肺大细胞神经内分泌癌的病理概述

2023关注基于临床需求的肺癌病理诊断避展（金支）摘要为满足肿瘤精准治疗时代的临床需求，肺癌的病理诊断也在不断重新和发展，主要体现在肺癌组织学分类的不断重新、用于指导靶向药物治疗的分子检测、免疫治疗相关标志韧的检测及新辅助治疗后病理评估方面的进展。

新时代肺癌病理诊断体现了临床－影像－病理等多学科诊断模式，正在逐步走向规范化、精准化，以期更好地为临床提供治疗及预后指导。

正文国家癌症中心统计数据显示，肺癌仍是我国总体发病率和癌症相关病死率最高的恶性肿瘤。

目前，肿瘤治疗己迈入个体化治疗的时代，新时代的病理诊断模式也体现了形态与分子相结合的特点。

肺癌的病理诊断在坚持以临床需求为导向的前提下也在不断更新和进展，主要体现在肺癌组织学分类的不断重新、用于指导靶向药物治疗的分子检测、免疫治疗相关标志物的检测及新辅助治疗后病理评估方面的进展。

一、肺肿瘤分类的重新对临床和病理诊断产生的影响1肺腺癌分类的更新为术中冷冻切片诊断带来的挑战：自2015年第4版WHO肺肿瘤分类（简称第4版分类）出版，肺腺癌分类发生了重大变化。

随着低剂量螺旋CT在肺部疾病筛查的应用，以磨玻璃结节为主的肿瘤性肺小结节检出率逐渐升高，第4版分类中组织学主要表现为不典型腺瘤样增生、原｛立腺癌、微浸润性腺癌及附壁型为主的浸润性腺癌。

肺腺癌分类的调整已被证实能够为临床提供更准确的预后依据，研究显示原｛立腺癌和微浸润性腺癌5年生存率接近100%。

｜｜备床也逐步在探索对于原位腺癌或微浸润性腺癌等阜期病变采取亚肺叶切除的可行性。

虽然尚未纳入各种标准指南，多项研究己显示亚肺叶切除的优势。

因此，临床医师对肺腺癌术中冷｝芽、切片病理诊断提出了更高的要求，如要求区分微浸润性腺癌与浸润性腺癌。

因两者术式不同，前者可采用亚肺叶切除，而后者即使较小的浸润性腺癌优先采用肺叶切除。

微浸润性腺癌与浸润性腺癌鉴别诊断主要涉及浸润范围和浸润成分的判断。

由于冷｝芽、切片取材高限，容易造成浸润范围判断不准确，这使得术中冷冻切片诊断微浸润性腺癌更为困难。

一、背景介绍肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种少见但具有高度恶性潜能的疾病，通常表现为侵袭性生长和快速转移。

其病理诊断对于指导临床治疗和预后判断具有重要意义。

二、组织学特点1. 组织形态学特点LCNEC的组织形态学特点主要包括大细胞型和小细胞型两种类型。

大细胞型肺大细胞神经内分泌癌细胞具有大而多变的核形态，丰富的细胞质和可见的核分裂相；小细胞型肺大细胞神经内分泌癌细胞则呈现出小型圆形或椭圆形的核，胞质较少。

2. 免疫组化特点LCNEC细胞通常显示强烈的神经内分泌标记物阳性，包括神经元特异性烯醇化酶（NSE）、单胺氧化酶（MAO）、色素半胱氨酸蛋白（CGA）等。

细胞角蛋白等上皮标记物也常常阳性表达，这有助于与其他类型的肺癌进行鉴别。

3. 电镜特点通过电镜观察，LCNEC细胞胞质内可见高电子密度的颗粒物，呈颗粒状分布。

细胞核内含有众多核仁，核膜清晰，核仁呈颗粒状分布。

三、免疫组织化学标记1. 神经内分泌标记物在免疫组织化学检测中，对神经内分泌标记物的阳性表达对于LCNEC 的诊断具有重要意义。

NSE和CGA通常是首选的标记物，它们的强阳性反应提示有助于支持LCNEC的诊断。

2. 上皮标记物需要检测细胞角蛋白、继续分化标记物（如CK）、上皮膜抗原等上皮标记物的表达情况，以排除其他类型的非小细胞肺癌（NSCLC）。

四、分子病理学特点1. 基因变异最近的研究表明，LCNEC患者存在多种驱动基因的突变，包括p53、RB1、STK11等。

这些基因的突变情况对于LCNEC的预后和治疗具有重要意义。

2. 分子标记一些分子标记物的表达水平也与LCNEC的预后相关，如Ki-67蛋白的表达水平被认为是肺癌细胞增殖能力的重要指标，高表达的Ki-67蛋白通常提示着恶性肿瘤的快速增殖和侵袭。

