、数量。
2、动物随机分组
按性别、体重采用分层随机法
3、剂量设计
预试验得出0-100%的死亡剂量范围 内，设计5-6个剂量组。各剂量组间距 为1:0.65-0.85,高剂量70%死亡率以 上，低剂量死亡率30%以下。
一、静脉注射制剂的全身毒性试验
全身毒性试验
血管刺激性试验 体外溶血试验
过敏性试验 热原试验
一）血管刺激性试验
1、目的-观察静脉注射剂多次给予后对血管 的刺激性情况。
2、动物-家兔（每组至少3只动物） 3、方法-分成两组（阴性对照组、给药组）
分别对家兔耳缘静脉注射给药，连 续5次，末次注射后24小时处死部分动物， 肉眼观察并对组织进行病理学检查；余下 的动物14天后进行同样检查。 4、判定方法 5、结果评价

药物（毒物）中毒和急救药物 应用
李龙有
• 五、循环系统
• 1、心律失常：洋地黄、夹竹桃、乌头、蟾蜍等兴奋迷走 神经，拟肾上腺素药、三环类抗抑郁药等兴奋交感神经， 均可引起心律失常。
• 2、心脏骤停：见于河豚、夹竹桃、奎尼丁、锑剂、麻醉 剂、有机磷农药等中毒。
• 3、休克：急性中毒时，很多因素可导致休克，这与剧烈 吐泻、严重化学灼伤、血管舒缩中枢受抑制、心肌损害有 关，常见于磷、强酸、强碱、水合氯醛、安眠药、氯丙嗪、 奎尼丁、蛇毒、一氧化碳等中毒。
地西泮、巴比妥 对抗惊厥 类药物
升压药
休克或血压下降
给氧并作插管和 对抗严重呼吸 人工呼吸
第三节 有机磷、香豆素类杀鼠药、氟乙酰胺、氰化物、磷 化锌、以及各种重金属中毒时的解毒药和拮抗剂
• 一、有机磷中毒
• 症状：毒蕈碱样症状、烟碱样症状及中枢神经系统症状三大症候群。 （1）M样症状：由于副交感神经异常兴奋，导致内脏平滑肌、腺体以及汗腺 等兴奋，产生与毒蕈碱中毒类似的症状。表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹 痛、腹泻、瞳孔缩小、视力模糊、多汗、流涎、支气管痉挛、呼吸道分泌物 增多、呼吸困难、发绀等。 （2）N样症状：肌肉震颤、抽搐、肌无力、心率加快、血压升高等。 （3）中枢神经系统症状主要表现为眩晕、头痛、乏力、烦燥不安、发热、失 眠、震颤、精神恍惚、言语不清、惊厥、昏迷等。 有机磷中毒按照临床表现可分为三级：轻、中、重度中毒。 （1）轻度中毒 头痛、头晕、恶心、呕吐、乏力、多汗、胸闷、腹痛、视力障碍等。血胆碱 酯酶活力降至50%~70%。 （2）中度中毒 上述症状更加明显，精神恍惚、言语不清、流涎、肌肉颤动、瞳孔缩小、肺 部有湿啰音。血胆碱酯酶活力降至30%~50%。 （3）重度中毒 神志昏迷、惊厥、抽搐、呼吸困难、瞳孔极度缩小、口唇发绀、脉搏细速、 血压下降，有肺水肿。血胆碱酯酶活力降至30%以下。

