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药物毒理学的基本原理第一章药物毒理学的基本原理第一节概述一、药物毒理学药物毒理学(Drug toxicology)是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。
它研究的内容包括对药物的一般毒性、特殊毒性以及对靶器官的毒性作用机理研究，通过这些研究为正确评价药物的安全性、危害性提供科学依据，对临床的安全用药具有重要意义。
二、药物毒理学研究目的1）．了解药物的毒性反应2）．确定药物毒作用的靶组织或靶器官(target organ) 进而确定药物毒性作用的机制3）．确定毒性作用的剂量范围一个药物在临床上表现的是治疗作用还是毒性作用往往是由剂量来决定的，临床医生都知道，只有安全的医生而从来就没有安全的药物，而这种安全的医生来源于对药物毒理学这部分知识的详尽了解。
4）．了解药物的毒性作用是否具有可变性一个药物的毒性是否可逆，在停药或采取某些治疗后被毒性作用所损害的正常的生理功能是否可以恢复也是至关重要的问题之一，在新药的开发中也是决定一个药物命运的重要依据之一。
5）．研究解毒药及药物中毒后的解救措施6）．通过对动物实验的重复给药，为阐明药物的毒性作用及疗效机制提供线索7）．为生命科学提供资料由于药物毒理学在上述几个方面研究的深入，也可以补充或更新遗传学，分子生物学领域的知识。
8）．开发新药三、药物毒理学研究的意义1．正确理解药物和毒物的辩证关系2．从药品是一种特殊的商品来看待药物毒理学的意义，涉及药品的特殊性3．从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务药物毒理学担负着现有的和新生产的药物对健康影响的安全评价，探讨药物对靶器官的毒性作用机理和对人的危害及防止发生危害的安全剂量。
五、药物毒理学研究的内容1．药物对靶器官毒性作用机理的研究2．对药物进行一般毒性试验的研究它包括急性毒性试验、长期毒性试验和局部毒性试验。
3．对药物进行特殊毒性试验的研究它包括生殖毒性试验(一般生殖试验、致畸试验、围产期试验)、致突变试验、致癌试验、药物依赖性试验及毒性试验中的病理学检查。
第二十章全身用药的毒性研究一、填空题1. 全身用药的毒性研究包括：①研究和②研究。
2. 目前药物的急性毒性试验应采用至少两种哺乳动物。
一般应选用一种①类动物加一种②动物进行急性毒性试验。
3. 急性毒性试验常用的啮齿类动物主要有：①和②。
非啮齿类动物主要有：③和④。
4. 急性毒性试验的正式试验，小鼠一般分①个剂量组，每组②只，各剂量组距一般为③。
5. 急性毒性试验用两种以上的给药途径，其中一种必须是的途径。
6.急性毒性试验，给药当天，尤其是给药①小时内应认真观察，并记录，然后连续观察②天，详细记录动物毒性反应情况和死亡情况。
7.长期毒性试验应至少采用两种动物以上，包括啮齿类和非啮齿类。
啮齿类主要是①，非啮齿类为②。
8.长期毒性试验给药途径原则上与①途径一致，口服给药大鼠一般常用②。
9. 长期毒性试验的分组，一般设一个对照组和三个剂量组（包括：①、②和③）。
10. 长期毒性试验观察指标主要有：①和检测项目（包括：②、③、系统尸解和病理组织学检查）。
11.全身用药的毒性研究中，动物的变化是反应机体整个情况最灵敏的指标，所以必须认真称重和计进食。
12.根据我国药政部门的规定，静脉注射制剂必须进行全身毒性试验，又叫常规安全性评价，主要包括：①、②、③和④。
二、名词解释1. 急性毒性试验(acute toxicity)2. 长期毒性试验(chronic toxicity)三、问答题1. 急性毒性试验的目的、要求和意义是什么？四、论述题1、试论述急性毒性试验的基本内容。
参考答案：急性毒性试验为全身给药的毒性研究内容之一，是评价单次或24小时内多次累积给药后，动物表现出的毒性反应。
一、目的：1. 了解新药急性毒性的强弱；2. 为长期毒性和特殊毒性实验的剂量设置提供依据；3. 获取新药毒性反应信息；4. 为新药药学研究提供参考。
二、要求：药物的急性毒性试验研究属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
药物毒理学之名词解释毒理学（toxicology ）是一门研究在特定条件下，外源物（化学、生物、物理）对生物体有害作用的综合性学科。
毒性（toxicity）:药物在机体中可能产生的有毒作用暴露（exposure）：机体以不同途径和方式对药物的接触。
