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第二十章全身用药的毒性研究一、填空题1. 全身用药的毒性研究包括：①研究和②研究。
2. 目前药物的急性毒性试验应采用至少两种哺乳动物。
一般应选用一种①类动物加一种②动物进行急性毒性试验。
3. 急性毒性试验常用的啮齿类动物主要有：①和②。
非啮齿类动物主要有：③和④。
4. 急性毒性试验的正式试验，小鼠一般分①个剂量组，每组②只，各剂量组距一般为③。
5. 急性毒性试验用两种以上的给药途径，其中一种必须是的途径。
6.急性毒性试验，给药当天，尤其是给药①小时内应认真观察，并记录，然后连续观察②天，详细记录动物毒性反应情况和死亡情况。
7.长期毒性试验应至少采用两种动物以上，包括啮齿类和非啮齿类。
啮齿类主要是①，非啮齿类为②。
8.长期毒性试验给药途径原则上与①途径一致，口服给药大鼠一般常用②。
9. 长期毒性试验的分组，一般设一个对照组和三个剂量组（包括：①、②和③）。
10. 长期毒性试验观察指标主要有：①和检测项目（包括：②、③、系统尸解和病理组织学检查）。
11.全身用药的毒性研究中，动物的变化是反应机体整个情况最灵敏的指标，所以必须认真称重和计进食。
12.根据我国药政部门的规定，静脉注射制剂必须进行全身毒性试验，又叫常规安全性评价，主要包括：①、②、③和④。
二、名词解释1. 急性毒性试验(acute toxicity)2. 长期毒性试验(chronic toxicity)三、问答题1. 急性毒性试验的目的、要求和意义是什么？四、论述题1、试论述急性毒性试验的基本内容。
参考答案：急性毒性试验为全身给药的毒性研究内容之一，是评价单次或24小时内多次累积给药后，动物表现出的毒性反应。
一、目的：1. 了解新药急性毒性的强弱；2. 为长期毒性和特殊毒性实验的剂量设置提供依据；3. 获取新药毒性反应信息；4. 为新药药学研究提供参考。
二、要求：药物的急性毒性试验研究属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
中药A注射剂特殊毒性实验【实验目的】通过对中药A注射剂的刺激性、过敏性、溶血性实验，研究该注射剂的安全性。
【实验原理】略。
【实验材料】动物：SD大鼠20只，雌雄各半，200—250g；豚鼠60只，雌雄各半，200—250g；家兔1只，1.5～2.0 kg。
试剂：中药A注射剂，75%乙醇，蛋清，蒸馏水，0.9%氯化钠溶液，苦味酸试剂。
仪器：全光谱灯，离心机，恒温箱，含玻璃珠的三角烧瓶，剃须刀，砂纸，玻璃纸，胶布，绷带，试管，玻璃棒，载玻片。
【实验方法】（一）刺激性试验方法皮肤刺激性试验1 实验动物选SD大鼠，20只，雌、雄各半。
设赋形剂（75%乙醇）对照，采用同体左右侧自身对比法。
试验前24小时对背部给药区用剃须刀进行脱毛处理。
去毛范围左、右各3 cm×3 cm。
给药前检查去毛皮肤是否因去毛而受损伤，有损伤的皮肤不进行试验。
进行破损皮肤的刺激性研究时，在用药部位用砂纸磨或划“井”字并以渗血为度。
2 给药方法取受试物0.5 ml直接涂布于一侧已去毛的皮肤上，然后用二层纱布（2.5 cm×2.5 cm）和一层玻璃纸覆盖，再用无刺激性胶布和绷带加以固定；另一侧涂布赋形剂75%乙醇作对照。
贴敷时间4小时。
贴敷结束后，除去受试物并用温水清洁给药部位。
3 结果观察在自然光线或全光谱灯光下观察皮肤反应。
按表1给出的评分标准对皮肤红斑和水肿进行评分。
①单次给药皮肤刺激性试验，在去除药物后30-60分钟，24、48和72小时肉眼观察并记录涂敷部位有无红斑和水肿等情况。
如存在持久性损伤，有必要延长观察期限以评价上述变化的恢复情况和时间。
但延长期一般不超过14天。
对出现中度及以上皮肤刺激性的动物应在观察期结束时对给药局部进行组织病理学检查。
4 结果评价计算每一观察时间点各组受试物及赋形剂皮肤反应积分的平均分值，按表2进行刺激强度评价。
表1.皮肤刺激反应评分标准判断指标：表2.皮肤刺激强度评价标准（二）过敏性试验方法全身主动过敏试验（ASA）对致敏成立的动物体内，静脉注射抗原，观察抗原与IgE抗体结合后导致肥大细胞、嗜碱性细胞脱颗粒、释放活性介质而致的全身性过敏反应。
简述| 药物急性毒性试验研究主要设计要点急性毒性（Acute toxicity）是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应。
拟用于人体的药物通常需要进行单次给药毒性试验。
单次给药毒性试验对初步阐明药物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。
单次给药毒性试验所获得的信息对重复给药毒性试验的剂量设计和某些药物临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，并能提供一些与人类药物过量所致急性中毒相关的信息。