0.20.4ml/10g 大鼠一次灌胃体积不超过5ml/只 家兔不超过10ml/2kg 狗不超过50ml/10kg
2、剂量设计
预试验得出0-100%的死亡剂量范围内，设计 5-6个剂量组。各剂量组间距为1:0.65-0.85,高剂 量70%死亡率以上，低剂量死亡率30%以下。
每组10只，雌雄分开单独进行，也可以雌雄各 半来进行试验。
分组严格遵守随机分组原则，采用随机分组表进 行。
全身用药的毒性研究
（四）给药途径的选择:
给药途径（exposure routes）的选择需考虑： 模拟人在生活和生产环境中实际接触受试物的 途径和方式；有利于不同化学物之间急性毒性 大小的比较；受试物的性质和用途；各种受试 物毒性评价程序的要求等。
最常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经皮及 注射途径。
全身用药的毒性研究
经口(胃肠道)接触 : 灌胃:小鼠0.21.0ml/只或
750
Rat
氯化钠
Rat
阿托品
Highly toxic
500
250
Rat
胺甲萘(杀虫药)
Extremely toxic
50
13
Rat
对硫磷(杀虫药)
Supertoxic
5
3
Rat
华法林
0.4 Duck
全身用药的毒性研究
黄曲霉素B1
9
安全范围 (Safety 种种属的动物 啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔 非啮齿类：狗或猴。 急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，
优先考虑白色家兔。而急性吸入毒性试验和经口 急性毒性试验则优先考虑大鼠。
全身用药的毒性研究
⒉试验动物的年龄和体重：
急性试验动物不宜过老或过幼，通常要求选择 刚成年动物进行试验，而且须是未曾交配和受 孕的动物。例如：大鼠180～240g、小鼠 18～25g、家兔2～2.5kg、豚鼠200～250g、 狗10～15kg。同一批试验动物体重变异范围 不应超过该批动物平均体重的20％。

LD50计算方法（孙氏改进寇氏法）


基本要求 反应情况应符合或接近对数正态分布； 相邻两剂量的比值应相等； 各组动物数相等或相近，一般为10只； 不要求死亡率一定包括0％与100％，但二者之和 最好在80％～120％范围内。



计算公式 当最小剂量组的死亡率为0％，最大剂量组的死亡 率100%时 LD50=lg-1[Xm—i(∑p—0.5)] Xm为最大剂量的对数 p为各组动物的死亡率(以小数表示) ∑p为各组动物死亡率的总和 i为组间距(相邻两组对数剂量的差值)



但在下列情况时可以考虑用一种非啮齿类动物， 一般选用家犬或猴： 大、小鼠的LD50值有明显的差别； 已知药物的生物转化形式和速率在啮齿类与非啮 齿类之间存在着明显差异时 为了得到明确的毒效应表现，在条件许可的情况 下可考虑选用其它敏感动物，如鸟类、灵长类




健康状况： 健康的大、小鼠应为肌肉丰满，被毛富有光泽， 紧贴身体，性情活泼，行为活动有力，眼红明亮 ，对外界刺激反应敏捷，透过尾部皮肤可以清楚 地见到血管(未成年鼠尤为明显)。 体重与年龄： 同一批实验中，动物的年龄、体重应尽可能一致 。 幼年动物一般较成年动物对毒物敏感，急性毒性 试验原则上选用年轻的成年动物，啮齿类动物的 年龄一般为7—9周龄，非啮齿类动物起始为6—8 月龄。 同一批试验中，动物的初始体重变异要求不超过 平均体重的±20％。


全身用药是指药物经过不同给药途径吸收入血后 所引起的全身各组织和器官的毒性反应。 全身用药的毒性研究 急性毒性研究 长期毒性研究
急性毒性试验
概念 指机体(实验动物)一日内一次或多次接触药物产 生毒性反应，甚至引起死亡。

03
药物中毒急救措施
清除毒物途径
脱离中毒环境
清除眼内毒物
立即将患者从中毒环境中移除，避免 继续接触毒物。
立即用大量清水冲洗眼睛，至少15分 钟，注意翻开眼睑清洗。
清除体表毒物
迅速脱去污染衣物，用清水或肥皂水 清洗患者体表。
促进毒物排
催吐
适用于意识清楚且能合作的患者 ，饮用温水300-500ml后，用压 舌板或手指刺激咽后壁引起呕吐 ，反复进行直到呕吐物为清水为
特殊解毒剂应用
针对某些特定毒物，可使用特殊解 毒剂进行治疗，如重金属中毒可使 用二巯丙醇等。
04
药物中毒预防措施
合理用药原则
遵医嘱用药
01
严格按照医生的指示使用药物，包括用药剂量、用药时间和用
药方式等。
了解药物性质
02
在使用药物前，仔细阅读药物说明书，了解药物的性质、作用
、副作用等信息。
避免自行调整用药
药物中毒
汇报人：XXX
2024-01-19
• 药物中毒概述 • 常见药物中毒类型 • 药物中毒急救措施 • 药物中毒预防措施 • 儿童与老年人药物中毒特点与应对 • 药物中毒案例分析
01
药物中毒概述
定义与分类
定义
药物中毒是指用药剂量超过极量 而引起的中毒，误服或服药过量 以及药物滥用均可引起药物中毒 。
02
常见药物中毒类型
镇静催眠药中毒
01
02
03
中毒症状
头晕、嗜睡、言语不清、 共济失调、昏迷等。
常见药物
苯二氮卓类、巴比妥类等 。
治疗措施
洗胃、导泻、血液净化等 ，同时给予对症支持治疗 。ຫໍສະໝຸດ 解热镇痛药中毒中毒症状