五、诊断标准根据上述的组织学特点、免疫组化特点和分子病理学特点，国际上尚无统一的LCNEC诊断标准。

目前，世界卫生组织（WHO）将LCNEC 归类为非小细胞肺癌（NSCLC）的一种亚型，其诊断主要依靠肿瘤细胞的形态学特点和免疫组化标记物的阳性表达。

2021CSCO神经内分泌瘤要点解读(全文)本文旨在解读2021CSCO关于神经内分泌瘤的治疗指南，神经内分泌细胞遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3左右。

发生于支气管肺/胸腺的神经内分泌肿瘤，根据恶性程度、有丝分裂相和Ki-67指数等可分为小细胞神经内分泌肿瘤（小细胞肺癌）、大细胞神经内分泌肿瘤、不典型类癌和类癌。

以下主要针对源自支气管肺/胸腺的神经内分泌肿瘤（除小细胞肺癌外）治疗的指南推荐进行概述。

总体治疗原则是根据肿瘤相应AJCC TNM分期，如有根治性手术切除机会，首选根治性手术切除。

按照不同的病理类型、分期以及肿瘤是否伴分泌有生物学活性的激素引起的相关临床症状，决定后续是否行全身治疗（包括化疗/放疗/生长抑素）。

对于可切除支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤的治疗推荐，根据表格1和表格2的治疗原则进行治疗。

对于局部支气管肺/胸腺不可切除神经内分泌肿瘤的治疗推荐，根据表格3的治疗原则进行治疗。

对于远处转移性支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤的治疗推荐，根据表格4的治疗原则进行治疗。

对于大细胞神经内分泌癌的治疗推荐，根据表格5的治疗原则进行治疗。

由于支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤发病率低，病理分型复杂，很难开展大规模前瞻性临床研究探索新型治疗方案。

在如今肿瘤免疫治疗的时代，对于晚期类癌/不典型类癌/大细胞神经内分泌癌患者，除了传统的治疗方式（手术/放疗/化疗），亦有一些前瞻性的单臂II期临床研究或基于数据库的回顾性研究或真实世界研究，探索了免疫检查点抑制剂单药或联合治疗在该类患者中的作用。

一项来自以色列和美国四家癌症中心的回顾性真实世界研究显示，免疫检查点抑制剂可以显著提升晚期肺神经内分泌癌（LCNEC）患者的生存期。

研究结果表明，在接受ICI治疗的患者中，中位生存期是未接受ICI治疗患者中位生存期的两倍（p=0.02），提示ICI在晚期LCNEC患者中的应用可能带来显著的生存获益。

肺大细胞神经内分泌癌肺大细胞神经内分泌癌（Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung）是一种罕见但具有侵袭性的肺癌类型。