靶部位（target site）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的部位靶组织（target tissue）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的组织靶器官（target organ）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的器官。
剂量（dose)：机体暴露于药物的量（外剂量、内剂量）效应、反应（effect, response）:机体暴露于药物后出现的生物学改变量反应（graded response ）:毒性反应强弱呈连续增减的量变。
质反应（quantal response ）:毒性反应只能用全或无、阴性或阳性表示剂量－反应关系（dose-response-relationship）：药物作用于机体的剂量与所引起的生物学效应强度或发生率间的关系。
未观察到损害作用的剂量（No-Observed Adverse Effect Level，NOAEL）：用最敏感方法未能检出外源物毒性效应的最大剂量最大耐受量（maximal tolerance dose, MTD）：机体能耐受的最大剂量。
半数致死量（median lethal dose，LD 50 ）：能引起半数实验动物死亡的浓度或剂量最小中毒量（minimum toxic dose ）：诱发机体产生毒性效应的最低剂量最小致死剂量（minimal Lethal Dose，LD 01）：引起实验动物出现死亡的最低剂量毒性反应(toxic reaction )：剂量过大或药物在体内蓄积过多时对机体的脏器或组织发生的危害性反应。
过敏反应（allergic reaction）:非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生的反应。
药物毒理学复习题及答案一、概念题1. 首过代谢或首过效应被胃肠吸收的药物经胃肠内静脉进入肝门静脉药物由肝门静脉进入体循环。
药物吸收通过胃肠道粘膜时可能被粘膜中的酶代谢。
进入肝后亦可能被生物转化药物进入体循环前的降解或失活称为“首过代谢”或“首过效应”。
2. 基因突变组成一个染色体的一个或几个基因发生变化。
该变化不能用光学显微镜直接观察到。
基因突变可分为点突变和移码突变。
点突变即碱基取代型突变又可分为转换型和颠换型两种类型。
3. 染色体畸变某一个或几个染色体结构或数目发生变化用光学显微镜可以直接进行观察。
4. 毒性毒性是指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的能力。
毒性高的药物以极小剂量即可造成机体的一定损害甚至死亡毒性低的药物则需较大剂量才能呈现毒性药物的毒性除与剂量有关外还与接触的方式与途径经口给药、注射给药、经皮给药、与时间分布一次给药多次给药有关。
5. 非损害作用非损害作用亦称无损害作用。
一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代偿能力的损伤应激状态是外界有害因素在机体引起的所有非特异性生物学作用的总称。
6. 绝对致死量LD100 或绝对致死浓度LC100指药物能引起一群实验动物全部死亡的剂量或浓度。
7. 致畸作用临界期胚胎对药物致畸最敏感是器官形成期在此时期之前及后则敏感性均较差如超过一定的时期则失去敏感性即使加大剂量也仅仅引起胚胎或胎儿死亡无致畸。
能感受致畸物的作用并发生特异缺陷的整个时期称致畸作用临界期。
8. 可靠安全系数是指肯定无害量与肯定有效量之比值。
9. 半数致死量LD50 或半数致死浓度LC50指药物能引起一群实验动物50死亡所需的剂量或浓度。
10. 药物致敏原具有致敏作用的药物称为药物致敏原或药物致敏物。
11. 秋水仙效应在秋水仙碱、长春新碱等的作用后微管蛋白的聚合受到抑制细胞停止于中期细胞此时珠染色体往往过度凝缩。
第一章药物毒理学绪论药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹是毒理学的分支学科之一✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。
第一节毒理学概述毒理学(toxicology) ：传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。
一、毒理学简史:(一)古代与中世纪毒理学✹萌芽5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。
