22局部用药的毒性研究

第二十章全身用药的毒性研究一、填空题1. 全身用药的毒性研究包括：①研究和②研究。

2. 目前药物的急性毒性试验应采用至少两种哺乳动物。

一般应选用一种①类动物加一种②动物进行急性毒性试验。

3. 急性毒性试验常用的啮齿类动物主要有：①和②。

非啮齿类动物主要有：③和④。

4. 急性毒性试验的正式试验，小鼠一般分①个剂量组，每组②只，各剂量组距一般为③。

5. 急性毒性试验用两种以上的给药途径，其中一种必须是的途径。

6.急性毒性试验，给药当天，尤其是给药①小时内应认真观察，并记录，然后连续观察②天，详细记录动物毒性反应情况和死亡情况。

7.长期毒性试验应至少采用两种动物以上，包括啮齿类和非啮齿类。

啮齿类主要是①，非啮齿类为②。

8.长期毒性试验给药途径原则上与①途径一致，口服给药大鼠一般常用②。

9. 长期毒性试验的分组，一般设一个对照组和三个剂量组（包括：①、②和③）。

10. 长期毒性试验观察指标主要有：①和检测项目（包括：②、③、系统尸解和病理组织学检查）。

11.全身用药的毒性研究中，动物的变化是反应机体整个情况最灵敏的指标，所以必须认真称重和计进食。

12.根据我国药政部门的规定，静脉注射制剂必须进行全身毒性试验，又叫常规安全性评价，主要包括：①、②、③和④。

二、名词解释1. 急性毒性试验(acute toxicity)2. 长期毒性试验(chronic toxicity)三、问答题1. 急性毒性试验的目的、要求和意义是什么？四、论述题1、试论述急性毒性试验的基本内容。

参考答案：急性毒性试验为全身给药的毒性研究内容之一，是评价单次或24小时内多次累积给药后，动物表现出的毒性反应。

一、目的：1. 了解新药急性毒性的强弱；2. 为长期毒性和特殊毒性实验的剂量设置提供依据；3. 获取新药毒性反应信息；4. 为新药药学研究提供参考。

二、要求：药物的急性毒性试验研究属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

《药理学》典型教学案例——局麻药【案例背景】1.药理学课程是临床课程的桥梁学科。

它为临床合理用药提供基本理论依据，在临床上药师是各种药物治疗的直接实施者，用药前是合理用药的监督者，也是用药过程中、用药后是药物疗效的监测者，也是药物不良反应的监护者。

药理学的教学任务是使学生掌握该课程的基本理论、基本知识和基本技能，以便在药学工作中正确执行处方、医嘱，观察药物的疗效，监护不良反应并能采取初步的应急措施，防止和减少药源性疾病的发生，确保临床用药安全有效，为人类的健康作出应有的贡献。

同时也要重视学生素质的培养包括学习能力、科学能分析问题的能力、科学思维方法的培养。

2.本课题讲解局部麻醉药，局部麻醉药学生在临床实践及今工作在门诊手术室或住院部手术室都要使用，因此结合典型病例，实施局部麻醉药案例教学，可以改变原有的局部麻醉药注入式教学方法，使学生仿佛身临其境，自觉去思考局部麻醉药各种问题的处理原则及方法，从而可以提高学生的学习积极性，增强直面教学实践的本领，培养学生的学习能力和思维。

3.局部麻醉药在医学疼痛和重症监护等治疗正迅速发展。

临床上局部麻醉药如何才能正确选择药物？如何才能合理用药？只有知道了解和熟悉局部麻醉药的药代动力学及药效动力学，只有知道了解和熟悉麻醉药物相互作用及个体差异，甚至懂得药物经济学和药物的性价比，这样才能做到正确和合理使用局部麻醉药。

在临床麻醉科和ICU重症监护室局部麻醉药使用，多数通过静脉途径，也有经椎管内用药，万一失误，容易发生不良反应，甚至造成严重后果。

因此，同学必须掌握局部麻醉药正确的用药方法与途径也至关重要。

我们希望同学在临床上能正确地、合理地使用局部麻醉药，发挥局部麻醉药重要作用。

【案例实录】前言:本章节局部麻醉药是药学用药最常见的用药之一，主要让学生知道局麻麻醉药的作用应用及不良反应的毒性、过敏反应；让学生学会局部麻醉药的毒性比较；让学生学会列表比较常用局麻药，能准确判断局麻药过敏反应、毒性症状先兆，能准确判断局麻药处方合理性，并能正确执行局部麻醉药处方和局部麻醉药用药后药学，激发学习兴趣，锻炼学生自主学习能力，训练学生的基本技能。

