脂肪组织和胰岛素抵抗研究进展

胰岛素增敏剂与ACEI类药物治疗胰岛素抵抗的研究进展胰岛素抵抗（IR）见于2型糖尿病（T2DM）、高脂血症、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、高血压等诸多疾病的发病过程中，也是代谢综合征（MS）的组成部分和重要发病机制，改善IR对代谢性疾病的治疗有积极的促进作用。

本文通过收集近年关于改善IR的临床报道，从胰岛素增敏剂、ACEI/ARB两方面对其改善IR的机制与研究报道进行综述。

标签：胰岛素抵抗；胰岛素增敏剂；ACEI/ARB胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指胰岛素外周靶器官及靶组织对内源性和外源性胰岛素（INS）的敏感性和反应性降低导致人体胰岛素难以产生正常生理效应的一种病理状态[1]。

它使得葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多INS产生高胰岛素血症，并在此基础上发生非酒精性脂肪肝、高脂血症、2型糖尿病、高血压等代谢综合征表现，是诸多代谢性疾病的共同病理环节。

因此改善机体的胰岛素抵抗，对于疾病治疗有着积极的作用。

本文从胰岛素增敏剂和ACEI/ARB两方面对其改善IR的临床研究进行综述。

1 胰岛素增敏剂主要包括噻唑烷二酮类（TZDs）和二甲双胍（MT）。

1.1 噻唑烷二酮类（TZDs）噻唑烷二酮类药物为强效过氧化物酶体增生物激活受体γ（PPAR-γ）选择性激动剂，代表药物有一代曲格列酮，二代罗格列酮和吡格列酮。

目前应用的是第二代。

一代的曲格列酮由于在临床中发现的肝脏毒性并有死亡病例报道，因此在2000年已停止销售[2]。

1.1.1 罗格列酮罗格列酮是TZDs中的经典药物，可用于初发性或者病程较长的糖尿病患者，可减轻腹部脂肪及内部脂肪，尤其是对肥胖的2型糖尿病患者，可降低血中TG水平，升高HDL-C；同时，罗格列酮能改善IR，其与磺酰脲类、二甲双胍或胰岛素合用可改善胰岛素的敏感性及β细胞功能[3]。

1.1.2 吡格列酮（1）吡格列酮是TZDs中的新型药物，其药效学研究认为：①吡格列酮具有降低血糖和脂肪作用，对肝脏和外周组织IR有改善作用，可降低血中TG水平，使HDL-C上升；②与作用机制不同的其他糖尿病治疗药物合用后有协同作用；③具有良好的脂溶性，单用未发现低血糖现象[3]。

胰岛素抵抗（胰岛素敏感性）一：什么是胰岛素抵抗胰岛素抵抗（英语：insulin resistance），是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，亦即这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应。

在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。

在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。

胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。

胰岛素抵抗理论结束了用胰岛素分泌不足来解释糖尿病的历史。

更真实地再现了人体的复杂性，为行为医学技术进入提供了学术支持。

更科学的为指导糖尿病患者运动指明了方向。

二：胰岛素抵抗的形成原因导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。

除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。

另外还有原因是肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。

TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。

近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。

胰岛素抵抗的发生机制胰岛素抵抗的病因及发病机制有关因素可分为遗传及环境两大类，前者与胰岛素信号转导的各个环节、调控糖脂代谢的多态性,基因的多态性、突变有关.目前普遍认为普通2型糖尿病及代谢综合征中的胰岛索抵抗极可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。

在环境因素中主要为摄食过多，尤其脂肪过多，体力劳动过少所引起的一系列代谢变化及一些细胞因子的表达增加。

（一）胰岛素信号蛋白遗传变异1．胰岛素受体基因突变由于2型糖尿病有很强的遗传因素，因而在胰岛素受体被克隆后,人们寄厚望于胰岛素受体基因分子扫查能发现轻微的异常,从而阐明2型糖尿病发病的遗传机制。