✹最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。
✹公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。
✹我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。
如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。
(二)启蒙时代毒理学✹产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学✹产业革命后(19世纪)工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学(三)现代毒理学✹二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。
✹20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。
✹20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强✹20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。
1.现代毒理学特点：✹研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。
✹研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。
✹在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和任务。
第一节局部用药毒性及其评价一、常用的局部用药制剂皮肤用药制剂（涂剂、搽剂、敷剂、膏药、透皮吸收制剂等）、滴眼剂、滴鼻剂、喷雾剂、肌肉注射剂、直肠和阴道用药制剂等。
二．药物局部用药的毒性1、吸收毒性：药物在给药部位被吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用2 局部毒性：是指药物与机体最初接触部位所致毒作用。
如腐蚀性物质作用于皮肤或胃肠道（酸灼伤等）及吸入刺激性气体或蒸气因其的呼吸道损伤。
三、药物局部毒性作用的类型1、原发刺激性：是指药物制剂（包括活性成分和赋形剂）经皮肤、粘膜、腔道、肌肉、血管等非口服途径给药，药物直接作用于用药局部引起的病理性反应。
特点：●药物达到一定浓度和时间即可发生●初次接触即可发生，炎症局限性。
●表现：红斑、水肿、溃疡等。
2、致敏性(过敏性和光敏性）：某些药物可作为半抗原和局部组织的的某种蛋白结合形成抗原，或在日光照射下发生化学变化，形成具有半抗原作用物质，激发免疫反应。
特点：●病理变化无量-效规律性●有一定潜伏期，再次接触才能激发特定症状。
●表现：红斑、瘙痒、水肿、溃疡等。
➢皮肤过敏性：肌体接触某种药物（局部或全身给药），经过一段时间的潜伏期，再遇该致敏物后，发生特异性免疫反应。
表现为药疹、剥脱性皮炎、接触性皮炎等。
属Ⅳ型迟发型过敏反应。
➢皮肤光敏性：局部或全身给药后，分布在皮肤的药物中所含的感光物质与光线产生复合作用，使得用药后皮肤对光线产生的不良反应。
即指在阳光中紫外线的作用下，使渗入人体皮肤中的某些药物发生化学反应，引发人体产生药物过敏反应。
3、致癌性很少见。
如紫药水，多见化妆品中的环芳烃类和无机砷。
四、局部用药毒性作用的原因可能导致给药部位毒性或溶血性反应产生的因素，包括：1、药物活性成分或组分2、配伍后产生的新成分3、体内代谢物4、制备过程中的杂质5、辅料及制剂的理化性质（如pH、渗透压等）五．局部用药毒性的评价（方法）（略，见教材）（一）药物刺激性评价一）皮肤刺激性实验二）肌肉注射刺激性试验三）血管刺激性试验四）眼刺激性试验（二）药物过敏性评价一）皮肤过敏性试验二）全身过敏性试验（三）溶血性试验（四）其他局部用药毒性试验一）滴鼻剂和吸入剂的毒性试验1、滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验2、滴鼻剂和吸入剂刺激试验二）应用于直肠、阴道制剂的毒性试验1、直肠、阴道制剂的急性毒性试验2、直肠、阴道制剂的长期毒性试验3、直肠、阴道制剂刺激性试验第二节新药临床前一般药理学评价一、概念一般药理学（general pharmacology）：研究受试物在主要药效学作用以外的其他作用，它的重点在于发现没有预测到的对器官功能的作用和寻找其他的药理学作用，它包括了次要药效学和安全性药理学的研究。