实验设计注意事项01受试物受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并须有研制单位的COA。
来自于市售的辅料、溶媒等应具有相关的说明和规格。
02实验动物年龄| 试验应使用年轻健康成年的动物，如果是儿童用药，必要时采用幼年动物进行试验。
种属| 可根据药代或药效结果选择合适的动物种属，试验应采用至少两种哺乳动物，从多个方面暴露药物动物毒性，选择一种啮齿类和一种非啮齿类动物，如未采用非啮齿类动物进行动物试验，应该说明理由。
性别| 通常采用雌性和雄性动物进行试验，雌雄各半。
若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。
动物数| 根据研究目的，选择合适的动物数，比如小动物每组动物10只，大动物每组动物4只。
动物数应符合试验方法及其结果分析评价的需要。
体重| 试验中的啮齿类动物初始给药时的每组平均体重差异不应超过或低于平均体重的20%。
03给药途径通常情况下给药途径应至少包括临床拟用途径，或者增加一种能使药物较为完全进入全身暴露的途径如静脉给药。
急性经口给药前啮齿类动物应禁食一段时间，但禁食时间可能会影响暴露量，受到药物代谢酶的活性和受试物肠道内吸收的影响。
04给药剂量水平常用的试验方法有最大给药量法、最大耐受量法、半数致死量法等。
根据不同的试验方法选择合适的剂量，为了充分暴露毒性，高剂量可选择出现严重毒性的给药剂量或达到最大给药量，低剂量可选择未见毒性剂量，同时设空白和/或溶媒（辅料）对照组。
药物毒理学试题一、单选题（共 15 道试题，共 60 分。
）1. 血管紧张素转换酶抑制剂（I）引起咳嗽的毒性机制是（）。
. 过敏性支气管痉挛. 直接引起支气管平滑肌收缩. 肺抗氧化防御机制破坏. 引起缓激肽、前列腺素等物质浓度增高正确答案：2. 异烟肼常可引起中毒性精神病，可服用下列药物中的哪种进行防治（）。
. 维生素2. 维生素6. 维生素. 维生素正确答案：3. 毒物在组织的存储形式不包括（）。
. 肝和肾组织. 骨骼组织. 脂肪组织. 血清正确答案：4. 药物引起的氧化溶血常见情况不包括（）。
. 服用“氧化性”药物如非那西汀. 出现异常血红蛋白M. 出现异常血红蛋白H. 服用氰化物和硫化氢正确答案：5. 大鼠长期致癌试验的实验期限通常为（）。
. 3个月. 半年. 1年. 2年正确答案：6. 缺乏6-G-P的患者应用以下哪种药物易引起高铁血红蛋白血症（）。
. 伯胺喹. 青霉素. 氢氯噻嗪. 阿司匹林正确答案：7. 首次静脉使用万古霉素的患者可能出现（）。
. 砜综合征. 超敏反应综合征. 氨苯砜综合征. 红人综合征正确答案：8. 药物引起自身免疫的典型疾病是（）。
. 药物源性狼疮. 哮喘. 过敏性皮炎. 荨麻疹正确答案：9. 药物的毒性反应是指（）。
. 药物引起的生理机能异常. 药物引起的生化机能异常. 药物引起的病理变化. 药物引起的生理、生化机能异常和病理变化正确答案：10. 药物毒性作用的发生（）。
. 与滞留靶器官的量及时间相关. 与机体对药物的处置能力相关. 与靶器官对药物的易感性相关. 以上均是正确答案：11. 通常认为不致畸时的指数为（）。
. <100. <50. <10. 10-100正确答案：12. 皮质类固醇全身使用可导致的最常见眼毒性作用是（）。
. 角膜着色. 变态反应. 白内障. 青光眼正确答案：13. 特异质反应()。
. 常见于过敏体质病人. 是一类免疫反应. 是用药者先天性遗传异常引起的. 与药物固有的药理作用完全不同正确答案：14. 同化类激素损伤肝脏血管引起（）。
药物毒理学试题(单选题)1: 缺乏6-G-P的患者应用以下哪种药物易引起高铁血红蛋白血症（）。
A: 伯胺喹B: 青霉素C: 氢氯噻嗪D: 阿司匹林正确答案:(单选题)2: 吗啡药物依赖性的特征是（）。
A: 有身体依赖性没有精神依赖性B: 有精神依赖性没有耐受性C: 有身体依赖性没有耐受性D: 有精神依赖性、身体依赖性和耐受性正确答案:(单选题)3: 以下引起药物性哮喘的药物致病机制叙述错误的是（）。
A: 对花生四烯酸环氧酶通路抑制B: 特异性抗体IgE介导的I型变态反应C: β受体激动剂D: 对咽喉、气管的直接刺激正确答案:(单选题)4: 氯丙嗪引起溢乳-闭经综合症的机制是（）。
A: 催乳素分泌减少B: 阻断结节-漏斗通路的乙酰胆碱受体C: 阻断结节-漏斗通路的多巴胺受体D: 激动结节-漏斗通路的乙酰胆碱受体正确答案:(单选题)5: 下列分子中，哪些通常不是药物毒性作用的靶分子（）。
A: ATPB: 脂质C: 核酸D: 蛋白质正确答案:(单选题)6: 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）引起咳嗽的毒性机制是（）。