第23页，共41页。
通用临床麻醉深度判断标准
麻醉分期 浅麻醉期
手术麻醉期 深麻醉期
呼吸
Hale Waihona Puke 循环不规则，呛咳， 血压↑，心率↑ 气道阻力↑， 喉痉挛
规律，气道阻 力↑
膈肌呼吸，呼 吸↑
血压稍低但稳 定，手术刺激 物改变
血压↓
眼征
其他
睫毛反射（-），吞咽反射
眼睑反射
（+），出汗，
（+），眼球 分泌物↑，刺
第8页，共41页。
第一节 全身麻醉药
一、吸入麻醉药
（三）代谢和毒性 绝大部分由呼吸道排出，小部分在体内代谢后随尿排出 主要代谢场所是肝脏，细胞色素P450是重要的药物氧化代谢酶
有些药物具有药物代谢酶诱导作用，可加快自身代谢速度
产生毒性的原因主要是血中无机氟（F-）浓度的升高。 （低于50umol/L无肾毒性；50~100umol/L有引起肾毒性的可能； 高于100umol/L肯定产生肾毒性）
痰管超时限吸引，可引起病人SaO2显著下降。 • 6 其他 如病人的寒战可使氧耗量增高500%，对存在肺内分
流的病人PaO2下降。
第32页，共41页。
处理
1 持续脉搏血氧饱和度、PetCO2和PaCO2的监测 2 以下病人即使其PaO2处于正常范围，但是仍有发生组织低氧或缺氧
的可能：
(1) 低血容量（低CVP、少尿）
肝内水解，代谢物无活性，对肝肾功能无明显影响
临床应用：全麻诱导 副作用：肌阵挛；对静脉有刺激性；术后易恶心、呕吐；反复 用药或持续静滴后可能抑制肾上腺皮质功能
第14页，共41页。
第一节 全身麻醉药
二、静脉麻醉药
4、丙泊酚（异丙酚）：

（四）经皮肤吸收产生全身中毒反应
如有机磷脂类药物,糖皮质激素
（五）药物对皮肤附属器官的影响 （1）头发：化疗药，口服避孕药， 他巴唑，普萘洛尔 （2）皮脂腺：激素类药物
（3）汗腺：氯仿
（六）皮肤癌
（1）电离辐射（X射线和紫外线）
（2）热辐射: 炕癌，瘢痕癌 （3）化合物：
本章小结
一、皮肤的解剖生理特点 二、吸收途径 1.经表皮吸收 吸收分相：1）渗透相；2）吸收相 2.经皮肤附属器官吸收 三、药物对皮肤的毒性类型
2.皮肤的附属器
3.皮肤的功能
1.皮肤的结构
表皮 角质层（数层角质化细胞） 颗粒层 棘层 生发层（很强的分裂增生能力） 乳头层 真皮为致密结缔组织 网织层 （富含弹性纤维，胶原纤维，血管、淋巴 管，感觉神经末梢。药物皮内注射部位） 疏松的结缔组织 皮下组织 脂肪组织
（没有血管分布，皮肤重要的保护层）
光毒性反应的机制

光毒性：对氧依赖性和非对氧依赖
靶点：细胞膜、细胞器和DNA 光变态反应：淋巴细胞介导的延迟性超敏 反应

引起光敏反应的药物

喹诺酮类抗菌药


四环素类药：地美环素
非甾体类抗炎药：吡罗昔康、萘普生


噻嗪类利尿药
中药和中成药：连翘、竹黄等
二、药物对皮肤的毒性类型
（三）原发性刺激 （1）改变皮肤结构的损伤 强酸：皮肤凝固性坏死； 强碱：溶化性坏死 （2）药物性皮炎 如阿司匹林、磺胺类、巴比妥类 临床表现：仅限于直接接触部位，边缘清楚 （3）皮肤色素沉着 如肼和硫酸二甲酯、二甲基亚砜、丙烯腈，糖皮 化合物通过附属器官途径进入
荨麻疹
水疱
固定型药疹
麻疹型药疹