经多个实验室的研究,发现了50种以上的胰岛素受体基因突变，然而这些基因突变主要见于一些少见的特殊类型的伴严重胰岛素抵抗综合征的患者，突变的类型大多为纯合子，或复合型的杂合子，发生于受体酪氨酸激酶区段突变的杂合子也致病.在大量常见的普通型2型糖尿病患者中所进行胰岛素受体基因扫查并未发现基因突变，说明普通的2型糖尿病的致病因素并非由于胰岛素受体基因编码区发生突变.2．胰岛素受体底物基因变异于糖尿病患者所作胰岛素受体底物（insulin receptor substrate。

IRS)蛋白基因序列的分析未发现单一基因突变为致病因素。

于2型糖尿病患者发现了几种IRS—1基因多态性较一般人群为常见。

研究得较多的为甘氨酸972精氨酸多态性，一项丹麦研究观察到此种多态性频率于正常人为5。

8％,而于2型糖尿病患者为10。

7％。

有意义的是甘氨酸972精氨酸多态性位于和下游PI-3K相结合的两个潜在的酪氨酸磷酸化位点之间，当此种IRS—1蛋白变异型在体外细胞中表达时，引起PI-3K与 IRS—1结合的特异性缺陷,而使PI-3K活性降低36％。

日本2型糖尿病患者还有其他数种IRS-1多态性，包括脯氨酸190精氨酸，甲硫氨酸209苏氨酸，丝氨酸809苯丙氨酸。

这些多态性的频率在患者及对照者的比较中以单独一种计，并无差别,但加在一起,再加上甘氨酸972精氨酸多态性,则糖尿病者较正常人高3倍.于白种人，观察到2种IRS-2多态性，分别为甘氨酸1057门冬氨酸及甘氨酸879丝氨酸,不过这两种变异都不伴有糖尿病或胰岛素抵抗。

胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞AMPK＼PPARγ的表达及意义*目的观察胰岛素抵抗的的水平变化，探讨胰岛素抵抗脂肪细胞的分子机制。

方法体外培养前脂肪细胞, 并诱导其分化成熟,地塞米松诱导成熟脂肪细胞形成胰岛素抵抗，利用RT-PCR 技术检测和葡萄糖转运子4表达变化。

结果地塞米松作用于3T3-L1脂肪细胞葡萄糖消耗量明显降低, 地塞米松诱导的胰岛素抵抗状态下AMPK、PPARγ和GLUT4 mRNA表达水平显著下调。

结论地塞米松降低3T3-L1脂肪细胞葡萄糖消耗量产生胰岛素抵抗，提示其表达水平下降可能是3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗原因之一。

标签：地塞米松;3T3-L1脂肪细胞;胰岛素抵抗;腺苷酸活化蛋白激酶;过氧化物酶增殖受体γ;葡萄糖转运子4【Abstract】Objective To observe the changes of insulin resistance level, to investigate the molecular mechanism of insulin resistance adipocytes. Cultured preadipocytes in vitro, and induce its differentiation induced by dexamethasone in mature adipocytes,insulin resistance, change 4 expression was measured by RT-PCR technique and glucose transporter. Results dexamethasone effects on glucose consumption of 3T3-L1 cells decreased significantly, state AMPK, PPAR γ and GLUT4 mRNA expression was significantly lower in the dexamethasone induced insulin resistance. Conclusion dexamethasone reduced glucose consumption of 3T3-L1 fatty cells produce insulin resistance, suggesting that the gene expression level decreased may be one reason of insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes 【key words 】dexamethasone; 3 t3 - L1 fat cells; Insulin resistance; Amp activated protein kinase; Receptor gamma peroxidase proliferation; The glucose transporter*基金资助：河北省科技厅《二甲双胍对同型半胱氨酸及脂源性激素的影响研究》资助，课题编号122777104；唐山市科技局《二甲双胍对同型半胱氨酸的影响研究》资助，课题编号13130266Z。