A: 过敏性支气管痉挛B: 直接引起支气管平滑肌收缩C: 肺抗氧化防御机制破坏D: 引起缓激肽、前列腺素等物质浓度增高正确答案:(单选题)7: 与速发型过敏反应有关的是（）。
A: IgAB: IgEC: IgGD: IgM正确答案:(单选题)8: 关于药物，不正确的描述是（）。
A: 蓄积过多，也会发生毒性反应B: 新药上市前需要做临床前研究C: 新药上市前需要做临床研究D: 获取新药生产上市证书后，就是绝对安全的。
正确答案:(单选题)9: 内分泌器官对药物损害作用敏感性最强的是（）。
A: 甲状腺B: 胰腺C: 肾上腺D: 垂体正确答案:(单选题)10: 首次静脉使用万古霉素的患者可能出现（）。
A: 砜综合征B: 超敏反应综合征C: 氨苯砜综合征D: 红人综合征正确答案:(单选题)11: 药物毒性作用的发生（）。
S8人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则人用药物免疫毒性研究现行ICH进程第四阶段2005年9月15日本指导原则由相应的ICH专家小组，根据ICH程序制定，并经各国管理部门协商，已进入第四阶段，被推荐给欧盟、日本和美国管理部门采用。
ICH三方协调指导原则本指导原则在2005.9.15举行的ICH指导委员会会议上已进入ICH原则制定的第四阶段，被推荐给ICH三方管理部门采用。
目录1. 前言 (3)1.1 指导原则的目的 (3)1.2 背景 (3)1.3 指导原则的适用范围 (4)1.4 概述 (4)2. 指导原则 (5)2.1 评价潜在免疫毒性时应考虑的因素 (5)2.1.1 常规毒性研究 (5)2.1.2 药理性质 (6)2.1.3 目标用药人群 (6)2.1.4 结构相似性 (6)2.1.5 药物处置 (6)2.1.6 在临床试验或临床使用中观察到的征象 (6)2.2 循证分析 (7)3. 附加免疫毒性研究的选择和设计 (7)3.1 目的 (7)3.2 试验的选择 (7)3.3 研究设计 (8)3.4 附加免疫毒性研究的评价和进一步的研究 (8)4. 与临床研究有关的免疫毒性试验的时间安排 (8)5. 参考文献 (9)图1：推荐的免疫毒性评价的流程图 (10)附录：免疫毒性评价方法 (11)1. 前言1.1 指导原则的目的本指导原则的目的在于提供（1）关于鉴别化合物潜在免疫毒性的非临床试验方法的建议和（2）关于免疫毒性试验循证决策方法的指导原则。
本指导原则中免疫毒性特指非预期的免疫抑制或免疫增强，不包括药物引起的超敏反应和自身免疫。
1.2 背景对于人用药物对免疫系统潜在不良反应的评价应结合于规范的药物开发过程中。
免疫系统毒性包括多种不良反应，这些不良反应主要包括免疫应答的抑制或增强。
免疫应答抑制能够导致机体对感染因子或肿瘤细胞的抵抗力下降。
免疫应答增强能够放大自身免疫性疾病或超敏反应。
药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（GenotoxicityStudy）是药物非临床安全性评价的重要内容，与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检测出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA 损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤发展变化是一个复杂的过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用）。
染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。
在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在的人类致癌剂和/或致突变剂。
由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露与致癌性之间的相关性，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的相关性，因此遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也应同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。
此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。
因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则（一）实验管理药物遗传毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。
（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并试验结果进行全面的分析与评价。