新药(化学药品)申报资料项目第一部分综述资料1．新药名称(包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音、凡新制定的名称，应说明依据)，选题的目的与依据，国内外有关该品研究现状或生产、使用情况的综述。

2．研制单位研究工作的综述。

3．产品包装、标签设计样稿。

4．使用说明书样稿。

第二部分药学资料5．原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。

6．确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。

7．质量研究工作的试验资料及文献资料。

包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等。

8．质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。

9．临床研究用的样品及其检验报告书(申请临床时报送)或样品3~5批及其检验报告书(申请生产时报送)。

10．稳定性研究的试验资料及文献资料。

11．产品包装材料及其选择依据。

第三部分药理毒理资料12．主要药效学试验资料及文献资料。

13．一般药理研究的试验资料及文献资料。

14．急性毒性试验资料及文献资料。

15．长期毒性试验资料及文献资料。

16．局部用药毒性研究的试验资料及文献资料，全身用药的过敏性、溶血性、血管刺激性等试验资料及文献资料。

17．复方制剂中多种组分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

18．致突变试验资料及文献资料。

19．生殖毒性试验资料及文献资料。

20．致癌试验资料及文献资料。

21．依赖性试验资料及文献资料。

22．药代动力学试验资料及文献资料。

第四部分临床资料23．供临床医生参阅的药理、毒理研究及文献的综述。

24．临床研究计划及研究方案。

25．临床研究总结资料(包括知情同意书、伦理委员会批准件)。

说明1．新药(化学药品)申请临床研究时报送附件一项目1~24；申请生产时报送附件一项目1—25。

2．放射性新药申报资料的要求详见所附《放射性新药申报资料项目及说明》，其各类放射性新药参照同类别化学药品的要求报送资料。

3．国内外尚未上市的新药，国外机构在我国申请注册者，可以申报在国外完成的研究资料，但应按我国的研究资料项目要求归类整理，如资料与我国现行的技术指导原则不一致，可以提交按国际上通用的技术准则完成的研究资料。

《药品注册管理办法》(试行）附件一:中药、天然药物分类及申报资料要求一、注册分类及说明（一）注册分类1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。

2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂.3、中药材的代用品。

4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。

5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂.6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。

7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。

8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。

9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂.10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。

11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。

（二）说明1、“未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从中药、天然药物中得到的未经过化学修饰的单一成份及其制剂。

2、“未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂"是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范(以下简称“法定标准"）收载的中药材及天然药物制成的制剂。

3、“中药材的代用品”是指用来代替中药材某些功能的药用物质,包括：（1）已被法定标准收载的中药材;(2)未被法定标准收载的药用物质。

4、“未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂”是指具有法定标准的中药材原动、植物新的药用部位制成的制剂。

5、“未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂”是指从中药、天然药物中提取的一类或数类成份制成的制剂。

6、“未在国内上市销售的中药、天然药物制成的复方制剂"包括：（1)传统中药复方制剂；（2）现代中药复方制剂;（3）天然药物复方制剂。

7、“未在国内上市销售的中药、天然药物制成的注射剂"，其中包括水针、粉针、大输液之间的相互改变及其他剂型改成的注射剂.8、“改变国内已上市销售药品给药途径的制剂”包括：（1）不同给药途径之间相互改变的制剂；（2）局部给药改为全身给药的制剂.9、“改变国内已上市销售药品剂型的制剂"是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。

第一节局部用药毒性及其评价一、常用的局部用药制剂皮肤用药制剂（涂剂、搽剂、敷剂、膏药、透皮吸收制剂等）、滴眼剂、滴鼻剂、喷雾剂、肌肉注射剂、直肠和阴道用药制剂等。

二．药物局部用药的毒性1、吸收毒性：药物在给药部位被吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用2 局部毒性：是指药物与机体最初接触部位所致毒作用。

如腐蚀性物质作用于皮肤或胃肠道（酸灼伤等）及吸入刺激性气体或蒸气因其的呼吸道损伤。

三、药物局部毒性作用的类型1、原发刺激性：是指药物制剂（包括活性成分和赋形剂）经皮肤、粘膜、腔道、肌肉、血管等非口服途径给药，药物直接作用于用药局部引起的病理性反应。