✓ 小鼠具有繁殖周期短、产仔多、生长速度快、体 型小、饲料消耗少、以及毒理学研究背景资料较 多、便于比较温顺易捉、操作方便、实验的准确 性和一致性高等优点。
✓ 大鼠在代谢和毒性反应上与人类较为接近。
✓ 家兔也可用于急性毒性试验，尤其用于经皮肤接 触的毒性试验。但由于家兔的盲肠较长，故不用 家兔做经口给药的急性毒性试验。
LD50计算方法（孙氏改进寇氏法）
基本要求 ✓ 反应情况应符合或接近对数正态分布； ✓ 相邻两剂量的比值应相等； ✓ 各组动物数相等或相近，一般为10只； ✓ 不要求死亡率一定包括0％与100％，但二者之和
最好在80％～120％范围内。
性别
✓ 动物性别不同对毒物的敏感性也不同，这与性激 素有关，也随药物而异。
✓ 急性毒性试验中应考虑雌雄动物数目相等，一般 不应做单性别动物的LD50
剂量与分组
✓ 预试：找出0及100％接近致死剂量 ✓ 正式试验：小鼠一般分4—6个剂量组，各剂量组
距一般为0．65-0．85为宜，每组10只。 ✓ 雌雄分开单独进行，也可雌雄各半来进行试验。 ✓ 试验动物的分组，必须严格遵守随机分组原则，
✓ 相对毒性：指产生毒性所需剂量与产生疗效所需 剂量间的比值，比值越大，安全范围就越大。
✓ 治疗指数和安全系数。
✓ 治疗指数是指LD50与半数有效量ED50间的比值。 至少大于10，才具有进一步作其他新药临床前研 究的价值。
✓ 安全系数是指基本无害剂量LD5与基本有效剂量 ✓ ED50之间的比值，比值越大越安全。
我国新药审批办法规定：急性毒性试验必须观察7-14天， 但一般不必超过两周
试验的限度，口服急性毒性是5g／kg，注射是2g／kg， 在此剂量下如无死亡出现，通常可不必做更高的剂量。

二氯甲烷CH2Cl2
• 值得一提的是，若二氯甲烷不慎流入手套内、鞋 内或紧的衣内可能会严重刺激，此时要尽快除去 衣物，并用大量清水冲洗刺激部位，若症状不减 需要及时就诊。
二氯甲烷CH2Cl2
• 综上所述：二氯甲烷属于低毒试剂，当然使用时 也不能掉以轻心，尤其在高浓度操作间的时候需 要做好严格的防护措施。
氨水NH3·H2O
【危险性概述】
• 急性影响：浓氨水蒸汽吸入后对鼻、喉和肺有刺 激性，引起咳嗽、气短和哮喘等；过敏者可因喉 头水肿而窒息死亡；可发生肺水肿，引起死亡。 浓氨水溅入眼内，可造成严重损害，甚至导致失 明，皮肤接触可致灼伤。
• 慢性影响：反复低浓度接触，可引起支气管炎。 皮肤反复接触，可致皮炎，表现为皮肤干燥、痒 、发红。如果身体皮肤有伤口一定要避免接触伤 口以防感染。
氯仿（三氯甲烷）CHCl3
【急救措施】 • 皮肤接触：立即脱去污染的衣着，用大量流动清
水冲洗至少15分钟。就医。 • 眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生
理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。 • 吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道
通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即 进行人工呼吸。就医。 • 食入：饮足量温水，催吐。就医。
头晕、恶心、呕吐、兴奋、皮肤湿热和粘膜刺激 症状。以后呈现精神紊乱、呼吸表浅、反射消失 、昏迷等，重者发生呼吸麻痹、心室纤维性颤动 。同时可伴有肝、肾损害。误服中毒时，胃有烧 灼感，伴恶心、呕吐、腹痛、腹泻。以后出现麻 醉症状。
氯仿（三氯甲烷）CHCl3
【 慢性影响】* • 主要引起肝脏损害，并有消化不良、乏力、头痛
氯仿（三氯甲烷）CHCl3
【泄漏应急处理】 • 应急处理：迅速撤离泄漏污染区人员至安全区，