虽然肺大细胞神经内分泌癌被归类为非小细胞肺癌，但其生物学行为和预后更接近于小细胞肺癌。

本文将详细介绍肺大细胞神经内分泌癌的临床特征、病理特点、诊断和治疗等方面的内容。

一、临床特征肺大细胞神经内分泌癌通常发生于40岁以上的成年人，男性比女性更常见。

患者多数表现为咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难等肺部症状。

部分患者在肺外器官（如肝脏、骨骼、肾上腺等）也可出现转移。

二、病理特点肺大细胞神经内分泌癌的病理特点主要包括细胞形态学的异质性和免疫组化表型。

镜下观察可见肿瘤细胞呈多形性，核大而深染，细胞发展呈群体样的排列，有时可见神经内分泌小体。

免疫组化上，肺大细胞神经内分泌癌呈现出神经内分泌表型，如阳性表达CgA（嗜铬粒蛋白-A）和Syn（synaptophysin）。

三、诊断诊断肺大细胞神经内分泌癌的关键是临床和病理的综合分析。

除了详细了解患者的病史和临床表现外，还需要进行组织学检查和免疫组化染色，以明确诊断。

此外，影像学检查如胸部CT、PET-CT等可以用于评估肿瘤的大小、位置和是否存在淋巴结转移或远处转移。

四、治疗由于肺大细胞神经内分泌癌的侵袭性和高度恶性，目前尚没有明确的标准治疗方案。

一般而言，综合治疗是常用的策略，包括手术切除、放射治疗和化学治疗等。

对于晚期肺大细胞神经内分泌癌，还可以考虑靶向治疗和免疫治疗等新兴治疗手段。

手术切除是治疗肺大细胞神经内分泌癌的首选方法，尤其是对于早期病变且患者具备手术条件的情况。

放射治疗可以用于术前辅助治疗或术后辅助治疗，以减少残留病变或预防复发。

化学治疗通常使用类似于小细胞肺癌的化疗方案，如顺铂和依托泊苷等。

靶向治疗针对于肿瘤特异性的分子标志物，如EGFR、ALK等，可以提供个体化的治疗策略。

免疫治疗则通过激活宿主的免疫系统来抗击肿瘤细胞。

2023CSCO小细胞肺癌诊疗指南更新要点（全文）根据2023年第5版世界卫生组织（WHO）发布的胸部肿瘤病理分类肺神经内分泌肿瘤（NETs泡括4类肿瘤类型,即典型类癌（TC）、不典型类癌（AC）、而SC1C又可分为大细胞神经内分泌癌（1CNEC师小细胞肺癌（SC1C）,单纯型SC1C（占80%）和复合型SC1C（SC1C伴腺癌、鳞癌等非小细胞成分）。

在SC1C的诊断方面，WHO分类引入了新型内分泌标志物——胰岛素瘤相关蛋白I（INSM1）,其具有较高的特异性,应在免疫组化中常规检测；而进行鉴别诊断时，Ki-67指数是区分SC1C与类癌的关键，SC1C的Ki-67指数一般较高（50%-100%）,与1CNEC的鉴别一般通过形态学特点即可完成,与其它类型肿瘤的鉴别诊断要点如图1所示。

图1.SC1C与其它肿瘤的鉴别诊断复合型SC1C近年来在临床实践中确诊数不断增加，许多病例是由接受过靶向治疗，如EGFR-TKI的非小细胞肺癌（NSC1C）转化而来，诊断时除合并大细胞成分或1CNEC要求含量少的成分>10%时，对大部分复合型SC1C确诊并无含量要求。

值得注意的是在基因层面，近年来研究发现SC1C转化前后的两种成分，均有相同的驱动基因变异。

此外，近年来多项研究提出了对SC1C的分子分型方法，较为典型的是2019年研究提出以ASC11x NEUROD1、YAP1和POU2F3四种关键转录调控因子的差异表达，将SC1C分为SC1C-A x SC1C-N x SC1C-Y和SC1C-P型，该分型与SC1C的治疗应答相关，提示分子分型有望在未来指导SC1C的精准治疗相关临床探索正在进行之中。

01.我国自主研发的PD-1/11抑制剂在我国获批广泛期SC1C（ES-SC1C）一线治疗适应证在ES-SC1C的一线治疗中，将Γ斯鲁利单抗+依托泊甘+卡柏4周期后斯鲁利单抗维持治疗」从III级专家推荐提升为I级推荐（优选，1A类证据）；新增「阿得贝利单抗+依托泊首+卡粕4周期后阿得贝利单抗维持治疗」，专家推荐级别为I级（优选，1A类证据，见图2）。

