MicroRNA_143在肥胖及胰岛素抵抗中的研究进展_张向君
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平调控基因的表达，研究证实 miRNA 在人体的一系列生物学过程中发挥着重要作用。近期研究发现，miRNA 与肥胖、糖尿病
等代谢性疾病密切相关。其中，miRNA-143 在肥胖和胰岛素抵抗（ insulin resistance，IR） 状态下异常表达，推测其可能参与了
肥胖、糖尿病等疾病的发生发展。文中就此领域的研究进展作一综述。
1 miRNA பைடு நூலகம்生成及功能
1． 1 miRNA 的 生 成 miRNA 由 基 因 组 DNA 编 码，在细胞核内，经 RNA 聚合酶Ⅱ转录生成初级转 录物（ pri-miRNA） 。pri-miRNA 被核酸酶 Drosha 及 其辅助因子处理成长约 70 nt 并具有发夹结构的前
作者单位： 233000 蚌埠，蚌埠医学院研究生部［张向君 （ 医 学 硕 士 研究生） ］； 223001 淮 安，解 放 军 第 八 二 医 院 内 分 泌 科 （ 王加林）
2 miRNA-143 概述
miRNA-143 最 先 在 小 鼠 体 内 被 识 别［13］。
医学研究生学报 2013 年 6 月 第 26 卷 第 6 期 J Med Postgra，Vol． 26，No． 6，June，2013
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人 miRNA-143位于人类 5 号染色体长臂 3 区 2 带， 与 miRNA-145 相距 1． 3 kb，成簇存在于同一染色体 中。研究表明，miRNA-143 在部分人类肿瘤中呈低 表达，与肿瘤的发生密切相关［14］。此外，miRNA-143 在脂肪细胞分化过程中扮演重要角色，Esau 等［15］发 现在人前体脂肪细胞和小鼠 3T3-L1 前体脂肪细胞 的诱导分化过程中，miRNA-143 的表达均逐渐上调， 且 可 能 通 过 其 靶 基 因 ERK5 发 挥 作 用。 而 转 染 miRNA-143 反义寡核甘酸进入脂肪细胞后则会减少 三酰甘油的累积和脂肪细胞分化特异性基因 PPARc2、aP2、和 GLUT4 的表达，证明 miRNA-143 有 促进脂肪细胞分化的作用。同时它还可能与肥胖、 IR、血管平滑肌（ vascular smooth muscle cell，VSMC） 的分化和增殖［16］等多种病理生理状态有关。
在不同肥胖动物模型（ 饮食诱导的肥胖鼠或遗 传性 ob / ob 鼠） 的脂肪组织中 miRNA-143 的表达变 化存在差 异 （ 上 调 或 下 调） ［19 － 21，23 － 25］，其 具 体 机 制 不清，作者推测这可能与饮食源性的肥胖与基因缺 陷导致的遗传性自发性肥胖存在不同的病理生理状 态有关（ 肥胖的程度、遗传背景等） ，另外脂肪细胞 的来源部位、检测方法亦可能对实验结果有所影响， 这之间的关系尚未得到阐明。
以上研究至少证明 miRNA-143 在肥胖的发生 中可能发挥一定的作用。但通过何种机制参与肥胖 发生的基因调控，目前还不清楚，有待进一步研究。
4 miRNA-143 与 IR
IR 是肥胖和 2 型糖尿病等疾病的共同病理基 础。编码胰岛素级联信号中相关蛋白的基因的多态 性、失 调、转 录 后 修 饰 在 IR 的 发 生 中 起 关 键 作 用［26 － 27］。最新报道显示，miRNA 可 能 通 过 转 录 后 的基因沉默机制参与胰岛素信号通路的调节，在肥 胖诱导的 IR 及 2 型糖尿病中越来越受到重视。
［关键词］ 微小 RNA； miRNA-143； 肥胖； 胰岛素抵抗
［中图分类号］ R587
［文献标志码］ A
［文章编号］ 1008-8199（ 2013） 06-0666-03
Development of microRNA － 143 in obesity and insulin resistance
而有趣的是，另有学者却得出与上述观点相左 的结果。Takanabe 等［24］发现高脂饮食诱导的肥胖 小鼠其肠系膜脂肪中 miRNA-143 的水平是对照组 的 3． 3 倍。李颖庆等［25］用 miRNA 芯片技术筛查出
高脂饮食诱导的肥胖小鼠网膜脂肪组织中差异表达 的 miRNA 共有 15 个，其中 miRNA-143 呈高表达。 但目前，研究人员仍未找到肥胖小鼠 miRNA-143 水 平增高的原因。
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综
述
医学研究生学报 2013 年 6 月 第 26 卷 第 6 期 J Med Postgra，Vol． 26，No． 6，June，2013
MicroRNA － 143 在肥胖及胰岛素抵抗中的研究进展
张向君综述，王加林审校
［摘要］ 微小 RNA（ microRNA，miRNA） 是一类由 20 ～ 25 个核苷酸组成的内源性非编码单链小分子 RNA，能在转录后水
［Key words］ microRNA； miRNA-143； Obesity； Insulin resistance
0引 言
miRNA 是一类新发现的、内源性、高保守、大小 为 20 ～ 25 个核苷酸的单链非编码小分子 RNA，由 Lee 等［1］在秀丽新小杆线虫中首先发现，在各种物 种中广泛 分 布 并 起 着 重 要 的 生 物 学 作 用［2］。 到 目 前为止，最新版本的 miRNA 数据库收录的动、植物 和病毒的 miRNA 序列已达到 18 226 种，其中人类的 占 1000 余种，miRNA 仅占人类基因总数的 2% ，却 调控着人类基因组中 30% 以上的基因，是基因调控 网络中的核心成分［3］。