特点：●药物达到一定浓度和时间即可发生●初次接触即可发生，炎症局限性。

●表现：红斑、水肿、溃疡等。

2、致敏性(过敏性和光敏性）：某些药物可作为半抗原和局部组织的的某种蛋白结合形成抗原，或在日光照射下发生化学变化，形成具有半抗原作用物质，激发免疫反应。

特点：●病理变化无量-效规律性●有一定潜伏期，再次接触才能激发特定症状。

●表现：红斑、瘙痒、水肿、溃疡等。

➢皮肤过敏性：肌体接触某种药物（局部或全身给药），经过一段时间的潜伏期，再遇该致敏物后，发生特异性免疫反应。

表现为药疹、剥脱性皮炎、接触性皮炎等。

属Ⅳ型迟发型过敏反应。

➢皮肤光敏性：局部或全身给药后，分布在皮肤的药物中所含的感光物质与光线产生复合作用，使得用药后皮肤对光线产生的不良反应。

即指在阳光中紫外线的作用下，使渗入人体皮肤中的某些药物发生化学反应，引发人体产生药物过敏反应。

3、致癌性很少见。

如紫药水，多见化妆品中的环芳烃类和无机砷。

四、局部用药毒性作用的原因可能导致给药部位毒性或溶血性反应产生的因素，包括：1、药物活性成分或组分2、配伍后产生的新成分3、体内代谢物4、制备过程中的杂质5、辅料及制剂的理化性质（如pH、渗透压等）五．局部用药毒性的评价（方法）（略，见教材）（一）药物刺激性评价一）皮肤刺激性实验二）肌肉注射刺激性试验三）血管刺激性试验四）眼刺激性试验（二）药物过敏性评价一）皮肤过敏性试验二）全身过敏性试验（三）溶血性试验（四）其他局部用药毒性试验一）滴鼻剂和吸入剂的毒性试验1、滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验2、滴鼻剂和吸入剂刺激试验二）应用于直肠、阴道制剂的毒性试验1、直肠、阴道制剂的急性毒性试验2、直肠、阴道制剂的长期毒性试验3、直肠、阴道制剂刺激性试验第二节新药临床前一般药理学评价一、概念一般药理学（general pharmacology）：研究受试物在主要药效学作用以外的其他作用，它的重点在于发现没有预测到的对器官功能的作用和寻找其他的药理学作用，它包括了次要药效学和安全性药理学的研究。

皮肤急性毒性试验一.试验目的观察动物完整皮肤及破损皮肤短期内接触受试物所产生的毒性反应。

二.实验材料1.动物：选用成年健康家兔(2kg)、白色豚鼠(300g)、白色小型猪(7kg)或大鼠(200g)。

家兔或小型猪每组4 只，豚鼠或大鼠每组10 只。

受试动物应皮肤光滑、无损伤、无皮肤病。

2.受试物：膏剂、液体或粉末。

前两者可直接试验，后者需用适宜赋形剂(如羊毛脂、凡士林等)混匀，以保证受试物与皮肤良好接触。

三试验方法1受试动物皮肤制备：① 完整皮肤制备：动物在给药前24h ，将背部脊柱两侧去毛，可采用剪、剃或适宜的脱毛剂，如8%Na2S 等。

去毛范围约相当于体表面积的10%左右，即家兔约150cm2 左右，豚鼠、大鼠约40cm2 左右，小型猪约300cm2 。

去毛后24 小时检查去毛皮肤是否因去毛而受伤，受伤的皮肤不宜做完好皮肤的毒性试验。

② 破损皮肤准备：按上述方法将受试动物去毛，消毒皮肤后，用消毒手术刀做井字形划破表皮，或用砂布纸摩擦打毛皮肤等，以皮肤出现轻度渗血为度。

2剂量选择和分组：分对照组和试验组。

对照组应设赋形剂组或空白组。

试验组分为完整皮肤组和破损皮肤组，各2～3 个剂量组。

每组动物数为家兔或小型猪 4 只，大鼠或豚鼠10 只，雌雄各半。

低剂量组以临床用制剂(含辅料)用量不低于1g 或1ml，高剂量组为低剂量组的2～4倍，或各剂量组间间距根据受试物毒性大小和预试结果而定，一般以0.65 ～0.85为宜。

根据中药具体特点，可以提高浓度或增加24 小时内用药次数。

若用受试物剂量超过有效浓度20 倍以上，仍未出现异常反应或死亡，则只设一个高剂量组3给药方法及观察时间：试验时，将受试物均匀的涂敷于动物背部脱毛区，破损皮肤则在脱毛区划破皮肤后再涂敷受试物，并用无刺激性砂布、胶布或网孔尼龙绷带加以固定。

给受试物24 小时后，可用温水或适当溶剂去除残留的受试物或赋形剂，每日观察，连续观察7 天。

给受试物时应注意，若受试物是固体粉末或中药散剂，则需加适量水或赋形剂( 如羊毛脂、凡士林、橄榄油等) 混匀，以保证受试物与皮肤的良好接触。