肺癌的病理学亚型肺癌是一种常见的恶性肿瘤，其病理学亚型多种多样。

根据组织学特点和分子遗传学特征，可将肺癌分为多个亚型，包括腺癌、鳞癌、大细胞癌和小细胞癌等。

本文将围绕这些亚型展开讨论，以期对肺癌的病理学亚型有更深入的了解。

1. 腺癌腺癌是最常见的肺癌亚型之一，约占肺癌的40%。

腺癌起源于肺腺上皮细胞，其特点是腺泡形成和黏液分泌增多。

腺癌可分为分泌型和非分泌型，分泌型腺癌细胞内含有大量黏液，形成明显的腺泡结构，而非分泌型腺癌则较少分泌黏液。

此外，腺癌还可根据分子遗传学特征分为EGFR突变型、ALK融合型等亚型，这些亚型与特定的靶向治疗药物具有相关性。

2. 鳞癌鳞癌起源于肺鳞状上皮细胞，其特点是角化和鳞状上皮细胞增生。

鳞癌通常与吸烟有关，是吸烟者最常见的肺癌亚型之一。

鳞癌的组织学特征包括角化珠、角化脱落和鳞状上皮巢等。

此外，鳞癌还可分为非角化型和角化型，其中角化型鳞癌具有角化鳞状细胞的特征，并且与吸烟相关的基因突变较多。

3. 大细胞癌大细胞癌是一种异质性较大的肺癌亚型，其特点是细胞较大且形态多样。

大细胞癌通常缺乏明显的腺泡或鳞状上皮巢结构，因此被归类为非小细胞肺癌的一种。

大细胞癌的分子遗传学特征较为复杂，常见的突变包括KRAS、EGFR和ALK等。

4. 小细胞癌小细胞癌是肺癌中最具侵袭性和恶性程度的亚型，约占肺癌的15%。

小细胞癌起源于中枢神经系统的神经内分泌细胞，其特点是细胞核大、核染色质紧密排列和细胞质较少。

小细胞癌具有快速生长和早期转移的特点，常见的转移部位包括淋巴结、肝脏、脑和骨骼等。

小细胞癌对化疗和放疗敏感，但对于靶向治疗药物的反应较差。

除了以上几种主要的肺癌病理学亚型外，还有一些罕见的亚型，如肉瘤样癌、腺鳞癌等。

肉瘤样癌是一种高度恶性的肺癌亚型，其细胞形态类似于肉瘤，常见的分子遗传学异常包括TP53突变和MYC基因扩增。

腺鳞癌是一种含有腺癌和鳞癌两种不同组织学特征的混合型肺癌，其治疗策略通常综合考虑腺癌和鳞癌的治疗方案。

比例性别起源部位转移小细胞癌 20% 男较大支气管中央型早期血行转移鳞癌 50% 男较大支气管中央型晚，先淋巴后血行腺癌女较小支气管粘膜周围型早期血行转移，淋巴晚肺泡癌最低女支气管粘膜上皮周围型淋巴和血行发生晚大细胞癌 0.5-5% 男较大支气管中央型早出现淋巴血行广泛特点治疗预后小细胞癌内分泌异常、类癌综合征放化疗敏感化疗为主，放、术辅分：燕麦、中间、复合燕麦型鳞癌 50以上男性放化疗较敏感长期大量吸烟有关别名“表皮样癌”包括梭形细胞（鳞）癌腺癌转移至肝、脑、骨放疗不敏感累积胸膜产生积液肺泡癌分化较高手术效果好沿细支气管和肺泡壁生长结节型、弥漫型大细胞癌亚型：巨细胞癌、透明细胞癌周围性巨大肿块，尤两肺上叶约80％的病人发生肺、胸膜、脑、骨、肝等脏器转移补：4、大细胞癌：临床发病率低，约1/2起源于肺部大支气管，病变以周围型巨大肿块多见，常伴有纵隔淋巴转移，一般男性多发于女性。

大细胞癌恶性程度较高，分化程度低，容易发生脑转移，治疗效果差，预后不良。

目前治疗肺大细胞癌临床多以综合治疗为主，单纯手术或放化疗效果差，采用中西医结合的综合治疗方案可取得较满意的治疗效果。

5、腺鳞癌：临床较少见，是一种由鳞癌和腺癌组成的混合型肺癌，其大体形态无特异性。

6、支气管腺瘤：起源于支气管粘膜下粘液腺及腺管上皮细胞，其发病率和恶性程度较低（仅占2%左右），发生于较大支气管生长缓慢，通常可侵蚀邻近组织，发生远处转移，女性多发于男性。

临床以咳嗽、咯血、阻塞性肺气肿、肺不张或肺部感染为临床主要症状。

7、类癌：肺内分泌肿瘤。

解放军三○七医院鲍云华李俭杰：世界卫生组织（WHO）把肺癌病理分四个类型，分别是鳞状细胞：癌、腺癌、小细胞未分化癌和大细胞未分化癌。

临床医生对前三种病理类型比较熟悉，然而对肺大细胞未分化癌（简称肺大细胞癌）相对比较陌生，临床确诊率很低。

肺大细胞癌的第一个特点是痰细胞学和纤维支气管镜活检的阳性率低，手术前常难以确定病理类型，而且术前诊断常与术后病理诊断不符合。