ZHANG Xiang-jun1 reviewing，WANG Jia-lin 2 checking （ 1． Graduate Department，Bengbu Medical College，Bengbu 233000，Anhui，China； 2． Department of Endocrinology， the 82nd Hospital of PLA，Huaian 223001，Jiangsu，China）
通讯作者： 王加林，E － mail： jun8dong13@ sina． com
体 miRNA （ pre-miRNA） 。随后，pre-miRNA 由核质 （ 细胞质） 转运蛋白 Exportin-5 转运出胞核，再经核 酸酶 Dicer 剪切为约 20 ～ 25 nt 的双链 RNA 分子，其 中一条成熟的单链被选择性地装配进特异 RNA 诱 导 沉 默 复 合 体 （ RNA-induced silencing complex， RISC） ，通过与靶基因 3'-非翻译区 （ 3'-Untranslated regions，3'-UTR） 互补配对结合，起到降解或抑制靶 mRNA 翻译的作用，从而在转录后水平对基因的表 达进行调控［4 － 5］。 1． 2 miRNA 的功能 目前，只有小部分 miRNA 的 生物学功能得到了阐明。但一系列的研究已发现， miRNA 在生物体的发育进程、细胞的生长和凋亡、 血细胞的分化、神经元的极性、大脑形态的形成、心 脏的发生及免疫系统的调控、肿瘤的发生等过程中 均发挥重要作用［6 － 8］。近年研究显示，miRNA 还参 与调控脂肪 细 胞 的 分 化［9］、糖 脂 代 谢［10］、能 量 的 稳 态［11］、胰岛素的产生和分泌［12］，提示这类小的核酸 分子可能与肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发病有关。
Takanabe 等［24］发现高脂饮食诱导的肥胖小鼠， 其肠系膜脂肪组织中 miRNA-143 表达显著升高，且 升高程度与血浆廋素浓度正相关。提示 miRNA-143 可能与肥胖相关的 IR 有关。
Gallagher 等［28］通过基因芯片技术发现 2 型糖尿 病患 者 骨 骼 肌 中 有 11 个 miRNA 异 常 表 达，其 中 miRNA-143表达失调，推测它可能参与了 2 型糖尿病 患者骨骼肌细胞的 IR。
［Abstract］ microRNAs（ miRNAs） are a class of non-coding endogenous single strand RNA，which are short 20-25 nucleotides and functions in post-transcriptional regulation of gene expression． Researches proved that miRNAs played an important role in a series of human biological processes． Recent investigations suggested miRNA-143 was closely associated with metabolic diseases such as obesity and diabetes mellitus． The phenomenon of abnovnal miRNA-143 expressions in obesity and insulin resistance indicated miRNA-143 may take parts in the onset and development of obesity and diabetes mellitus． We will review the research progresses of this field in the article．
Jordan 等［20］发现 2 型糖尿病模型 db / db 鼠和 饮食诱导的肥胖小鼠的肝脏中 miRNA-143 均高表 达。进 一 步 研 究 表 明，利 用 转 基 因 技 术 将 miRNA-143 过 表 达 后，小 鼠 会 表 现 为 糖 耐 量 异 常 及 IR。正常情况下，胰岛素发挥作用的信号转导途径 主要 有 2 条 通 路［29］： ① 胰 岛 素-胰 岛 素 受 体 底 物 （ IRS ） -磷 脂 酞 肌 醇 3 激 酶 （ PI3K ） -蛋 白 激 酶 B （ PKB / Akt） 和（ 或） 非典型蛋白激酶 C（ PKC） -葡萄 糖转运体-4 （ GLUT4） 途径，②Ras 蛋白活化丝裂原 激活蛋白激酶 （ MAPK） 途径。其中 IRS1-PI3K-Akt 途径是介导胰岛素刺激细胞摄取利用葡萄糖的主要 途径。研究发现，miRNA-143 过表达的转基因小鼠 其肝脏中仅表达低水平的氧化固醇结合蛋白 8（ oxysterol-blinding related proteins 8，ORP8 ） 蛋 白，而 ORP8 蛋白是促进胰岛素激活 AKT 的重要作用因 子，升 高 的 miRNA-143 可 以 通 过 与 ORP8 蛋 白 3'-UTR结合而下调 ORP8 基因的表达，从而抑制 AKT
